本 品 的 注 射 部 位 为 大 腿 腹 部 和 上 臂, 注 射 方 式 为 皮 下 注 射 每 次 在 不 同 部 位 注 射, 与 前 次 注 射 部 位 至 少 相 距 3cm 禁 止 注 射 于 皮 肤 柔 嫩 瘀 伤 发 红 或 发 硬 部 位 不 良 反 应 据 国 外 文 献 报

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1 核 准 日 期 2011 年 04 月 11 日 修 订 日 期 2011 年 08 月 22 日 强 克 注 射 用 重 组 人 Ⅱ 型 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 - 抗 体 融 合 蛋 白 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 告 感 染 风 险 已 有 发 现 Enbrel ( 即 注 射 用 重 组 人 Ⅱ 型 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 - 抗 体 融 合 蛋 白, 英 文 名 为 etanercept, 国 外 商 品 名 为 Enbrel ) 治 疗 的 患 者 出 现 感 染, 包 括 导 致 入 院 或 死 亡 的 严 重 感 染 ( 见 警 告 和 不 良 反 应 ) 感 染 包 括 细 菌 性 脓 毒 症 和 结 核 病 患 者 在 使 用 Enbrel 治 疗 中 和 治 疗 后, 应 获 得 有 关 感 染 症 状 的 培 训, 并 且 密 切 监 测 感 染 的 体 征 和 症 状 对 发 生 感 染 的 患 者 应 作 评 估 给 予 恰 当 的 抗 菌 治 疗, 发 生 严 重 感 染 的 患 者 应 停 止 使 用 Enbrel 已 经 发 现 使 用 TNF 拮 抗 剂 ( 包 括 Enbrel ) 的 患 者 出 现 结 核 病 ( 常 为 临 床 报 告 的 播 散 性 结 核 和 肺 外 表 现 ) 结 核 病 的 出 现 可 能 是 由 于 潜 伏 性 结 核 感 染 的 再 活 化 或 新 的 感 染 临 床 试 验 和 临 床 前 试 验 的 结 果 表 明 使 用 Enbrel 出 现 潜 伏 性 结 核 感 染 再 活 化 或 新 的 感 染 的 风 险 低 于 其 他 TNF 拮 抗 剂 单 克 隆 抗 体 虽 然 如 此, 已 有 上 市 后 病 例 报 告 TNF 拮 抗 剂 ( 包 括 Enbrel ) 的 患 者 出 现 结 核 感 染 再 活 化 在 开 始 使 用 Enbrel 治 疗 前 和 治 疗 中, 必 须 对 结 核 的 危 险 因 素 进 行 评 估, 并 检 测 潜 伏 性 结 核 感 染 在 使 用 Enbrel 治 疗 前 必 须 治 疗 潜 伏 性 的 结 核 感 染 对 潜 伏 性 结 核 感 染 的 患 者 进 行 反 应 性 结 核 菌 素 试 验 能 够 降 低 使 用 TNF 拮 抗 剂 患 者 出 现 结 核 感 染 再 活 化 的 风 险 有 些 治 疗 前 潜 伏 性 结 核 感 染 检 测 阴 性 的 患 者, 使 用 Enbrel 后 发 展 为 活 动 性 结 核 感 染 使 用 Enbrel 过 程 中 医 生 应 监 测 患 者 活 动 性 结 核 感 染 的 体 征 和 症 状, 包 括 那 些 潜 伏 性 感 染 检 测 阴 性 的 患 者 药 品 名 称 通 用 名 称 : 注 射 用 重 组 人 Ⅱ 型 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 - 抗 体 融 合 蛋 白 英 文 名 称 :Recombinant Human TNF Receptor-IgG Fusion Protein for Injection 汉 语 拼 音 :Zhusheyong Chongzu Ren Erxing Zhongliuhuaisiyinzi Shouti-Kangti Ronghedanbai 成 份 本 品 每 瓶 含 重 组 人 Ⅱ 型 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 - 抗 体 融 合 蛋 白 甘 露 醇 蔗 糖 和 Tris 等 性 状 本 品 为 无 菌 白 色 冻 干 粉 针 剂, 加 注 射 用 水 溶 解 后 为 无 色 澄 清 透 明 液 体 适 应 症 本 品 适 用 于 对 常 规 治 疗 无 效 的 活 动 性 强 直 性 脊 柱 炎 成 年 患 者 规 格 25mg/ 瓶, 生 物 活 性 为 AU/ 瓶 用 法 用 量 本 品 需 在 有 诊 断 强 直 性 脊 柱 炎 经 验 的 专 科 医 生 的 指 导 下 使 用 尚 未 进 行 药 物 相 容 性 研 究, 禁 止 将 本 品 与 其 他 药 物 混 合 使 用 成 人 推 荐 剂 量 为 50mg 每 周 一 次 注 射 前 每 瓶 用 1 毫 升 灭 菌 注 射 用 水 溶 解, 溶 解 后 密 闭 环 境 可 于 2~8 冷 藏 72 小 时 注 射 部 位

2 本 品 的 注 射 部 位 为 大 腿 腹 部 和 上 臂, 注 射 方 式 为 皮 下 注 射 每 次 在 不 同 部 位 注 射, 与 前 次 注 射 部 位 至 少 相 距 3cm 禁 止 注 射 于 皮 肤 柔 嫩 瘀 伤 发 红 或 发 硬 部 位 不 良 反 应 据 国 外 文 献 报 道 成 年 患 者 不 良 反 应 在 2680 名 类 风 湿 关 节 炎 患 者 中 开 展 的 双 盲 和 开 放 性 试 验 中 对 Enbrel 进 行 了 研 究 该 研 究 包 括 2 项 安 慰 剂 对 照 试 验 (349 名 Enbrel 组 患 者 和 152 名 安 慰 剂 组 患 者 ) 和 2 项 活 性 对 照 试 验, 其 中 一 项 为 比 较 Enbrel 和 甲 氨 蝶 呤 的 活 性 对 照 试 验 (415 名 Enbrel 组 患 者 和 217 名 甲 氨 蝶 呤 组 患 者 ), 另 一 项 为 比 较 Enbrel (223 名 患 者 ) 甲 氨 蝶 呤 (228 名 患 者 ) 以 及 Enbrel 联 用 甲 氨 蝶 呤 (231 名 患 者 ) 的 试 验 在 Enbrel 治 疗 组 和 安 慰 剂 治 疗 组 中, 由 于 不 良 反 应 而 终 止 治 疗 的 患 者 比 例 相 同 ; 在 第 一 个 活 性 对 照 试 验 中, 甲 氨 蝶 呤 组 的 退 出 率 (10%) 明 显 高 于 Enbrel 组 (5%); 在 第 2 个 活 性 对 照 试 验 中, 经 过 2 年 治 疗 以 后 3 个 治 疗 组 由 于 不 良 反 应 退 出 试 验 的 发 生 率 相 似, 其 中 Enbrel 治 疗 组 为 16% 甲 氨 蝶 呤 治 疗 组 为 21% Enbrel 联 合 甲 氨 蝶 呤 治 疗 组 为 17% 除 此 之 外, 在 240 名 银 屑 病 关 节 炎 患 者 参 与 的 2 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 和 一 项 开 放 标 签 延 长 试 验 中 对 Enbrel 进 行 了 研 究 在 4 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 研 究 中,508 名 强 直 性 脊 柱 炎 患 者 使 用 Enbrel 进 行 了 治 疗 已 有 4 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 对 1180 名 斑 块 型 银 屑 病 患 者 使 用 Enbrel, 进 行 了 为 期 6 个 月 的 研 究 在 比 较 Enbrel 和 安 慰 剂 的 双 盲 临 床 试 验 中, 注 射 部 位 反 应 是 Enbrel 治 疗 患 者 的 最 常 见 不 良 反 应 在 类 风 湿 关 节 炎 患 者 中 进 行 了 安 慰 剂 对 照 试 验,Enbrel 治 疗 组 349 名 患 者 和 安 慰 剂 治 疗 组 152 名 患 者 严 重 不 良 反 应 的 发 生 率 分 别 为 4% 和 5% 在 第 一 个 活 性 对 照 试 验 中, 415 名 Enbrel 治 疗 患 者 和 217 名 甲 氨 蝶 呤 治 疗 患 者 的 严 重 不 良 反 应 发 生 率 分 别 为 6% 和 8%; 在 第 二 个 活 性 对 照 试 验 中, 经 过 2 年 治 疗 后 3 个 治 疗 组 发 生 严 重 不 良 事 件 的 发 生 率 分 别 为 Enbrel 治 疗 组 16% 甲 氨 蝶 呤 治 疗 组 15% Enbrel 联 合 甲 氨 蝶 呤 治 疗 组 17% 在 斑 块 型 银 屑 病 患 者 中 进 行 的 安 慰 剂 对 照 试 验 中,1029 名 Enbrel 治 疗 患 者 的 严 重 不 良 反 应 发 生 率 为 1.2%,460 名 安 慰 剂 治 疗 患 者 的 严 重 不 良 发 应 发 生 率 为 1.5% 下 述 不 良 反 应 是 基 于 在 成 人 进 行 的 临 床 试 验 报 告 和 上 市 后 监 测 报 告 在 各 器 官 系 统 中, 将 不 良 反 应 按 发 生 率 ( 可 能 出 现 该 不 良 反 应 的 患 者 数 ) 高 低 分 类 列 出, 分 类 标 准 如 下 : 很 常 见 (>1/10); 常 见 (>1/100,<1/10); 少 见 (>1/1000,<1/100); 罕 见 (>1/10000,<1/1000); 非 常 罕 见 (<1/10000); 未 知 :( 临 床 试 验 中 不 能 准 确 评 估 发 生 率 ) 感 染 和 侵 染 : 很 常 见 : 感 染 ( 包 括 上 呼 吸 道 感 染 支 气 管 炎 膀 胱 炎 皮 肤 感 染 )* 少 见 : 严 重 感 染 ( 包 括 肺 炎 蜂 窝 组 织 炎 脓 毒 性 关 节 炎 败 血 症 )* 罕 见 : 肺 结 核 机 会 致 病 菌 感 染 ( 包 括 侵 袭 性 真 菌 原 虫 细 菌 和 非 典 型 分 枝 杆 菌 感 染 )* 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 少 见 : 血 小 板 减 少 症 罕 见 : 贫 血, 白 细 胞 减 少 症, 中 性 粒 细 胞 减 少 症, 全 血 细 胞 减 少 症 非 常 罕 见 : 再 生 障 碍 性 贫 血 免 疫 系 统 疾 病 常 见 : 变 态 反 应 ( 参 见 皮 肤 和 皮 下 组 织 的 不 良 反 应 ), 自 身 抗 体 形 成 * 罕 见 : 严 重 变 态 / 过 敏 反 应 ( 包 括 血 管 性 水 肿, 支 气 管 痉 挛 ) 未 知 : 巨 噬 细 胞 活 性 综 合 症 *, 抗 中 性 粒 细 胞 浆 抗 体 (ANCA) 阳 性 血 管 炎 神 经 系 统 疾 病 罕 见 : 癫 痫

3 中 枢 神 经 系 统 脱 髓 鞘 改 变, 包 括 多 发 性 硬 化 或 局 部 神 经 脱 髓 鞘 改 变 例 如 视 神 经 炎 和 横 贯 性 脊 髓 炎 ( 参 见 注 意 事 项 ) 呼 吸 道 胸 腔 和 纵 隔 疾 病 少 见 : 间 质 性 肺 病 ( 包 括 肺 炎 和 肺 纤 维 化 )* 肝 胆 疾 病 罕 见 : 肝 酶 升 高 自 身 免 疫 性 肝 炎 皮 肤 及 皮 下 组 织 疾 病 常 见 : 瘙 痒 少 见 : 血 管 性 水 肿 荨 麻 疹 皮 疹 银 屑 病 样 皮 疹 银 屑 病 ( 包 括 主 要 见 于 手 掌 和 足 底 的 新 发 皮 疹 和 脓 包 ) 非 黑 色 素 瘤 皮 肤 癌 罕 见 : 皮 肤 血 管 炎 ( 包 括 白 细 胞 破 裂 性 脉 管 炎 ) Stevens-Johnson 综 合 征 多 形 性 红 斑 非 常 罕 见 : 中 毒 性 表 皮 坏 死 溶 解 肌 肉 骨 骼, 结 缔 组 织 和 骨 骼 疾 病 罕 见 : 亚 急 性 皮 肤 型 红 斑 狼 疮, 盘 状 红 斑 狼 疮, 狼 疮 样 综 合 症 全 身 性 疾 病 和 注 射 部 位 反 应 很 常 见 : 注 射 部 位 反 应 ( 包 括 出 血 淤 血 红 斑 瘙 痒 疼 痛 肿 胀 )* 常 见 : 发 热 心 脏 疾 病 有 充 血 性 心 力 衰 竭 加 重 的 报 告 ( 参 见 注 意 事 项 ) 眼 部 疾 病 罕 见 : 葡 萄 膜 炎 * 参 见 下 文 其 他 不 良 反 应 * 其 他 不 良 反 应 临 床 试 验 中 报 道 的 严 重 不 良 事 件 据 国 外 文 献 报 道, 在 类 风 湿 关 节 炎 银 屑 病 关 节 炎 强 直 性 脊 椎 炎 和 斑 块 型 银 屑 病 患 者 中 对 Enbrel 进 行 的 安 慰 剂 对 照 活 性 对 照 和 开 放 试 验 中 报 告 的 严 重 不 良 事 件 包 括 恶 性 肿 瘤 ( 见 下 文 ) 哮 喘 感 染 ( 见 下 文 ) 心 力 衰 竭 心 肌 梗 塞 心 肌 缺 血 胸 痛 晕 厥 脑 缺 血 高 血 压 低 血 压 胆 囊 炎 胰 腺 炎 胃 肠 出 血 滑 囊 炎 意 识 模 糊 抑 郁 呼 吸 困 难 愈 合 异 常 肾 功 能 不 全 肾 结 石 深 静 脉 血 栓 肺 栓 塞 膜 性 肾 小 球 肾 病 多 发 性 肌 炎 血 栓 性 静 脉 炎 肝 损 伤 白 细 胞 减 少 症 局 部 麻 痹 感 觉 异 常 眩 晕 变 应 性 肺 泡 炎 血 管 性 水 肿 巩 膜 炎 骨 折 淋 巴 结 病 溃 疡 性 结 肠 炎 肠 梗 阻 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症 血 尿 和 肉 瘤 样 病 恶 性 肿 瘤 在 4114 名 类 风 湿 关 节 炎 患 者 使 用 Enbrel 达 6 年 的 临 床 试 验 中, 观 察 到 各 种 新 生 恶 性 肿 瘤 129 例, 其 中 包 括 联 合 甲 氨 蝶 呤 和 Enbrel 治 疗 2 年 的 活 性 对 照 试 验 的 231 名 患 者 这 些 临 床 试 验 中 所 观 察 到 的 比 例 和 发 生 率 与 对 全 体 人 口 的 研 究 期 望 值 相 同 在 一 项 240 名 采 用 Enbrel 治 疗 约 2 年 的 银 屑 病 关 节 炎 患 者 的 研 究 中, 报 告 了 2 例 恶 性 肿 瘤 在 一 项 351 名 采 用 Enbrel 治 疗 2 年 以 上 的 强 直 性 脊 椎 炎 患 者 的 研 究 中,Enbrel 治 疗 组 报 告 了 6 例 恶 性 肿 瘤 在 一 项 采 用 Enbrel 治 疗 斑 块 型 银 屑 病 达 15 个 月 的 双 盲 开 放 标 签 的 试 验 中,Enbrel 治 疗 组 1261 名 患 者 中 报 告 了 23 例 恶 性 肿 瘤 在 采 用 Enbrel 治 疗 类 风 湿 关 节 炎 银 屑 病 关 节 炎 强 直 性 脊 椎 炎 和 银 屑 病 的 临 床 试 验 中,5966 名 患 者 中 总 共 报 告 了 15 例 淋 巴 瘤 上 市 后 也 报 告 了 各 种 肿 瘤, 包 括 乳 腺 癌 肺 癌 和 淋 巴 瘤 ( 参 见 特 别 警 告 ) 一 项 临 床 试 验 中, 曾 有 治 疗 Wegener s 肉 芽 肿 患 者 出 现 非 上 皮 恶 性 肿 瘤 的 报 告 ( 参 见

4 注 意 事 项 ) 注 射 部 位 局 部 反 应 与 安 慰 剂 相 比, 使 用 Enbrel 治 疗 的 风 湿 疾 病 患 者 的 注 射 部 位 局 部 反 应 发 生 率 明 显 增 高 (Enbrel 治 疗 组 36%, 安 慰 剂 组 9%, 包 括 红 斑 和 / 或 瘙 痒 疼 痛 或 肿 胀 ) 注 射 部 位 局 部 反 应 通 常 在 第 一 个 月 发 生, 且 发 生 频 率 在 第 一 个 月 最 高, 随 后 逐 渐 降 低 注 射 部 位 局 部 反 应 的 平 均 持 续 时 间 为 3~5 天 Enbrel 治 疗 组 出 现 注 射 部 位 局 部 反 应 的 患 者 大 多 数 未 予 治 疗, 给 予 治 疗 者 中 多 数 接 受 局 部 用 药, 例 如 糖 皮 质 激 素 或 者 口 服 抗 组 胺 药 除 此 之 外, 部 分 患 者 还 出 现 注 射 部 位 反 应 再 现, 即 在 最 近 一 次 的 注 射 点 有 皮 肤 反 应 同 时 在 多 数 的 先 前 注 射 点 也 出 现 注 射 部 位 反 应 这 种 反 应 一 般 为 一 过 性 的, 而 且 治 疗 后 不 再 复 发 在 斑 块 型 银 屑 病 患 者 中 进 行 的 对 照 试 验 表 明, 在 给 药 的 前 12 周 内 Enbrel 治 疗 组 患 者 约 有 14.5%, 安 慰 剂 治 疗 组 中 约 有 5.2% 出 现 注 射 部 位 局 部 反 应 上 市 后 曾 观 察 到 与 Enbrel 治 疗 有 关 的 注 射 部 位 的 出 血 和 瘀 血 严 重 感 染 在 类 风 湿 关 节 炎 患 者 的 对 照 试 验 中, 当 Enbrel 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 的 治 疗 暴 露 时 间 相 同 时, 两 组 报 告 严 重 感 染 ( 致 命 的 威 胁 生 命 的 需 要 住 院 的 或 需 要 抗 生 素 静 脉 给 药 的 ) 和 非 严 重 感 染 的 发 生 率 相 当 最 常 见 的 非 严 重 感 染 是 上 呼 吸 道 感 染 Enbrel 治 疗 达 48 个 月 的 类 风 湿 关 节 炎 患 者 中 出 现 严 重 感 染 的 比 例 为 6.3%, 包 括 脓 肿 ( 各 种 部 位 ) 菌 血 症 支 气 管 炎 滑 囊 炎 蜂 窝 组 织 炎 胆 囊 炎 腹 泻 憩 室 炎 心 内 膜 炎 ( 疑 似 ) 胃 肠 炎 乙 型 肝 炎 带 状 疱 疹 小 腿 溃 疡 口 腔 感 染 骨 髓 炎 耳 炎 腹 膜 炎 肺 炎 肾 盂 肾 炎 败 血 症 脓 毒 性 关 节 炎 鼻 窦 炎 皮 肤 感 染 皮 肤 溃 疡 尿 道 感 染 血 管 炎 以 及 伤 口 感 染 等 在 为 期 2 年 的 活 性 对 照 试 验 中 分 别 给 予 受 试 者 Enbrel 甲 氨 蝶 呤 或 Enbrel 与 甲 氨 蝶 呤 联 用, 三 个 治 疗 组 发 生 严 重 感 染 的 发 生 率 相 似, 但 不 能 排 除 Enbrel 与 甲 氨 蝶 呤 联 用 与 感 染 发 生 率 的 增 加 有 关 在 斑 块 型 银 屑 病 患 者 中 进 行 的 24 周 安 慰 剂 对 照 试 验 中,Enbrel 治 疗 组 与 安 慰 剂 治 疗 组 的 感 染 发 生 率 相 似 Enbrel 治 疗 组 患 者 出 现 的 严 重 感 染 包 括 : 蜂 窝 组 织 炎 胃 肠 炎 肺 炎 胆 囊 炎 骨 髓 炎 胃 炎 阑 尾 炎 链 球 菌 导 致 的 筋 膜 炎 肌 炎 感 染 性 休 克 憩 室 炎 以 及 脓 肿 在 双 盲 开 放 标 签 的 银 屑 病 关 节 炎 试 验 中,1 例 患 者 报 告 严 重 感 染 ( 肺 炎 ) 曾 有 使 用 Enbrel 患 者 发 生 严 重 和 致 命 感 染 的 报 告, 报 告 的 病 原 包 括 细 菌 分 枝 杆 菌 ( 含 结 核 病 ) 病 毒 和 真 菌 一 些 病 例 发 生 于 开 始 使 用 Enbrel 治 疗 后 的 数 周 内, 这 些 患 者 除 了 类 风 湿 关 节 炎 之 外 还 患 有 基 础 疾 病 ( 糖 尿 病 充 血 性 心 力 衰 竭 活 动 性 或 慢 性 感 染 )( 参 见 注 意 事 项 ) 一 项 临 床 试 验 表 明,Enbrel 治 疗 可 能 增 加 患 有 败 血 症 患 者 的 死 亡 率 曾 有 机 会 致 病 菌 感 染 的 报 告, 包 括 侵 袭 性 真 菌 感 染 原 虫 感 染 细 菌 感 染 ( 包 括 利 斯 塔 氏 菌 属 和 军 团 病 杆 菌 属 ) 以 及 非 典 型 分 枝 杆 菌 感 染 在 一 项 综 合 的 临 床 试 验 数 据 中,15402 名 Enbrel 治 疗 患 者 出 现 机 会 致 病 菌 感 染 的 总 体 发 生 率 为 0.09% 调 整 后 暴 露 率 是 每 100 个 患 者 年 中 发 生 0.06 个 事 件 上 市 后, 全 球 范 围 内 出 现 机 会 致 病 菌 感 染 的 病 例 中 约 有 一 半 为 侵 袭 性 真 菌 感 染 最 常 报 告 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 为 肺 孢 子 菌 属 和 曲 霉 菌 属 侵 袭 性 真 菌 感 染 导 致 了 一 半 以 上 机 会 致 病 菌 感 染 患 者 的 死 亡 主 要 的 致 命 性 结 果 出 现 在 肺 孢 子 菌 性 肺 炎 未 确 定 的 系 统 性 真 菌 感 染 以 及 曲 霉 菌 病 的 患 者 中 ( 参 见 注 意 事 项 ) 自 身 抗 体 在 多 个 时 间 点 对 患 者 的 血 清 样 本 进 行 自 身 抗 体 检 测 Enbrel 治 疗 组 类 风 湿 关 节 炎 患 者 抗 核 抗 体 (ANA)( 滴 度 1:40) 的 阳 性 比 例 (11%) 大 于 安 慰 剂 治 疗 组 (5%) 通 过 放 射 性 免 疫 测 定 法 (Enbrel 治 疗 组 15%, 安 慰 剂 治 疗 组 4%) 和 绿 蝇 短 膜 豆 分 析 法 (Enbrel 治 疗 组 3%, 安 慰 剂 治 疗 组 0%) 测 得 Enbrel 治 疗 患 者 抗 双 链 DNA 抗 体 阳 性 的 比 例 较 高 Enbrel 治 疗 患 者 产 生 抗 心 磷 脂 抗 体 的 增 加 比 例 与 安 慰 剂 组 相 似 长 期 使 用 Enbrel 治 疗 对 自 身 抗 体 产

5 生 的 影 响 未 知 罕 见 报 告 患 者 ( 包 括 类 风 湿 因 子 阳 性 患 者 ) 产 生 其 他 自 身 抗 体 的 同 时 出 现 狼 疮 样 综 合 征 或 皮 疹, 这 些 皮 疹 与 亚 急 性 皮 肤 红 斑 狼 疮 或 盘 状 红 斑 狼 疮 的 临 床 表 现 和 活 组 织 检 查 相 似 全 血 细 胞 减 少 症 和 再 生 障 碍 性 贫 血 上 市 后 曾 报 告 全 血 细 胞 减 少 症 和 再 生 障 碍 性 贫 血 的 病 例, 有 些 造 成 了 死 亡 ( 参 见 注 意 事 项 ) 间 质 性 肺 病 上 市 后 曾 报 告 间 质 性 肺 病 的 病 例 ( 包 括 肺 炎 和 肺 纤 维 化 ), 有 些 造 成 了 死 亡 实 验 室 评 价 根 据 临 床 研 究 的 结 果, 对 患 者 除 了 仔 细 的 医 疗 处 置 和 监 测 外 通 常 不 需 要 进 行 特 殊 的 实 验 室 评 价 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 联 合 治 疗 在 对 同 时 接 受 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 治 疗 的 患 者 进 行 研 究 时 发 现 与 单 独 使 用 Enbrel 相 比, 同 时 使 用 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 治 疗 时 严 重 感 染 的 发 生 率 更 高, 并 且 有 2%(3/139) 的 患 者 出 现 中 性 粒 细 胞 减 少 症 ( 绝 对 中 性 粒 细 胞 计 数 <1000/mm 3 ) 基 中 一 名 患 者 并 发 蜂 窝 组 织 炎, 经 住 院 治 疗 后 康 复 ( 参 见 注 意 事 项 和 药 物 相 互 作 用 ) 儿 童 患 者 一 般 来 说, 儿 童 患 者 的 不 良 反 应 在 发 生 频 率 和 类 型 上 与 成 年 患 者 相 同 与 成 年 患 者 的 区 别 以 及 其 他 特 殊 因 素 将 在 下 面 几 个 小 节 中 讨 论 多 关 节 型 幼 年 特 发 性 关 节 炎 儿 童 患 者 的 不 良 反 应 在 2~18 岁 幼 年 特 发 性 关 节 炎 患 者 中 进 行 的 临 床 试 验 表 明, 试 验 中 出 现 的 感 染 类 型 为 轻 度 到 中 度, 且 与 门 诊 病 人 相 似 试 验 报 告 的 严 重 不 良 事 件 包 括 水 痘 ( 带 有 无 菌 性 脑 膜 炎 体 征 和 症 状 并 且 消 退 后 无 后 遗 症, 参 见 注 意 事 项 ) 阑 尾 炎 胃 肠 炎 抑 郁 / 人 格 改 变 表 皮 溃 疡 食 管 炎 / 胃 炎 A 组 链 球 菌 败 血 症 性 休 克 I 型 糖 尿 病 以 及 软 组 织 和 手 术 后 伤 口 感 染 一 项 在 4~17 岁 幼 年 特 发 性 关 节 炎 患 者 中 进 行 的 试 验 表 明, 在 接 受 Enbrel 治 疗 的 前 3 个 月 期 间 ( 第 一 阶 段 : 开 放 标 签 阶 段 )69 名 患 者 中 有 43 名 (62%) 出 现 感 染, 感 染 的 频 率 和 严 重 程 度 与 其 中 58 名 患 者 继 续 完 的 为 期 12 个 月 的 开 放 性 延 长 治 疗 中 出 现 感 染 的 频 率 和 严 重 程 度 相 当 在 幼 年 特 发 性 关 节 炎 患 者 出 现 的 不 良 反 应 类 型 和 比 例 与 Enbrel 治 疗 的 类 风 湿 关 节 炎 成 年 患 者 中 所 见 的 相 似, 而 且 多 数 为 轻 度 与 349 名 类 风 湿 关 节 炎 成 年 患 者 相 比, 一 些 不 良 反 应 在 接 受 3 个 月 Enbrel 治 疗 的 69 名 幼 年 特 发 性 关 节 炎 患 者 中 报 道 较 多, 这 些 不 良 反 应 包 括 头 痛 (19%, 每 人 每 年 1.7 次 ) 恶 心 (9%, 每 人 每 年 1.0 次 ) 腹 痛 (19%, 每 人 每 年 0.74 次 ) 和 呕 吐 (13%, 每 人 每 年 0.74 次 ) 在 幼 年 特 发 性 关 节 炎 患 者 中 进 行 的 临 床 试 验 报 告 了 4 例 巨 噬 细 胞 活 化 综 合 症 儿 童 斑 块 型 银 屑 病 患 者 的 不 良 反 应 在 211 名 4~17 岁 儿 童 斑 块 型 银 屑 病 患 者 中 进 行 的 为 期 48 周 的 试 验 表 明, 报 告 的 不 良 事 件 与 成 年 斑 块 型 银 屑 病 患 者 以 往 研 究 的 结 果 相 似 禁 忌 对 Enbrel 中 活 性 成 份 或 其 他 任 何 成 份 过 敏 者 败 血 症 患 者 或 存 在 败 血 症 风 险 的 患 者 对 包 括 慢 性 或 局 部 感 染 在 内 的 严 重 活 动 性 感 染 的 患 者 不 能 使 用 Enbrel 治 疗 注 意 事 项 据 国 外 文 献 报 道 特 别 警 告 曾 有 使 用 Enbrel 发 生 严 重 感 染 ( 包 括 败 血 症 和 结 核 病 ) 的 报 告, 一 些 是 致 命 感 染 这

6 些 感 染 是 由 于 细 菌 分 枝 杆 菌 真 菌 和 病 毒 引 起 的 也 曾 有 机 会 致 病 菌 感 染 的 报 告 需 要 对 在 Enbrel 治 疗 过 程 中 出 现 新 发 感 染 的 患 者 进 行 严 密 监 测 如 果 患 者 出 现 严 重 感 染 必 须 停 止 使 用 Enbrel 复 发 性 或 慢 性 感 染 的 患 者 或 存 在 可 能 导 致 患 者 易 受 感 染 的 潜 在 条 件, 当 考 虑 使 用 Enbrel 治 疗 时, 应 谨 慎 使 用 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 联 合 治 疗 与 严 重 感 染 和 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 风 险 增 加 有 关 由 于 并 未 证 实 该 联 合 治 疗 可 以 增 加 临 床 疗 效, 因 此 不 推 荐 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 联 合 使 用 一 项 在 180 例 标 准 治 疗 ( 包 括 环 磷 酰 胺 和 大 剂 量 激 素 ) 上 加 用 Enbrel 的 Wegener s 肉 芽 肿 患 者 的 安 慰 剂 对 照 研 究 中, 与 单 用 标 准 治 疗 相 比, 加 用 Enbrel 组 患 者 的 临 床 症 状 未 改 善 更 佳 Enbrel 治 疗 组 患 者 与 安 慰 剂 组 相 比, 发 生 各 型 非 上 皮 恶 性 实 体 瘤 更 多 不 推 荐 Wegener s 肉 芽 肿 患 者 使 用 Enbrel 治 疗 在 一 项 48 例 使 用 Enbrel 或 安 慰 剂 治 疗 的 中 度 到 重 度 酒 精 性 肝 炎 住 院 患 者 中 进 行 的 试 验 表 明,Enbrel 治 疗 无 效, 且 治 疗 6 个 月 后,Enbrel 治 疗 组 患 者 的 死 亡 率 明 显 较 高 不 推 荐 酒 精 性 肝 炎 患 者 使 用 Enbrel 治 疗 患 有 中 度 到 重 度 酒 精 性 肝 炎 的 患 者 使 用 Enbrel 治 疗 时, 医 生 应 谨 慎 使 用 一 般 注 意 事 项 感 染 由 于 Enbrel 的 平 均 消 除 半 衰 期 约 为 70 小 时 ( 范 围 :7~300 小 时 ), 因 此 在 使 用 Enbrel 治 疗 前 治 疗 中 和 治 疗 后, 必 须 对 患 者 的 感 染 情 况 进 行 评 价 曾 有 使 用 Enbrel 发 生 严 重 感 染 败 血 症 结 核 病 和 机 会 致 病 菌 感 染 ( 包 括 侵 袭 性 真 菌 感 染 ) 的 报 告 ( 参 见 不 良 反 应 ) 这 些 感 染 是 由 细 菌 分 枝 杆 菌 真 菌 和 病 毒 引 起 的 在 某 些 情 况 下, 由 于 真 菌 和 其 他 机 会 致 病 菌 不 能 被 识 别 导 致 治 疗 延 误, 有 时 导 致 死 亡 在 很 多 报 告 中, 患 者 也 同 时 使 用 包 括 免 疫 抑 制 剂 在 内 的 药 物 治 疗 在 评 估 患 者 感 染 情 况 时, 相 关 机 会 致 病 菌 对 患 者 的 风 险 也 应 考 虑 ( 如 真 菌 病 ) 需 要 对 在 Enbrel 治 疗 过 程 中 出 现 新 发 感 染 的 患 者 进 行 严 密 监 测 如 果 患 者 出 现 严 重 感 染 必 须 停 止 使 用 Enbrel 复 发 性 或 慢 性 感 染 的 患 者 或 存 在 可 能 导 致 患 者 易 受 感 染 的 潜 在 条 件 ( 如 晚 期 糖 尿 病 或 糖 尿 病 控 制 不 良 ), 当 考 虑 使 用 Enbrel 治 疗 时, 应 谨 慎 使 用 结 核 病 (TB) 已 有 报 告 使 用 TNF 拮 抗 剂 ( 包 括 Enbrel ) 的 患 者 出 现 结 核 病, 包 括 弥 散 性 结 核 和 肺 外 表 现 结 核 病 的 出 现 可 能 是 由 于 潜 伏 性 结 核 感 染 的 再 活 化 或 新 的 感 染 在 开 始 使 用 Enbrel 治 疗 前, 必 须 对 结 核 病 风 险 高 的 患 者 进 行 活 动 性 或 潜 伏 性 结 核 感 染 的 评 估 该 评 估 包 括 结 核 病 患 者 的 个 人 信 息 及 详 细 医 疗 史 以 往 与 结 核 病 人 的 接 触 史 和 以 往 和 / 或 目 前 的 免 疫 抑 制 治 疗 法 所 有 患 者 需 进 行 恰 当 的 筛 选 试 验, 例 如 结 核 菌 素 皮 肤 试 验 及 胸 部 X 线 检 查 ( 可 以 参 考 当 地 推 荐 的 方 法 ) 推 荐 将 进 行 以 上 试 验 记 录 在 患 者 的 警 示 卡 片 上 处 方 医 生 应 注 意 结 核 菌 素 皮 肤 试 验 出 现 假 阴 性 的 结 果, 特 别 是 那 些 患 有 严 重 疾 病 或 免 疫 缺 陷 的 患 者 如 果 患 者 确 诊 为 活 动 性 结 核 感 染, 则 禁 止 使 用 Enbrel 治 疗 在 Enbrel 开 始 治 疗 前, 必 须 预 防 潜 伏 性 结 核 感 染 有 些 治 疗 前 潜 伏 性 结 核 感 染 检 测 为 阴 性 的 患 者, 使 用 Enbrel 后 发 展 为 活 动 性 结 核 感 染 使 用 Enbrel 过 程 中 医 生 应 监 测 患 者 有 活 动 性 结 核 感 染 的 体 征 和 症 状, 包 括 那 些 潜 伏 性 感 染 检 测 阴 性 的 患 者 并 应 参 考 适 用 的 当 地 治 疗 指 南 如 果 患 者 确 诊 为 潜 伏 性 结 核 病, 则 在 开 始 使 用 Enbrel 前 必 须 按 照 当 地 推 荐 的 方 法 进 行 抗 结 核 治 疗 在 这 种 情 况 下, 应 慎 重 考 虑 使 用 Enbrel 治 疗 的 受 益 / 风 险 平 衡 类 风 湿 关 节 炎 患 者 结 核 感 染 的 几 率 会 更 高 应 告 知 患 者 在 使 用 Enbrel 治 疗 期 间 或 治 疗 以 后, 患 者 若 出 现 肺 结 核 ( 例 如, 持 续 性 咳 嗽 体 重 减 轻 和 低 热 ) 的 体 征 / 症 状 均 应 寻 求 医 学 指 导

7 乙 型 肝 炎 病 毒 激 活 曾 有 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 的 携 带 者 接 受 包 括 Enbrel 在 内 的 TNF 抑 制 剂 治 疗 时 出 现 乙 肝 病 毒 (HBV) 激 活 的 报 告 有 HBV 感 染 风 险 的 患 者 在 开 始 抗 -TNF 治 疗 前, 必 须 对 先 前 HBV 感 染 情 况 进 行 评 价 尚 不 明 确 Enbrel 和 HBV 激 活 的 因 果 关 系, 已 确 诊 为 HBV 携 带 者 的 患 者 使 用 Enbrel 时, 应 谨 慎 使 用 如 果 HBV 携 带 者 使 用 Enbrel 治 疗, 应 监 测 HBV 感 染 激 活 的 体 征 和 症 状, 必 要 时 采 取 恰 当 的 治 疗 丙 型 肝 炎 恶 化 曾 有 使 用 Enbrel 治 疗 的 患 者 出 现 丙 型 肝 炎 恶 化 的 报 告, 但 是 尚 不 明 确 Enbrel 和 丙 型 肝 炎 恶 化 的 因 果 关 系 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 联 合 治 疗 与 单 独 使 用 Enbrel 相 比,Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 联 合 治 疗 与 严 重 感 染 和 中 性 粒 细 胞 减 少 症 风 险 增 高 相 关 并 未 证 实 这 种 联 合 治 疗 法 可 以 增 加 临 床 效 果 因 此 不 推 荐 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 联 合 使 用 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 和 不 良 反 应 ) Enbrel 和 阿 巴 他 塞 联 合 治 疗 在 临 床 研 究 中,Enbrel 和 阿 巴 他 塞 联 合 治 疗 导 致 严 重 不 良 事 件 的 发 生 率 增 加, 并 未 证 实 这 种 联 合 疗 法 可 以 增 加 临 床 效 果, 因 此 不 推 荐 使 用 变 态 反 应 常 有 报 道 与 Enbrel 使 用 相 关 的 变 态 反 应 变 态 反 应 包 括 血 管 性 水 肿 和 荨 麻 疹, 严 重 的 此 类 反 应 曾 有 发 生 如 果 出 现 任 何 重 度 的 变 态 或 过 敏 反 应, 必 须 立 即 停 止 使 用 Enbrel 并 进 行 适 当 的 治 疗 免 疫 抑 制 由 于 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF) 可 以 介 导 炎 症 反 应 并 调 节 细 胞 免 疫 反 应, 所 以 TNF 抑 制 剂 ( 包 括 Enbrel ) 会 影 响 患 者 对 感 染 和 恶 性 肿 瘤 的 抵 抗 力 Enbrel 治 疗 对 恶 性 肿 瘤 发 展 过 程, 以 及 发 生 急 性 和 / 或 慢 性 感 染 的 影 响 尚 不 明 确 在 一 项 对 49 名 接 受 Enbrel 治 疗 的 类 风 湿 关 节 炎 患 者 的 研 究 中, 无 证 据 显 示 其 可 能 抑 制 迟 发 性 超 敏 反 应, 免 疫 球 蛋 白 水 平 降 低 或 效 应 细 胞 群 计 数 改 变 2 例 幼 年 特 发 性 关 节 炎 患 者 出 现 水 痘 感 染, 且 伴 有 无 菌 性 脑 膜 炎 体 征 和 症 状 并 且 消 退 后 无 后 遗 症 因 此 当 患 者 明 显 暴 露 于 水 痘 带 状 疱 疹 病 毒 时 应 暂 停 使 用 Enbrel, 并 应 考 虑 使 用 水 痘 带 状 疱 疹 免 疫 球 蛋 白 预 防 治 疗 在 免 疫 抑 制 或 者 慢 性 感 染 患 者 中 Enbrel 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 不 明 确 恶 性 肿 瘤 和 淋 巴 组 织 增 殖 性 疾 病 上 市 后 曾 有 侵 犯 不 同 部 位 的 恶 性 肿 瘤 的 报 告 ( 包 括 乳 腺 癌 肺 癌 和 淋 巴 瘤 )( 参 见 不 良 反 应 ) 在 TNF 抑 制 剂 的 临 床 试 验 中, 与 对 照 组 相 比 TNF 抑 制 剂 治 疗 患 者 出 现 淋 巴 瘤 的 病 例 较 多, 但 较 为 罕 见, 且 安 慰 剂 治 疗 患 者 的 随 访 期 比 TNF 抑 制 剂 治 疗 患 者 的 随 访 期 短 此 外, 长 期 处 于 高 活 性 炎 症 疾 病 状 态 的 类 风 湿 关 节 炎 患 者 的 淋 巴 瘤 风 险 增 加, 从 而 使 风 险 评 估 更 为 复 杂 就 目 前 所 知 情 况, 不 能 排 除 TNF 抑 制 剂 治 疗 患 者 出 现 淋 巴 瘤 或 其 他 恶 性 肿 瘤 的 风 险 曾 报 告 采 用 TNF 拮 抗 剂 ( 包 括 Enbrel ) 治 疗 的 患 者 产 生 非 恶 性 黑 色 素 瘤 皮 肤 癌 (NMSC) 在 Enbrel 临 床 试 验 中 综 合 对 照 部 分 的 结 果 发 现, 与 对 照 组 相 比 Enbrel 治 疗 组 患 者 产 生 NMSC 的 病 例 较 多, 尤 其 在 银 屑 病 患 者 推 荐 所 有 患 NMSC 风 险 增 高 的 患 者 进 行 周 期 性 的 皮 肤 检 查 疫 苗 接 种 Enbrel 治 疗 过 程 中 严 禁 使 用 活 疫 苗 尚 无 接 受 Enbrel 治 疗 的 患 者 由 于 接 受 活 疫 苗 而 发 生 二 次 传 播 感 染 的 资 料 对 于 幼 年 特 发 性 关 节 炎 和 / 或 儿 童 斑 块 形 银 屑 病, 如 有 可 能, 推

8 荐 儿 童 患 者 在 使 用 Enbrel 治 疗 前, 先 按 当 地 的 免 疫 接 种 计 划 完 成 全 部 接 种 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 随 机 临 床 试 验 中,184 例 成 年 银 屑 病 关 节 炎 患 者 在 第 4 周 接 受 了 多 价 肺 炎 球 菌 多 糖 疫 苗, 多 数 接 受 Enbrel 治 疗 的 银 屑 病 性 关 节 炎 患 者 能 对 肺 炎 球 菌 多 糖 疫 苗 产 生 有 效 的 B 细 胞 免 疫 应 答, 但 是 与 未 接 受 Enbrel 治 疗 的 患 者 比 较, 总 滴 度 略 低, 但 少 数 患 者 滴 度 增 加 2 倍, 但 其 临 床 意 义 尚 不 明 确 自 身 抗 体 形 成 Enbrel 治 疗 可 能 会 产 生 自 身 抗 体 ( 参 见 不 良 反 应 ) 血 液 学 反 应 接 受 Enbrel 治 疗 的 患 者 罕 见 报 告 出 现 全 血 细 胞 减 少 症, 非 常 罕 见 报 告 出 现 再 生 障 碍 性 贫 血, 一 些 导 致 死 亡 有 血 恶 液 质 病 史 的 患 者 使 用 Enbrel 治 疗 时, 应 谨 慎 使 用 使 用 Enbrel 过 程 中, 所 有 出 现 血 恶 液 质 或 感 染 征 兆 ( 比 如 持 续 发 热 咽 喉 痛 淤 斑 出 血 苍 白 ) 的 患 者, 应 立 即 寻 求 医 疗 指 导 以 上 患 者 应 当 立 即 进 行 包 括 全 血 细 胞 计 数 在 内 的 检 查 ; 如 果 确 诊 血 恶 液 质, 必 须 停 止 使 用 Enbrel 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 疾 病 罕 见 报 告 Enbrel 治 疗 的 患 者 出 现 中 枢 神 经 系 统 脱 髓 鞘 病 变 ( 参 见 不 良 反 应 ) 虽 然 还 没 有 Enbrel 用 于 多 发 性 硬 化 患 者 的 临 床 试 验, 但 其 他 TNF 抑 制 剂 对 多 发 性 硬 化 症 患 者 的 临 床 试 验 显 示 疾 病 活 动 性 有 所 增 加 当 对 曾 经 或 正 患 有 中 枢 神 经 系 统 脱 髓 鞘 疾 病 的 患 者 或 者 被 认 为 可 能 增 加 出 现 脱 髓 鞘 疾 病 风 险 的 患 者 开 立 处 方 时, 应 建 议 进 行 包 括 神 经 系 统 评 估 在 内 的 详 细 风 险 / 受 益 评 估 联 合 治 疗 在 类 风 湿 关 节 炎 患 者 中 进 行 为 期 2 年 的 对 照 临 床 试 验 表 明,Enbrel 与 甲 氨 蝶 呤 联 合 使 用 不 会 导 致 非 预 期 的 安 全 性 事 件, 且 Enbrel 与 甲 氨 蝶 呤 联 合 使 用 的 安 全 性 特 点 与 Enbrel 或 甲 氨 蝶 呤 单 独 使 用 时 报 告 的 安 全 性 特 点 相 似 目 前 正 在 进 行 长 期 联 合 用 药 安 全 性 特 点 的 评 估 Enbrel 与 其 他 改 善 病 情 的 抗 风 湿 药 物 (DMARD) 共 同 使 用 时,Enbrel 的 长 期 安 全 性 还 未 确 定 尚 未 进 行 Enbrel 与 银 屑 病 的 其 他 系 统 疗 法 或 光 疗 法 共 同 使 用 的 研 究 肾 和 肝 功 能 不 全 根 据 药 代 动 力 学 资 料 ( 参 见 药 代 动 力 学 ), 肾 和 肝 功 能 不 全 患 者 无 需 进 行 剂 量 调 整 ; 针 对 这 些 患 者 的 临 床 经 验 有 限 充 血 性 心 力 衰 竭 充 血 性 心 力 衰 竭 (CHF) 患 者 使 用 Enbrel 时, 医 师 应 特 别 谨 慎 上 市 后 曾 有 使 用 Enbrel 的 患 者 在 有 或 无 明 显 促 发 因 素 的 情 况 下 出 现 充 血 性 心 力 衰 竭 加 重 的 报 告 两 项 用 于 评 价 Enbrel 治 疗 心 力 衰 竭 患 者 的 大 规 模 临 床 试 验 因 缺 乏 疗 效 而 终 止 尽 管 不 是 最 终 结 论, 但 其 中 一 项 试 验 的 资 料 显 示 使 用 Enbrel 治 疗 的 患 者 可 能 存 在 加 重 充 血 性 心 力 衰 竭 的 倾 向 Wegener s 氏 肉 芽 肿 在 一 项 平 均 持 续 时 间 为 25 个 月 安 慰 剂 对 照 试 验 中,89 名 成 年 患 者 接 受 Enbrel 和 标 准 疗 法 ( 包 括 环 磷 酰 胺 甲 氨 碟 呤 和 糖 皮 质 激 素 ), 结 果 并 未 显 示 Enbrel 对 Wegener s 氏 肉 芽 肿 的 治 疗 有 效 Enbrel 治 疗 组 出 现 各 种 类 型 非 皮 肤 恶 性 肿 瘤 的 发 生 率 显 著 高 于 对 照 组 不 推 荐 使 用 Enbrel 治 疗 Wegener s 氏 肉 芽 肿 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 没 有 开 展 妊 娠 妇 女 使 用 本 品 的 研 究, 因 此 尚 未 建 立 妊 娠 妇 女 使 用 本 品 的 安 全 性 在 大 鼠 和 家 兔 中 进 行 的 发 育 毒 性 研 究 中 未 发 现 Enbrel 对 胎 崽 的 损 害 还 没 有 关 于 Enbrel 的 围 产 期 和 产 后 毒 性 以 及 Enbrel 对 生 育 力 和 生 殖 能 力 的 影 响 的 临 床 前 数 据, 且 动 物 的 生 殖 研 究 并 不 能 很 好 预 示 在 人 体 中 的 结 果 因 此, 不 推 荐 妊 娠 妇 女 使 用 本 品

9 哺 乳 期 的 使 用 尚 未 建 立 哺 乳 期 妇 女 使 用 Enbrel 的 安 全 性, 因 此, 不 推 荐 哺 乳 期 妇 女 使 用 本 品 儿 童 用 药 尚 未 在 4 岁 以 下 儿 童 中 开 展 本 品 的 研 究 老 年 用 药 无 需 根 据 患 者 年 龄 进 行 剂 量 调 整 药 物 相 互 作 用 据 国 外 文 献 报 道 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 联 合 治 疗 与 单 独 使 用 Enbrel 或 者 阿 那 白 滞 素 治 疗 的 患 者 相 比, 两 种 药 物 同 时 治 疗 时 患 者 严 重 感 染 的 发 生 率 更 高 ( 历 史 数 据 ) 另 外, 在 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 试 验 中, 与 单 独 使 用 Enbrel 的 患 者 相 比, 接 受 基 础 甲 氨 碟 呤 治 疗 的 患 者 同 时 使 用 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 后, 严 重 感 染 (7%) 和 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 病 率 增 高 ( 参 见 注 意 事 项 和 不 良 发 应 ) 尚 未 证 实 Enbrel 和 阿 那 白 滞 素 联 合 用 药 可 以 增 加 临 床 效 果, 因 此 不 推 荐 使 用 Enbrel 和 阿 巴 他 塞 联 合 治 疗 在 临 床 研 究 中,Enbrel 和 阿 巴 他 塞 联 合 治 疗 导 致 严 重 不 良 事 项 的 发 生 率 增 加, 并 未 证 实 这 种 联 合 疗 法 可 以 增 加 临 床 效 果, 因 此 不 推 荐 使 用 ( 参 见 注 意 事 项 ) Enbrel 和 柳 氮 磺 胺 吡 啶 联 合 治 疗 在 临 床 试 验 中, 接 受 确 定 剂 量 柳 氮 磺 胺 吡 啶 治 疗 的 成 年 患 者 合 并 使 用 Enbrel 后, 与 单 用 Enbrel 和 单 用 磺 胺 类 药 物 相 比, 合 并 用 药 患 者 的 平 均 白 细 胞 计 数 显 著 下 降 尚 未 明 确 这 一 发 现 的 临 床 意 义 无 药 物 相 互 作 用 临 床 试 验 发 现,Enbrel 与 糖 皮 质 激 素 水 杨 酸 盐 类 药 物 ( 除 柳 氮 磺 胺 吡 啶 外 ) 非 甾 体 抗 炎 药 (NSAIDs) 镇 痛 药 或 甲 氨 碟 呤 合 并 使 用 时 未 见 药 物 相 互 作 用 ( 疫 苗 使 用 参 见 注 意 事 项 ) 未 发 现 与 地 高 辛 或 华 法 林 合 并 用 药 时 出 现 有 临 床 意 义 的 药 代 动 力 学 药 物 - 药 物 相 互 作 用 药 物 过 量 在 类 风 湿 关 节 炎 患 者 中 进 行 的 临 床 试 验 未 观 察 到 Enbrel 的 剂 量 限 制 性 毒 性 尚 未 建 立 Enbrel 的 最 大 耐 受 剂 量 以 16mg/m 2 ( 约 25mg) 每 周 两 次 皮 下 注 射 给 药 后 观 测 到 类 风 湿 关 节 炎 患 者 的 最 大 静 脉 负 荷 剂 量 为 32 mg/m 2 一 位 类 风 湿 关 节 炎 患 者 错 误 的 连 续 3 周 每 周 2 次 自 行 皮 下 注 射 62mg Enbrel 后 未 出 现 不 良 反 应 目 前 尚 未 发 现 Enbrel 的 解 毒 剂 药 理 毒 理 药 理 作 用 : 类 风 湿 关 节 炎 和 强 直 性 脊 柱 炎 的 关 节 病 理 以 及 斑 块 型 银 屑 病 的 皮 肤 病 理 多 数 是 由 前 炎 性 分 子 介 导 的, 这 些 分 子 与 一 个 由 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF) 控 制 的 网 络 相 联 系 在 强 直 性 脊 柱 炎 患 者 的 血 清 和 滑 膜 组 织 可 以 发 现 TNF 水 平 升 高 本 品 的 作 用 机 制 在 于 其 对 与 细 胞 表 面 的 TNFR 结 合 的 TNF 的 竞 争 性 抑 制 作 用 致 使 TNF 生 物 功 能 失 活 从 而 阻 断 了 TNF 介 导 的 细 胞 反 应 Enbrel 可 能 还 参 与 调 节 有 TNF 诱 导 或 调 节 的 其 他 下 游 ( 如 : 细 胞 因 子 粘 附 分 子 或 蛋 白 酶 ) 控 制 的 生 物 反 应 TNF 是 前 炎 性 细 胞 因 子, 结 合 于 两 个 不 同 的 细 胞 表 面 受 体 :55 千 道 尔 顿 (p55) 和 75 千 道 尔 顿 (p75) 的 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 (TNFR) 两 种 TNFR 自 然 状 态 下 都 以 膜 结 合 的 和 可 溶 的 形 式 存 在, 可 溶 性 TNFR 被 认 为 可 以 调 节 TNF 的 生 物 活 性 TNF 主 要 以 同 型 三 聚 体 的 形 式 存 在, 它 们 的 生 物 活 性 依 赖 于 细 胞 表 面 TNFR 的 交 联 与 受 体 单 体 相 比, 可 溶 性 受 体 二 聚 体 ( 如 本 品 ) 对 TNF 具 有 更 高 的 亲 和 力, 被 认 为 是 对 TNF

10 结 合 于 其 细 胞 受 体 的 更 有 效 的 竞 争 性 抑 制 剂 除 此 之 外, 利 用 一 个 免 疫 球 蛋 白 的 Fc 区 域 作 为 融 合 蛋 白 的 Fc 区 域 作 为 融 合 元 件 以 使 构 建 的 二 聚 体 受 体 得 到 更 长 的 血 清 半 衰 期 毒 性 研 究 : 在 本 品 的 毒 理 学 研 究 中 没 有 发 现 明 显 的 剂 量 限 制 性 毒 性 或 靶 器 官 毒 性 猕 猴 连 续 给 药 180 天, 每 周 两 次, 每 次 15mg/kg, 未 发 现 剂 量 限 制 性 毒 性 或 靶 器 官 毒 性 一 系 列 离 体 和 在 体 研 究 显 示 本 品 没 有 遗 传 性 药 代 动 力 学 据 国 外 文 献 报 道 Enbrel 的 血 清 浓 度 以 ELISA 方 法 测 定, 该 方 法 可 以 检 测 出 与 ELISA 反 应 的 降 解 产 物 及 其 原 型 成 分 Enbrel 从 皮 下 注 射 的 部 位 缓 慢 吸 收, 在 单 次 剂 量 后 约 48 小 时 达 峰 值 浓 度 绝 对 生 物 利 用 度 为 76% 在 每 周 两 次 剂 量 情 况 下, 预 期 稳 态 浓 度 为 单 次 剂 量 后 观 察 值 的 两 倍 单 次 皮 下 注 射 25mg Enbrel 后, 健 康 志 愿 者 中 测 得 的 平 均 血 清 峰 值 浓 度 为 μ g/ml, 曲 线 下 面 积 为 μ g.hr/ml 未 正 式 对 剂 量 反 应 比 例 进 行 测 定, 但 在 观 察 的 剂 量 范 围 内, 未 发 现 明 显 的 清 除 率 饱 和 现 象 Enbrel 的 浓 度 时 间 曲 线 为 双 指 数 曲 线 Enbrel 的 分 布 体 积 中 间 值 为 7.6L, 而 稳 态 分 布 体 积 为 10.4L Enbrel 从 体 内 清 除 缓 慢 半 衰 期 长, 约 70 小 时, 类 风 湿 关 节 炎 患 者 的 清 除 率 约 为 0.066L/hr, 比 健 康 志 愿 者 中 的 观 察 值 0.11L/hr 略 低, 此 外,Enbrel 的 药 代 动 力 学 在 类 风 湿 关 节 炎 强 直 性 脊 柱 炎 和 斑 块 型 银 屑 病 患 者 中 类 似 50mg Enbrel 每 周 一 次 (N=21), 和 25mg Enbrel 每 周 两 次 (N=16) 治 疗 的 类 风 湿 关 节 炎 患 者 中 稳 态 平 均 血 清 浓 度 情 况 为 :Cmax 分 别 为 2.4mg/l 和 2.6mg/l;Cmin 分 别 为 1.2mg/l 和 1.4mg/l; 部 分 AUC 分 别 为 297mgh/l 和 316mgh/l 在 健 康 志 愿 者 的 开 放 单 剂 2 种 疗 效 交 叉 试 验 中,Enbrel 单 剂 50mg/ml 注 射 与 二 支 25mg/ml 同 时 注 射 是 生 物 等 效 的 在 一 项 强 直 性 脊 柱 炎 患 者 的 群 体 药 代 动 力 学 分 析 中,50mg Enbrel 每 周 一 次 (N=154), 和 25mg Enbrel 每 周 两 次 (N=148),Enbrel 稳 态 AUC 分 别 为 466μ g.hr/ml 和 474μ g.hr/ml 虽 然 在 给 予 患 者 与 志 愿 者 注 射 放 射 标 记 的 Enbrel 后, 可 以 在 尿 液 中 测 得 放 射 性 的 排 出, 但 是 未 观 察 到 急 性 肾 脏 或 者 肝 脏 功 能 衰 竭 的 患 者 出 现 血 清 Enbrel 浓 度 升 高, 肾 脏 或 者 肝 脏 功 能 不 全 无 需 进 行 剂 量 调 整, 男 性 和 女 性 之 间 无 明 显 药 代 动 力 学 差 异 甲 氨 蝶 呤 对 Enbrel 的 药 代 动 力 学 无 影 响,Enbrel 对 甲 氨 蝶 呤 在 人 类 的 药 代 动 力 学 影 响 尚 未 进 行 研 究 老 年 患 者 群 体 Enbrel 血 清 浓 度 的 药 代 动 力 学 分 析 对 高 龄 的 影 响 作 了 研 究 65 到 87 岁 的 患 者 清 除 率 和 分 布 体 积 估 计 值 与 65 岁 以 下 的 患 者 相 同 多 关 节 型 幼 年 特 发 性 关 节 炎 患 者 在 一 项 针 对 多 关 节 型 幼 年 特 发 性 关 节 炎 的 Enbrel 试 验 中,69 名 患 者 (4 到 17 岁 ) 每 周 两 次 给 予 0.4mg/kg Enbrel, 持 续 三 个 月 血 清 浓 度 曲 线 特 征 与 成 年 类 风 湿 关 节 炎 患 者 相 同 最 小 患 者 (4 岁 ) 与 年 龄 较 大 的 儿 童 (12 岁 ) 和 成 年 人 相 比, 清 除 率 较 低 ( 体 重 标 准 化 后 清 除 率 增 加 ) 剂 量 模 拟 试 验 结 果 显 示 年 龄 较 大 的 儿 童 (10 到 17 岁 ) 血 清 浓 度 接 近 成 人, 而 年 龄 较 小 的 儿 童 水 平 略 低 儿 童 斑 块 型 银 屑 病 儿 童 斑 块 型 银 屑 病 患 者 (4~17 岁 ) 每 周 接 受 一 次 Enbrel 0.8mg/kg( 最 高 50mg) 治 疗, 持 续 48 周 在 和 48 周 时 稳 态 平 均 血 清 浓 度 范 围 为 1.6 到 2.1mcg/ml 儿 童 斑 块 型 银 屑 病 患 者 的 平 均 血 清 浓 度 与 在 幼 年 特 发 型 关 节 炎 患 者 (0.4mg/kg, 每 周 两 次, 最 高 50mg) 中 观 察 到 的 血 清 浓 度 以 及 与 成 年 斑 块 型 银 屑 病 患 者 (25mg Enbrel, 每 周 二 次 ) 中 检 测 到 的

11 平 均 血 清 浓 度 相 似 贮 藏 本 品 应 置 于 2~8 避 光 保 存 和 运 输, 不 可 冷 冻 包 装 2 毫 升 西 林 瓶, 每 盒 1 瓶 有 效 期 36 个 月 执 行 标 准 药 品 标 准 编 号 YBS 批 准 文 号 国 药 准 字 S 生 产 企 业 企 业 名 称 : 上 海 赛 金 生 物 医 药 有 限 公 司 地 址 : 上 海 市 浦 东 新 区 张 江 高 科 技 园 区 春 晓 路 300 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 : 传 真 号 码 : 网 址 : 如 有 问 题 可 与 生 产 企 业 联 系