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1 微 生 态 制 剂 在 消 化 疾 病 中 的 作 用 和 地 位 姒 健 敏

2 对 肠 道 微 生 态 相 关 思 考 微 生 态 生 理 作 用 肠 道 微 生 态? 对 消 化 道 疾 病 的 作 用? 微 生 态 如 何 选 择 病 理 状 态 微 生 态 制 剂? 微 生 态 药 用 开 发

3 肠 道 微 生 物 生 态 系 统 组 成 : 细 菌 真 菌 病 毒 原 虫 细 菌 : 出 生 后 开 始 有 球 菌 梭 菌 ; 喂 奶 后 有 双 歧 杆 菌 ; 断 奶 后 成 年 双 歧 杆 菌 逐 渐 下 降, 肠 杆 菌 增 加 ; 中 老 年 双 歧 杆 菌 进 行 性 下 降 有 害 菌 增 多 约 有 (100 万 亿 ) 500 余 种, 厌 氧 菌 占 90% 以 上, 只 有 少 数 菌 种 可 以 被 体 外 培 养 重 量 约 1kg, 体 积 相 当 于 肝 脏 大 小 结 肠 细 菌 含 量 最 高 : /ml 粪 便 重 量 的 40% 是 微 生 物, 其 中 90% 以 上 为 活 菌 构 成 极 其 复 杂 的 肠 道 微 生 物 生 态 系 统 O Hara et al. EMBO Rep ,

4 肠 道 菌 群 在 消 化 道 的 分 布 部 位 食 管 数 量 白 色 念 株 菌 幽 门 螺 杆 菌 乳 链 粪 梭 肠 杆 球 杆 菌 杆 菌 菌 菌 菌 胃 十 二 指 肠 肠 球 菌 韦 枯 双 优 荣 草 歧 杆 球 杆 杆 菌 菌 菌 菌 梭 瘤 消 形 胃 化 杆 球 链 菌 菌 球 菌 空 肠 回 肠 结 肠 Best Pract Res Clin Gastroenterol.2004;18:

5 肠 道 菌 群 分 类 依 据 细 菌 定 植 部 位 膜 菌 群 : 定 植 于 黏 膜 层 腔 菌 群 : 定 植 于 黏 膜 表 层 依 据 细 菌 来 源 原 籍 菌 群 ( 常 住 菌 群 或 固 定 菌 群 ): 优 势 菌 群 外 籍 菌 群 ( 过 路 菌 群 或 游 动 菌 群 ): 少 且 不 稳 定 依 据 细 菌 作 用 生 理 菌 : 优 势 菌 群, 为 专 性 厌 氧 菌, 无 毒 无 害 条 件 致 病 菌 : 在 特 殊 条 件 下 产 生 毒 素, 具 有 侵 袭 性 病 原 菌 : 多 为 过 路 菌, 产 毒 素 且 侵 袭 力 强

6 肠 道 菌 群 的 生 理 功 能 胃 肠 免 疫 屏 障 代 谢 与 营 养 吸 收 生 物 化 学 屏 障 肠 道 菌 群 生 物 拮 抗 作 用 维 持 肠 道 微 生 态 环 境 稳 定 促 进 微 生 态 平 衡 及 保 护 宿 主 健 康 的 生 态 作 用

7 肠 道 黏 膜 ( 生 物 ) 屏 障 肠 道 黏 膜 屏 障 肠 黏 膜 / 肠 壁 屏 障 免 疫 屏 障 肠 腔 微 生 态 屏 障 肠 道 菌 群 失 调 可 影 响 和 加 重 肠 黏 膜 屏 障 功 能 障 碍 肠 道 菌 群 紊 乱 与 肠 黏 膜 屏 障 功 能 障 碍 可 互 相 影 响

8 生 物 拮 抗 作 用 在 微 生 态 环 境 中 形 成 了 生 物 屏 障 拮 抗 病 原 菌 的 定 居 占 位 保 护 营 养 竞 争 代 谢 产 物 提 高 宿 主 机 体 免 疫 力

9 免 疫 屏 障 参 与 肠 道 防 御 肠 道 菌 群 促 进 B 细 胞 产 生 抗 体 刺 激 免 疫 细 胞 产 生 多 种 抗 原 物 质 促 进 机 体 免 疫 功 能 促 进 吞 噬 细 胞 活 力 特 异 性 黏 膜 免 疫 抑 制 致 病 菌 的 生 长 抵 御 外 来 微 生 物 的 定 植 阻 碍 致 病 菌 与 肠 黏 膜 的 接 触 产 生 细 菌 素 ( 抗 菌 物 质 ) 抑 制 竞 争 菌 生 长

10 影 响 肠 道 菌 群 的 因 素 正 常 情 况 互 相 依 存 互 相 制 约 维 持 平 衡 保 持 一 定 数 量 和 比 例 肠 道 菌 群 失 调 环 境 宿 主 微 生 物 失 衡 菌 群 数 量 / 组 成 改 变 机 体 功 能 / 结 构 异 常 胃 酸 肠 蠕 动 清 洁 洗 肠 外 科 手 术 放 射 治 疗 皮 质 激 素 菌 群 失 调 抗 生 素 小 肠 细 菌 过 度 生 长 放 射 治 疗 免 疫 抑 制 剂

11 菌 群 失 调 症 菌 群 比 例 失 调 需 氧 菌 与 厌 氧 菌 : 需 氧 菌 增 多 耐 药 菌 与 敏 感 菌 : 耐 药 菌 多, 发 生 院 内 感 染 原 籍 菌 与 外 籍 菌 : 外 籍 菌 多, 严 重 失 调, 二 重 感 染 菌 群 数 量 失 调 I 度 : 暂 时 性, 去 除 原 因 恢 复, 如 短 暂 服 抗 生 素 II 度 : 慢 性, 难 自 然 恢 复, 如 慢 性 痢 疾 IBS III 度 : 菌 群 交 替 二 重 感 染, 外 籍 菌 占 优 势, 严 重 自 身 感 染 - 人 体 抵 抗 力 下 降, 导 致 菌 群 失 调 引 起 自 身 感 染 ( 自 发 性 腹 膜 炎 ) 定 位 转 移 : 菌 群 寄 生 部 位 失 调 转 移 至 其 他 部 位 或 器 官 发 生 感 染 如 大 肠 杆 菌 胆 道 感 染 外 层 转 移 至 其 他 部 位 或 器 官 发 生 感 染, 如 大 肠 杆 菌 胆 道 感 染 外 层 菌 取 代 内 层 菌 而 致 肠 炎

12 肠 道 菌 群 失 调 的 治 疗 原 则 去 除 诱 因 改 善 全 身 状 况 应 用 微 生 态 调 节 剂

13 微 生 态 学 和 微 生 态 制 剂 微 生 态 学 的 发 展 1965 年, Lilly D. M 等 在 科 学 杂 志 上 最 先 使 用 益 生 菌 Probiotics i 这 个 定 义 来 描 述 一 种 微 生 物 对 其 他 微 生 物 促 进 生 长 的 作 用 1977 年, 微 生 态 学 (Microecology) 提 出, 较 系 统 的 对 双 歧 杆 菌 乳 杆 菌 大 肠 杆 菌 等 活 菌 作 生 态 疗 法 的 研 究 与 应 用 1989 年,Dr.Roy Fuller 将 益 生 菌 定 义 为 : 益 生 菌 是 额 外 补 充 的 活 性 微 生 物, 能 改 善 肠 道 菌 群 的 平 衡 而 对 宿 主 的 健 康 有 益 2002 年, 微 生 物 学 教 授 Savage: 正 常 菌 群 是 人 体 的 第 十 大 系 统 微 生 态 系 统 微 生 态 制 剂 : 又 称 微 生 态 调 节 剂 在 20 世 纪 70 年 代, 认 定 微 生 态 制 剂 是 活 菌 制 剂 1994 年 德 国 海 德 堡 的 国 际 微 生 态 学 术 会 上, 对 微 生 态 制 剂 下 的 定 义 为 : 含 活 菌 和 ( 或 ) 死 菌, 包 括 其 组 分 和 产 物 的 活 菌 制 品 明 确 微 生 态 制 剂 的 有 效 成 份 是 活 菌 死 菌 及 代 谢 产 物

14 微 生 态 制 剂 分 类 根 据 微 生 态 制 剂 使 用 的 菌 种 类 型, 分 为 单 一 菌 类 和 复 合 微 生 态 制 剂 两 大 类 单 一 菌 类 微 生 态 制 剂 包 括 四 种 类 型 : 乳 酸 菌 类 微 生 态 制 剂 主 要 有 嗜 酸 乳 杆 菌 双 歧 乳 杆 菌 和 粪 链 球 菌 等 在 维 持 消 化 道 的 正 常 微 生 物 群 系 的 稳 定 性 方 面 起 着 决 定 性 的 作 用 芽 孢 杆 菌 类 微 生 态 制 剂 主 要 有 地 衣 芽 孢 杆 菌 枯 草 芽 孢 杆 菌 等, 是 一 类 好 氧 菌 酵 母 类 微 生 态 制 剂 主 要 有 啤 酒 酵 母 等 光 合 细 菌 类 微 生 态 制 剂 是 一 类 有 光 合 作 用 能 力 的 异 养 微 生 物 复 合 微 生 态 制 剂 复 合 微 生 态 制 剂 是 由 多 种 菌 按 照 一 定 比 例 复 合 配 制 而 成, 能 适 应 多 种 条 件 和 宿 主, 具 有 多 种 功 能

15 微 生 态 制 剂 分 类 根 据 所 含 成 分 的 属 性 分 为 益 生 菌 益 生 元 合 生 元 益 生 菌 (Probiotics) 益 生 菌 制 剂 是 含 生 理 活 性 细 菌, 能 通 过 胃 肠 或 定 植 于 结 肠 或 在 肠 道 繁 殖, 调 整 肠 道 菌 群 而 提 高 机 体 免 疫 力 的 活 的 微 生 物 也 包 括 死 菌 及 其 组 成 和 产 物 益 生 元 (prebiotics) 一 种 对 宿 主 有 益 的 非 消 化 性 食 物 成 分, 可 选 择 性 地 刺 激 肠 道 有 益 菌 的 生 长 繁 殖, 而 不 被 病 原 微 生 物 利 用, 从 而 促 进 宿 主 的 健 康, 如 果 糖 寡 糖 和 半 乳 糖 寡 糖 合 生 元 (Synbiotics) 又 被 称 为 合 生 素, 将 益 生 菌 与 益 生 元 同 时 合 并 应 用 的 一 类 制 品, 它 既 可 发 挥 益 生 菌 的 生 理 细 菌 活 性, 又 可 选 择 性 地 增 加 这 种 菌 的 数 量, 使 益 生 作 用 更 显 著 持 久

16 益 生 菌 制 剂 商 品 化 的 常 用 的 益 生 菌 制 剂 : 培 菲 康 ( 三 联 活 菌 制 剂 含 双 歧 杆 菌 嗜 酸 乳 杆 菌 及 肠 球 菌 ) 丽 珠 肠 乐 ( 双 歧 杆 菌 ) 整 肠 生 ( 地 衣 芽 胞 杆 菌 ) 米 雅 BM( 酪 酸 梭 菌 ) 金 双 歧 ( 含 长 双 歧 杆 菌 保 加 利 亚 乳 杆 菌 和 嗜 热 链 球 菌 ) 贝 飞 达 ( 长 型 双 歧 杆 菌 嗜 酸 乳 杆 菌 和 粪 肠 球 菌 )

17

18 益 生 菌 条 件 一 个 理 想 的 益 生 菌 必 须 具 备 以 下 几 个 条 件 : 来 源 于 健 康 人 体 肠 内 的 天 然 菌 株 ; 能 抗 胃 酸 及 肠 道 消 化 液 的 作 用, 活 着 进 入 人 体 下 消 化 道 ; 能 定 植 在 人 体 肠 内 并 在 停 用 后 能 自 然 地 从 人 体 内 消 失 ; 能 分 泌 产 生 选 择 性 抗 菌 物 质, 但 自 身 没 有 耐 药 性 基 因 ; 其 改 善 微 生 态 平 衡 回 复 生 理 作 用 并 经 临 床 严 格 验 证 ; 其 安 全 性 进 行 过 严 格 验 证

19 益 生 元 制 剂 乳 果 糖 : 人 工 合 成 的 不 吸 收 双 糖 低 聚 葡 甘 糖 :6-8 个 单 糖 的 聚 合 物, 属 结 肠 食 品 制 剂 水 苏 糖 制 剂 : 葡 萄 糖 半 乳 糖 乳 糖 果 糖 4 个 单 糖 聚 合 形 成 的 低 聚 糖 低 聚 异 麦 芽 糖 制 剂 低 聚 乳 果 糖 制 剂 其 他 : 如 乳 酸 菌 素 片 等 死 菌 制 剂

20 益 生 元 选 择 性 促 进 宿 主 肠 道 内 有 益 菌 的 繁 殖, 抑 制 有 害 菌 生 长 调 整 肠 道 菌 群 增 进 宿 主 健 康 属 低 聚 糖 类 不 被 上 消 化 道 消 化 和 吸 收 可 被 肠 道 有 益 菌 利 用

21 微 生 态 制 剂 的 作 用 调 整 微 生 态 失 调 肠 道 生 物 拮 抗 促 进 肠 道 黏 膜 免 疫 加 强 营 养 吸 收 延 缓 衰 老

22 微 生 态 制 剂 使 用 思 考 菌 种 的 选 择 应 用 对 象 剂 量 与 浓 度 与 抗 生 素 等 药 物 的 配 伍 使 用 的 安 全 性

23 微 生 态 制 剂 使 用 为 保 证 活 的 益 生 菌 通 过 宿 主 消 化 道 屏 障 ( 高 酸 胆 盐 等 ) 而 存 活, 可 利 用 益 生 菌 间 的 差 异, 多 菌 联 合 或 加 大 剂 量 选 用 不 同 制 剂 联 用 保 护 剂 改 变 服 药 条 件 以 获 得 最 大 疗 效 益 生 菌 中 起 主 要 作 用 的 是 活 的 微 生 物, 保 证 制 剂 中 活 性 微 生 物 的 含 量 对 发 挥 其 益 生 作 用 至 关 重 要 我 国 卫 生 部 明 确 规 定 活 菌 类 益 生 菌 保 健 品 在 保 存 期 内 活 菌 数 目 不 得 少 于 10 6 / 克 针 对 不 同 疾 病 选 择 不 同 的 制 剂 含 活 菌 制 剂 不 宜 与 收 敛 吸 附 剂 如 鞣 酸 ( 中 药 中 常 含 有 ) 铋 剂 活 性 炭 等 联 用 以 免 吸 附 或 杀 灭 活 菌 大 多 数 活 菌 制 剂 对 抗 生 素 敏 感, 必 须 同 时 使 用 抗 菌 药 物 时 应 选 用 死 菌 制 剂 或 含 有 代 谢 产 物 的 益 生 元 并 错 开 服 药 时 间 以 免 影 响 肠 道 微 生 态 药 作 用 的 发 挥

24 微 生 态 制 剂 安 全 性 益 生 菌 的 安 全 性 : 药 物 所 使 用 的 菌 株 能 否 引 起 潜 在 的 感 染? 是 否 能 携 带 和 传 递 耐 药 性? 能 否 产 生 有 害 的 代 谢 产 物? 国 外 已 有 个 案 报 道, 均 为 免 疫 功 能 受 损 或 有 基 础 疾 病 的 患 者 微 生 态 制 剂 不 可 滥 用, 应 掌 握 适 应 症!

25 微 生 态 制 剂 用 于 消 化 系 疾 病 急 慢 性 腹 泻 及 相 关 疾 病 肠 易 激 综 合 征 (IBS) 炎 症 性 肠 病 (IBD) 慢 性 便 秘 HP 感 染 及 相 关 疾 病 肝 硬 化 ( 肝 性 脑 病 ) 消 化 道 肿 瘤

26 一 防 治 抗 生 素 相 关 性 腹 泻 抗 生 素 相 关 性 腹 泻 ( antibiotic-associated associated diarrhea, AAD) : Bartlett 将 其 定 义 为 伴 随 着 抗 生 素 的 使 用 而 发 生 的 无 法 用 其 他 原 因 解 释 的 腹 泻 抗 菌 药 物 引 起 的 腹 泻 和 伪 膜 性 肠 炎 发 生 率 :5%~20% 发 病 机 制 : 抗 生 素 的 使 用 破 坏 了 肠 道 正 常 菌 群, 是 引 起 腹 泻 最 主 要 的 病 因 肠 道 糖 代 谢 功 能 紊 乱 肠 道 胆 酸 代 谢 功 能 紊 乱 肠 黏 膜 变 态 反 应 和 毒 性 效 应 抗 生 素 影 响 正 常 肠 蠕 动 治 则 不 长 期 盲 目 使 用 抗 生 素 20 尽 可 能 选 用 窄 谱 抗 生 素 15 选 用 较 少 或 不 破 坏 人 体 有 益 菌 的 抗 生 素 使 用 微 生 态 制 剂 预 防 和 治 疗 AAD 治 疗 组 1 对 照 组 治 疗 组 2 5 0

27 建 议 很 多 感 染 性 腹 泻 存 在 肠 道 菌 群 紊 乱, 病 毒 性 肠 炎, 推 荐 早 期 使 用 微 生 态 制 剂 ; 对 细 菌 或 真 菌 性 肠 炎, 在 给 予 敏 感 抗 生 素 或 抗 真 菌 药 治 疗 的 基 础 上, 推 荐 联 合 使 用 微 生 态 制 剂 使 用 抗 菌 药 物 后 引 起 的 抗 生 素 相 关 性 腹 泻, 针 对 其 预 防 和 治 疗, 推 荐 使 用 微 生 态 制 剂 慢 性 腹 泻 大 部 分 存 在 各 种 原 因 导 致 的 肠 道 菌 群 紊 乱, 在 排 除 特 定 病 因 外, 建 议 使 用 微 生 态 制 剂 中 华 预 防 医 学 微 生 态 学 儿 科 分 会

28 二 在 IBS 防 治 中 的 应 用 心 理 社 会 因 素 迷 走 神 经 核 (5-HT) 交 感 神 经 骶 椎 2,3,4 节 段 动 力 异 常 感 觉 异 常 微 生 态 异 常

29 肠 道 菌 群 与 IBS IBS 存 在 肠 道 部 分 菌 群 失 调 的 现 象, 不 同 类 型 的 IBS 患 者, 其 菌 群 失 调 的 情 况 不 同 抗 生 素 诱 发 / 加 重 IBS 约 25% 的 IBS 患 者 起 源 于 感 染 性 胃 肠 炎 等, 患 者 在 病 原 体 已 清 除 及 黏 膜 炎 症 消 退 后, 可 发 生 IBS 样 症 状, 称 作 感 染 后 IBS 部 分 IBS 患 者 有 小 肠 细 菌 过 度 生 长 现 象 (SIBO), 小 肠 细 菌 清 除 后 有 3/4 的 患 者 症 状 缓 解 IBS 患 者 中 黏 膜 T 淋 巴 细 胞 增 多, 存 在 黏 膜 轻 度 炎 症 IBS 患 者 存 在 肠 道 生 物 屏 障 损 伤, 有 益 菌 肠 道 定 植 能 力 下 降 Malinen E. Am J Gastroenterol 2005,100: Draganov P. Dig Dis Sci 2005,50: 1461 Lin HC. JAMA 2004,292: Gwee KA. Gut 2003,52: Wang LH. Gut 2004,53:

30 微 生 态 制 剂 治 疗 IBS 的 临 床 循 证 纳 入 19 项 随 机 对 照 试 验, 共 1650 例 IBS 患 者 总 体 疗 效 优 于 安 慰 剂 (10 项 RCTs,918 例 IBS) IBS 症 状 积 分 得 到 持 续 的 改 善 (15 项 RCTs,1351 例 IBS) 纳 入 14 项 随 机 安 慰 剂 对 照 试 验 整 体 症 状 轻 微 改 善 益 生 菌 治 疗 IBS 的 价 值 尚 需 进 一 步 论 证 Sen 等 采 用 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 方 法, 用 植 物 乳 杆 菌 治 疗 12 例 IBS 患 者,4 周 后 症 状 无 任 何 改 善 Niv 等 对 54 例 IBS 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照, 服 罗 伊 乳 杆 菌 6 个 月, 症 状 和 生 活 质 量 积 分 与 安 慰 剂 对 照 无 显 著 差 异 Moayyedi P. Gut. 2010, 59(3): Hoveyda. BMC Gastroenterol. 2009,16;9:15. Sen S. Dig Dis Sci 2002,47: Niv E. Clin Nutr 2005,24:

31 我 们 的 研 究 乳 酸 杆 菌 双 歧 杆 菌 拟 杆 菌 产 气 荚 膜 梭 菌 肠 球 菌 * * 培 菲 康 治 疗 后 总 体 症 状 的 疗 效 肠 杆 菌 B/E 值 IBS 组 对 照 组 治 疗 时 间 显 效 有 效 无 效 总 有 效 率 Bristol 分 型 值 2 周 末 4 (5) 38 (52) 32 (43) 42(57) 4.33±1.31 * 4 周 末 4(5) 51(69) 19(26) 55(74) 4.00±0.74 停 药 2 周 末 4(5) 50(68) 20(27) 54(73) 4.13±0.86 菌 种 IBS 患 者 对 照 组 乳 酸 杆 菌 6.79± ±1.94 双 歧 杆 菌 8.14± ±1.22 拟 杆 菌 10.49± ±0.79 产 气 荚 膜 梭 菌 7.32± ± % 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 肠 球 菌 7.96± ± % 肠 杆 菌 9.02± ± % B/E 值 0.91± ± % 双 歧 杆 菌 和 肠 杆 菌 的 比 值 (B/E 值 ) 代 表 肠 道 定 植 抗 力 治 疗 2 周 末 治 疗 4 周 末 停 药 2 周 总 有 效 率 无 效 率 SI jian-min.world Journal of Gastroenterology 2004

32 我 们 的 结 论 IBS 患 者 治 疗 前 后 肠 道 菌 群 变 化 IBS 患 者 存 在 肠 道 菌 群 失 调 菌 名 治 疗 前 治 疗 后 乳 酸 杆 菌 7.55± ±0.54* 双 岐 杆 菌 9.04± ±0.45** 拟 杆 菌 10.89± ±0.74* 产 气 荚 膜 梭 菌 9.34± ±0.97 肠 球 菌 9.43± ±1.15** 肠 杆 菌 科 9.33± ±0.77 注 : 与 正 常 对 照 组 比 较,* p <0.05;** p <0.01 a) 表 现 为 双 歧 杆 菌 数 量 减 少 产 气 荚 膜 梭 菌 934± ±0 97 b) 肠 杆 菌 数 量 明 显 增 多 c) 肠 道 定 植 抗 力 降 低 随 着 年 龄 增 长 可 能 出 现 肠 道 微 生 态 改 变, 有 潜 在 致 病 作 用 三 联 活 菌 治 疗 后 肠 益 生 菌 增 加, 症 状 改 善 且 稳 定 IBS 年 轻 患 者 与 年 长 患 者 肠 道 菌 群 数 比 较 健 康 年 轻 者 与 年 长 者 肠 道 菌 群 数 比 较 菌 种 年 轻 组 年 长 组 菌 种 年 轻 组 年 长 组 乳 酸 杆 菌 6.63± ±1.70 双 歧 杆 菌 7.60± ±1.38 拟 杆 菌 10.52± ±0.72 产 气 荚 膜 梭 菌 8.84± ±2.20 肠 球 菌 8.26± ±1.50 肠 杆 菌 9.16± ±0.88 乳 酸 杆 菌 6.18± ±1.83 双 歧 杆 菌 9.32± ±1.38 拟 杆 菌 10.49± ±0.89 产 气 荚 膜 梭 菌 6.45± ±1.59 肠 球 菌 7.09± ±1.00 肠 杆 菌 * 8.05± ±0.57 B/E 值 0.85± ±0.19 B/E 值 1.19± ±0.14

33 菌 群 失 衡 在 IBD 发 病 机 制 中 的 作 用 越 来 越 受 到 重 视, 其 机 制 也 逐 渐 被 阐 明 通 过 调 节 肠 内 菌 群, 补 充 益 生 菌 来 治 疗 IBD 日 益 成 为 IBD 药 物 治 疗 的 重 要 组 成 部 分

34 三 在 IBD 防 治 中 的 应 用 炎 症 性 肠 病 发 病 机 制 遗 传 易 感 性 肠 道 菌 群 宿 主 免 疫 应 答 肠 道 炎 症 目 前 发 病 研 究 热 点 : 基 因 易 感 肠 道 菌 群 黏 膜 免 疫 三 者 间 的 关 系

35 肠 道 菌 群 失 调 与 IBD 存 在 永 久 性 病 原 菌 肠 黏 膜 屏 障 功 能 障 碍 细 菌 易 位 益 生 菌 与 致 病 菌 比 例 失 调 免 疫 系 统 异 常 动 物 实 验 及 临 床 研 究 显 示, 抗 生 素 及 微 生 态 制 剂 对 部 分 IBD 患 者 治 疗 有 效

36 益 生 剂 治 疗 IBD 的 作 用 机 制 抑 制 细 菌 粘 附 迁 移, 产 生 抗 菌 物 质 拮 抗 致 病 菌 阻 断 促 炎 细 胞 因 子 调 控 肠 道 菌 群 调 控 影 响 肠 功 能 的 营 养 物 质 的 生 成 益 生 菌 的 有 益 作 用 是 有 其 DNA 介 导, 并 非 活 菌 所 必 需 有 研 究 显 示, 通 过 肠 道 外 途 径 也 能 减 轻 结 肠 炎 Sartor RB.Gastroenterology,2004;126: Sheil B,et al.gut,2004;53:

37 益 生 菌 对 IBD 治 疗 作 用 评 价 21 项 研 究 文 献 荟 萃 分 析 在 IBD 诱 导 缓 解 作 为 辅 助 治 疗 未 增 加 其 缓 解 率 对 UC 维 持 治 疗 具 有 5-ASA 相 同 预 防 复 发 的 效 果 与 5-ASA 联 合 维 持 治 疗 UC, 没 有 必 要 尚 没 有 证 据 表 明 益 生 菌 有 益 于 克 罗 恩 病 的 诱 导 缓 解 和 维 持 治 疗 益 生 菌 能 显 著 降 低 三 硝 基 苯 磺 酸 诱 导 的 大 鼠 慢 性 结 肠 炎 116 例 缓 解 期 UC 患 者 中, 口 服 美 沙 拉 嗪 与 口 服 非 致 病 性 大 肠 杆 菌 对 照 治 疗 12 个 月, 缓 解 率 分 别 为 75% 与 68%, 非 致 病 性 大 肠 杆 菌 与 美 沙 拉 嗪 同 样 有 效 传 统 药 物 治 疗 无 反 应 的 34 例 轻 中 度 活 动 期 UC 接 受 6 w 的 益 生 菌 制 剂 VSL#3 治 疗, 缓 解 率 为 53%,24% 患 者 有 反 应 Uronis JM. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(1): Bibiloni R. Gastroenterol 2005;100: 沈 骏, 冉 志 华 等. 胃 肠 病 学 和 肝 病 学 杂 志,2008,17:

38 四 在 慢 性 便 秘 中 的 应 用 乳 果 糖 治 疗 后 正 常 排 便 患 者 % 乳 果 糖 治 疗 前 后 细 菌 的 体 外 浓 度 杜 密 克 (n=194) 刺 激 性 泻 剂 (n=164) 双 歧 杆 菌 梭 状 芽 孢 杆 菌 ( 天 ) Connollly P, et al Curr Med Res and Opin,1975 Connollly P, et al. Curr Med Res and Opin,1975 Ballongue J, Schumann C, Quignon P.J Gastroenterol 1997

39 五 在 HP 感 染 及 根 除 中 应 用 胃 肠 道 微 生 态 失 衡 严 重 副 作 用 根 除 率 低 耐 药 性 逐 渐 升 高 复 发 率 高 抑 酸 治 疗 后 胃 内 细 菌 大 量 繁 殖 胃 内 菌 群 失 调 低 酸 无 酸

40 益 生 菌 提 高 Hp 根 除 率 机 制 抑 制 Hp 物 质 :amicoumacin A 菌 素 破 坏 细 胞 壁 抑 制 Hp 定 植 抑 制 Hp 尿 素 酶 活 性 抑 制 Hp 感 染 后 的 炎 症 和 免 疫 反 应 : 减 少 IL-8 分 泌, 降 低 胃 内 鸟 氨 酸 脱 羧 酶 的 活 性 和 多 胺 水 平 改 善 微 生 态 环 境, 增 强 免 疫 功 能 : 增 加 siga 的 产 生, 上 皮 更 新, 调 节 黏 膜 血 流 分 布, 直 接 的 非 特 异 的 抑 菌 活 性 益 生 菌 通 过 活 化 幽 门 螺 杆 菌 感 染 中 细 胞 因 子 信 号 抑 制 物 (SOCS) 的 表 达 和 信 号 转 导 来 发 挥 抗 炎 作 用 可 能 是 益 生 菌 关 键 的 抗 炎 机 制, 使 其 成 为 幽 门 螺 杆 菌 感 染 的 非 微 生 物 策 略 J Gastroenterol Hepatol 2010;25(1):

41 微 生 态 制 剂 治 疗 HP 的 实 验 研 究 动 物 活 体 实 验 研 究 显 示 治 疗 前 给 益 生 菌 可 预 防 或 减 少 Hp 定 植, 减 轻 粘 膜 炎 症 蒙 古 沙 土 鼠 Hp 感 染 模 型 显 示 腺 体 肠 上 皮 化 生 不 典 型 增 生 凋 亡 增 加 环 氧 合 酶 -2(COX-2) 表 达 增 加 粘 膜 血 流 障 碍 和 血 浆 胃 泌 素 增 加 而 生 长 抑 素 降 低, 这 些 变 化 可 被 三 联 药 物 或 乳 酸 杆 菌 治 疗 逆 转 将 乳 酸 杆 菌 LB 株 的 培 养 上 清 液 和 Hp 孵 育 后,Hp 可 出 现 球 形 变, 而 球 形 变 是 Hp 死 亡 的 一 种 形 态 学 特 征 Brzozowski T.Helicobacter, 2006,11:10-20 S. Rokka. Scand J Immunol ;68(3):280-6.

42 益 生 菌 对 HP 的 抑 制 作 用 有 菌 株 特 异 性, 乳 酸 菌 效 果 明 确 乳 酸 杆 菌 是 胃 内 的 主 要 微 生 物, 可 在 酸 性 环 境 中 生 存 乳 酸 杆 菌 在 活 菌 和 死 菌 的 状 态 下 都 能 大 量 黏 附 胃 上 皮 细 胞 表 面, 降 低 Hp 和 胃 上 皮 细 胞 的 黏 附 密 度, 但 是 死 菌 的 抑 制 能 力 小 于 活 菌 直 接 抑 制 尿 酶 素 代 谢 产 生 大 量 有 机 酸, 破 坏 HP 周 围 碱 性 环 境, 不 利 于 HP 生 长 繁 殖 产 生 细 菌 素 具 有 抗 菌 作 用 增 强 机 体 免 疫 水 平, 提 高 免 疫 球 蛋 白 浓 度 和 增 加 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 活 性 Sýkora J. J Clin Gastroenterol Sep;39(8): F. CANDUCCI. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:

43 对 HP 治 疗 作 用 的 评 价 纳 入 13 组 临 床 试 验 Gotteland M. Aliment Pharmacol Ther, 2006,23: 组 (180 例 ) 单 独 应 用 益 生 菌, 有 5 组 Hp 明 显 减 少 或 清 除 7 组 (682 例 ) 采 用 益 生 菌 加 Hp 根 除 治 疗 的 联 合 方 案 :2 组 显 示 Hp 根 除 率 增 加, 腹 泻 等 不 良 反 应 减 少 ;4 组 显 示 效 果 优 于 单 用 益 生 菌 组 Helicobacter 2010;15(2): 对 HP 感 染 患 儿 治 疗 作 用 *:p<0.05 Lesbros-Pantoflickova D J Nutr ;37(3):812-8

44 六 在 肝 病 防 治 中 的 应 用 肠 道 菌 群 与 肝 病 微 生 态 治 疗 作 用 机 制 急 性 肝 衰 竭 大 鼠 胃 空 肠 减 轻 内 毒 素 血 症, 保 护 肝 脏 回 肠 存 在 结 肠 型 细 菌, 并 抑 制 腐 败 菌, 减 少 毒 性 代 谢 产 有 细 菌 过 度 生 长, 肠 管 扩 物, 减 轻 肝 脏 负 担 张, 肠 壁 变 薄 等 肠 道 微 生 降 低 血 氨, 防 治 肝 性 脑 病 态 失 衡 表 现 免 疫 赋 活 作 用, 提 高 机 体 免 疫 肝 衰 患 者 失 调 程 度 与 肝 病 功 能 严 重 程 度 有 关 肠 道 双 歧 杆 菌 类 杆 菌 等 专 性 厌 氧 生 态 营 养 作 用, 改 善 营 养 不 良 菌 显 著 减 少, 而 肠 杆 菌 科 减 轻 和 消 除 肠 道 症 状 细 菌, 肠 球 菌, 酵 母 菌 等 兼 性 厌 氧 菌 显 著 增 加 基 本 共 识 肝 硬 化 患 者 Child - C 级 中, 肝 脏 疾 病 普 遍 存 在 肠 道 菌 群 失 调 肠 道 微 生 态 失 调 表 现 得 最 为 明 显 发 现 有 小 肠 细 菌 微 生 态 制 剂 能 降 低 内 毒 素 血 症, 保 护 肝 脏 过 度 生 长 有 助 于 改 善 胃 肠 道 症 状 复 合 制 剂 优 于 单 菌 种 制 剂 有 效 的 综 合 治 疗 措 施 之 一

45 微 生 态 制 剂 治 疗 肝 病 的 研 究 慢 性 病 毒 性 肝 炎 伴 肠 源 性 内 毒 素 血 症 加 用 益 生 菌 治 疗 3 周, 乳 杆 菌 和 双 歧 杆 菌 增 生, 抑 制 产 气 荚 膜 梭 菌, 显 著 降 低 血 内 毒 素 水 平 肝 硬 化 亚 临 床 肝 性 脑 病 采 用 合 生 元 治 疗 取 得 一 定 的 疗 效 胃 肠 内 营 养 加 以 四 种 乳 酸 菌 和 四 种 纤 维 素 的 混 合 制 剂, 明 显 减 少 肝 移 植 后 病 人 感 染 的 发 生 率, 并 减 少 抗 生 素 使 用 肝 硬 化 肝 癌 手 术 患 者, 术 前 和 术 后 使 用 益 生 菌, 比 对 照 组 肝 功 能 恢 复 更 快, 血 清 肿 瘤 标 志 物 更 低, 术 中 术 后 并 发 症 下 降, 死 亡 率 降 低 微 生 态 制 剂 治 疗 实 验 性 肝 炎 分 组 剂 量 (g/kg) 动 物 数 肝 脏 损 害 ALT 对 照 组 ± ± 22 培 菲 康 ± ± 59 肠 乐 ± ± 21 Rifatbegovic i Z. Med Arh.2010;64(4): Rayes N.Am J Transplant. 2005;5(1): 中 科 院 上 海 药 物 研 究 所

46 培 菲 康 治 疗 肝 硬 化 前 后 变 化 细 菌 正 常 组 治 疗 前 培 菲 康 组 治 疗 后 双 歧 杆 菌 * 乳 酸 杆 菌 真 杆 菌 拟 杆 菌 * 产 气 荚 膜 菌 * 肠 球 菌 大 肠 杆 菌 *: P< 上 海 市 消 化 疾 病 研 究 所 指 标 正 常 组 内 毒 素 IL-6 治 疗 前 # 培 菲 康 组 治 疗 后 * # 15.98* #: P<0.05 *: P<0.05 叶 瑞 华. 中 国 微 生 态 学 杂 志, 2006,18(3):245 一 246.

47 七 在 防 治 消 化 道 肿 瘤 中 的 应 用 1990 年 Mareel 等 把 微 生 态 学 概 念 引 入 肿 瘤 的 研 究 中, 提 出 肿 瘤 宿 主 生 态 系 统 (tumor-host ecosystem) stem) 的 概 念 微 生 态 调 节 剂 及 生 物 反 应 调 节 剂 是 肿 瘤 治 疗 的 第 四 大 疗 法, 作 为 肿 瘤 放 疗 化 疗 的 完 善 疗 法 或 补 充 疗 法 起 到 了 极 其 重 要 的 作 用 肠 粘 膜 细 胞 长 期 与 肠 道 菌 群 直 接 接 触, 肠 道 微 生 态 系 统 对 肠 粘 膜 上 皮 细 胞 的 生 理 功 能 有 着 重 要 影 响, 与 肠 癌 的 形 成 及 发 展 密 切 相 关 肠 道 菌 群 与 肠 癌 研 究 流 行 病 学 调 查 发 现 肠 癌 高 发 区 与 低 发 区 人 群 在 肠 道 菌 群 组 成 方 面 有 很 大 的 差 别 大 肠 癌 与 大 肠 息 肉 患 者 肠 道 膜 菌 群 明 显 改 变, 双 歧 杆 菌 与 乳 杆 菌 数 量 的 明 显 减 少, 肠 球 菌 肠 杆 菌 与 酵 母 菌 数 量 增 加, 微 生 态 失 调 时, 肠 道 细 菌 及 其 代 谢 产 物 作 用 于 基 因 易 感 性 宿 主, 使 之 产 生 免 疫 应 答, 三 者 在 肠 癌 的 开 始 和 持 续 发 展 中 起 重 要 协 同 作 用, 即 扳 机 样 作 用 Bert Vogelstein 等 静 脉 注 射 厌 氧 菌 细 菌 能 够 破 坏 肿 瘤 中 心 坏 死 区 域 附 近 的 活 肿 瘤 细 胞 此 外 给 实 验 动 物 裸 鼠 注 射 细 菌 后, 再 给 予 裸 鼠 化 疗, 发 现 肠 癌 组 织 广 泛 坏 死 发 生 在 24 小 时 以 内, 细 菌 对 肠 癌 的 抑 制 作 用 加 强, 作 用 时 间 延 长 Maclennan R. Lancet. 1977;2(8031): Gorbach SL. 1982,10(6): Rafter J. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003;17(5):

48 肠 道 细 菌 癌 变 作 用 及 益 生 菌 治 疗 机 制 通 过 Toll- 样 受 体 保 护 肠 粘 膜 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡 降 低 端 粒 酶 活 性 对 ras 致 癌 基 因 的 影 响 RakoffNahoum S. Cell. 2004;118(2): Yan F. J Biol Chem,2002,277(52): ,, ( Bacteria Cancer * Evidence Helicobacter hepaticus Colorectal l A Augments AOM-induced, d and spontaneous colorectal l cancer in Smad3/, Rag2/ and ApcMin/t mice H. hepaticus t H. bilis Colorectal A Dual infection induces colorectal cancer in Mdr1a/ mice H. typhlonius t H. rodentium Colorectal A Dual infection in neonates induces colorectal cancer in Il10/ mice Streptococcus bovis Colorectal H S. bovis bacteremia and endocarditis associated with Human colorectal cancer A Augments AOM-induced cancer in rats Bacteroides fragilis Colorectal A Enterotoxigenic B. fragilis augments spontaneous (ApcMin/t) colorectal cancer in mice H Increased prevalence of enterotoxigenic B. fragilis in human colorectal cancer B. vulgatus Colorectal A Induces mild AOM-induced colorectal cancer in Il10/ mice Escherichia coli Colorectal H Increased mucosa-associated E. coli in human Crohn s and colorectal cancer Inflamm Bowel Dis. 2011;17(1): Citrobacter rodentium and C. freundii Colorectal A Etiologic agent of transmissible murine colonic hyperplasia A Augments spontaneous (ApcMin/t) and DMH-induced colorectal cancer in mice

49 肠 道 菌 群 与 肠 癌 研 究 大 规 模 流 行 病 学 调 查 发 现 肠 癌 高 发 区 与 低 发 区 人 群 在 肠 道 菌 群 组 成 方 面 有 很 大 的 差 别 腺 瘤 性 息 肉 与 绒 毛 状 息 肉 均 为 大 肠 癌 的 癌 前 病 变 大 肠 癌 与 大 肠 息 肉 患 者 肠 道 膜 菌 群 明 显 改 变, 突 出 表 现 为 双 歧 杆 菌 与 乳 杆 菌 数 量 的 减 少, 同 时 肠 球 菌 肠 杆 菌 与 酵 母 菌 数 量 增 加, 尤 以 双 歧 杆 菌 的 减 少 更 为 明 显 微 生 态 失 调 时, 肠 道 细 菌 及 其 代 谢 产 物 作 用 于 基 因 易 感 性 宿 主, 使 之 产 生 免 疫 应 答, 三 者 在 肠 癌 的 开 始 和 持 续 发 展 中 起 了 重 要 的 协 同 作 用, 即 扳 机 样 作 用 Bert Vogelstein 等 静 脉 注 射 厌 氧 菌 细 菌 能 够 破 坏 肿 瘤 中 心 坏 死 区 域 附 近 的 活 肿 瘤 细 胞 此 外 给 实 验 动 物 裸 鼠 注 射 细 菌 后, 再 给 予 裸 鼠 化 疗, 发 现 肠 癌 组 织 广 泛 坏 死 发 生 在 24 小 时 以 内, 结 果 是 使 细 菌 对 肠 癌 的 抑 制 作 用 加 强, 作 用 时 间 延 长 Maclennan R. Lancet. 1977;2(8031): Gorbach SL. 1982,10(6): Rafter J. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003;17(5):

50 谢 谢! 肠 道 微 生 态 组 成 肠 道 生 物 屏 障, 肠 道 生 物 屏 障 维 持 肠 生 理 功 能 抗 生 素 以 前 时 代 是 微 生 物 时 代 抗 生 素 以 后 时 代 是 微 生 态 时 代!

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