MANAGEMENT OF THE FEBRILE NEUTROPENIC PATIENT
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- 薇俵 连
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1 专 家 简 介 : 陈 佰 义 教 授 陈 佰 义, 现 任 中 国 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 感 染 性 疾 病 科 主 任 教 授, 主 任 医 师, 博 士 研 究 生 导 师 主 要 学 术 团 体 兼 职 : 中 华 医 学 会 内 科 学 分 会 常 委 辽 宁 省 医 学 会 内 科 学 分 会 主 任 委 员 中 华 医 学 会 感 染 病 分 会 细 菌 与 真 菌 病 学 组 副 组 长 中 华 医 学 会 微 生 物 与 免 疫 学 分 会 临 床 微 生 物 学 组 副 组 长 卫 生 部 医 院 感 染 控 制 专 家 委 员 会 委 员 中 华 预 防 医 学 会 感 染 控 制 分 会 常 委 辽 宁 省 医 院 感 染 管 理 质 控 中 心 主 任 兼 中 国 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 预 防 与 感 染 管 理 科 主 任 入 选 辽 宁 省 百 千 万 人 才 工 程 百 层 人 才 现 任 CHEST( 中 文 版 ) Annual of Surgery( 中 文 版 ) 中 国 感 染 与 化 疗 杂 志 编 委 及 中 国 实 用 内 科 杂 志 常 务 编 委
2 医 院 处 方 集 中 抗 生 素 遴 选 的 基 础 与 临 床 - 大 环 内 脂 氨 基 糖 苷 林 可 酰 胺 与 多 粘 菌 素 陈 佰 义 中 国 医 科 大 学 第 一 医 院 感 染 病 科 / 辽 宁 省 感 染 性 疾 病 医 疗 中 心 中 国 医 科 大 学 第 一 医 院 感 染 管 理 办 公 室 / 辽 宁 省 医 院 感 染 管 理 质 控 中 心
3 抗 感 染 感 染 药 物 分 类 抗 感 染 药 物 青 霉 素 类 - 天 然 青 霉 素 / 耐 酶 青 霉 素 / 广 谱 青 霉 素 头 孢 菌 素 类 (I/II/II/IV 代 ) 头 霉 烯 类 ( 头 孢 西 丁 头 孢 美 唑 头 孢 米 诺 ) ß- 内 酰 胺 类 青 霉 烯 类 ( 法 罗 培 南 ) 碳 青 霉 烯 类 (I 类 / II 类 ) 单 环 ß- 内 酰 胺 类 氨 曲 南 ) ß- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 的 复 方 制 剂 氨 基 糖 苷 类 大 环 内 酯 类 林 可 酰 胺 类 抗 生 素 甘 氨 酰 类 ( 四 环 素 替 加 环 素 ) 氯 霉 素 类 抗 结 核 药 物 糖 肽 类 ( 万 古 霉 素 替 考 拉 宁 去 甲 万 古 霉 素 ) 合 成 抗 细 菌 药 喹 诺 酮 类 硝 咪 唑 类 磺 胺 类 呋 喃 类 恶 唑 烷 酮 类 ( 利 奈 唑 胺 ) 抗 真 菌 药 物 抗 病 毒 药 抗 原 虫 药 抗 真 菌 抗 生 素 合 成 抗 真 菌 药
4 经 验 性 抗 感 染 治 疗 - 合 理 选 择 药 物 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 选 择 哪 种 抗 菌 药 物? 感 染 部 位 的 常 见 病 原 学 选 择 能 够 覆 盖 病 原 体 的 抗 感 染 药 物 - 抗 菌 谱 / 组 织 穿 透 性 / 耐 药 性 / 安 全 性 / 费 用 考 虑 药 代 动 力 学 / 药 效 动 力 学 (PK/PD) 考 虑 病 人 生 理 和 病 理 生 理 状 态 高 龄 / 儿 童 / 孕 妇 / 哺 乳 肾 功 能 不 全 / 肝 功 能 不 全 / 肝 肾 功 能 联 合 不 全 其 它 因 素 杀 菌 和 抑 菌 / 单 药 和 联 合 / 静 脉 和 口 服 / 疗 评 估 病 原 体 - 有 的 而 放 矢! 评 估 耐 药 性 - 到 位 不 越 位! + 评 估 严 重 性 - 广 谱 VS 窄 谱? - 单 药 VS 联 合?
5 大 环 内 酯 类 抗 生 素 由 链 霉 菌 产 生 弱 碱 性 抗 生 素 OR O OH OH HO O O N 结 构 特 征 O O O OR' OH 内 酯 结 构 的 十 四 元 或 十 六 元 大 环 通 过 内 酯 环 上 的 羟 基 和 去 氧 氨 基 糖 或 6- 去 氧 糖 缩 合 成 碱 性 甙
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7 大 环 内 酯 类 抗 生 素 14 元 环 : 红 霉 素 克 拉 霉 素 罗 红 霉 素 地 红 霉 素 15 元 环 : 阿 奇 霉 素 16 元 环 : 交 沙 霉 素 螺 旋 霉 素 乙 酰 螺 旋 霉 素 柱 晶 白 霉 素 麦 迪 霉 素 乙 酰 麦 迪 霉 素 ( 米 欧 卡 霉 素 )
8 大 环 内 酯 类 抗 生 素 - 作 用 机 制 与 核 糖 体 50s 亚 基 23SrRNA 结 合 阻 止 肽 酰 基 trna 和 mrna 自 A 位 移 向 P 位 阻 止 新 的 氨 酰 基 trna 结 合 至 A 位 选 择 性 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 与 细 菌 核 糖 体 50s 亚 基 的 L22 蛋 白 质 直 接 结 合 核 糖 体 结 构 破 坏 肽 酰 trna 在 肽 链 延 长 阶 段 较 早 从 核 糖 体 上 解 离
9 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 特 点 抗 菌 谱 窄 需 氧 G + 和 G - 菌 部 分 厌 氧 菌 不 典 型 病 原 体 不 同 品 种 间 交 叉 耐 药 性 碱 性 环 境 中 抗 菌 活 性 较 强, 故 尿 路 感 染 时 要 碱 化 尿 液 血 药 浓 度 低, 在 前 列 腺 浓 度 相 对 较 高 药 物 不 易 透 过 血 脑 屏 障
10 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 特 点 主 要 经 胆 汁 排 泄, 进 行 肝 肠 循 环 ; 毒 性 低 微, 主 要 不 良 反 应 为 胃 肠 道 反 应 和 肝 功 能 损 害 ; 口 服 给 药 时 不 耐 酸, 常 采 用 肠 溶 片 或 酯 化 衍 生 物 ; 细 胞 内 浓 度 > 细 胞 外 浓 度, 有 利 于 杀 灭 细 胞 内 繁 殖 的 病 原 体
11 红 霉 素 吸 收 分 布 排 泄 易 被 胃 酸 破 坏, 肠 道 吸 收 组 织 和 体 液 中 有 广 泛 的 分 布 主 要 经 胆 汁 排 泄, 部 分 肠 道 重 吸 收, 尿 液 排 出 7-15% 交 沙 霉 素 口 服 吸 收 迅 速 完 全 体 内 分 布 广 泛, 药 代 动 力 学 与 红 霉 素 相 仿 部 分 在 肝 代 谢, 胆 汁 排 泄 较 多, 尿 中 排 出 10% 罗 红 霉 素 耐 酸, 生 物 利 用 度 高 72-85%, 进 食 使 吸 收 减 少 渗 透 性 好 半 衰 期 较 长, h, 胆 管 肺 尿 排 泄 克 拉 霉 素 胃 酸 稳 定, 口 服 吸 收 迅 速 良 好 50-60%, 进 食 不 影 响 吸 收 组 织 和 细 胞 穿 透 性 好 尿 液 浓 度 高 阿 奇 霉 素 胃 酸 稳 定, 生 物 利 用 度 高 37-40%, 半 衰 期 长 48-72h 组 织 浓 度 为 血 药 浓 度 倍 主 要 以 原 形 自 胆 管 小 部 分 自 尿 排 出
12 大 环 内 脂 类 - 抗 菌 谱 抗 菌 活 性 红 霉 素 交 沙 霉 素 罗 红 霉 素 克 拉 霉 素 阿 奇 霉 素 金 黄 色 葡 萄 球 菌 表 皮 葡 萄 球 菌 溶 血 性 链 球 菌 肺 炎 链 球 菌 脑 膜 炎 球 菌 淋 球 菌 流 感 杆 菌 百 日 咳 杆 菌 脆 弱 拟 杆 菌 和 梭 状 杆 菌 以 外 的 厌 氧 菌 军 团 菌 支 原 体 衣 原 体 螺 旋 体 抗 菌 谱 相 仿, 抗 菌 作 用 略 差, 非 诱 导 耐 药 型 对 流 感 杆 菌 卡 他 莫 拉 菌 的 作 用 比 红 霉 素 弱, 对 厌 氧 菌 与 红 霉 素 相 仿, 对 嗜 肺 军 团 菌 作 用 略 强 于 红 霉 素 对 G+ 菌 的 抗 菌 活 性 最 强, 对 流 感 杆 菌 的 抗 菌 活 性 较 红 霉 素 增 高, 对 嗜 肺 军 团 菌 肺 炎 支 原 体 溶 脲 脲 原 体 最 强 对 大 多 数 革 兰 阳 性 菌 抗 菌 活 性 较 红 霉 素 强, 对 革 兰 阴 性 菌 的 抗 菌 活 性 明 显 增 强, 部 分 肠 杆 菌 科 细 菌 敏 感, 对 肺 炎 支 原 体 作 用 最 强
13 大 环 内 酯 类 - 不 良 反 应 胃 肠 道 反 应 : 腹 痛 腹 胀 恶 心 呕 吐 机 制 : 内 酯 环 C3 及 C5 位 上 的 双 甲 基 氨 肝 损 害 : 结 构 能 诱 发 胃 肠 蠕 动 素 释 放 而 刺 激 胃 肠 蠕 动 以 胆 汁 淤 积 为 主, 亦 可 发 生 肝 实 质 损 害 耳 毒 性 : 耳 聋 为 主, 听 力 下 降, 前 庭 功 能 受 损 剂 量 高 于 4g 时 易 发 生 用 药 1-2 周 时 出 现 老 年 肾 功 能 不 良 者 发 生 机 会 多 静 脉 给 药 常 可 见 血 栓 性 静 脉 炎, 注 入 肌 肉 或 皮 下 会 引 起 剧 痛 局 部 硬 结 甚 至 坏 死 心 脏 毒 性 : 心 电 图 复 极 异 常 Q- T 间 期 延 长 恶 性 心 律 失 常 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 药 疹 药 物 热 溶 血 性 贫 血 间 质 性 肾 炎 肾 功 能 衰 竭 等 罕 见
14 大 环 内 酯 类 - 药 物 相 互 作 用 只 有 红 霉 素 和 克 拉 霉 素 是 细 胞 色 素 p450 系 统 抑 制 剂, 可 使 很 多 药 物 清 除 率 降 低 : 茶 碱 类 卡 马 西 平 阿 司 咪 唑 地 高 辛 环 孢 素 西 沙 必 利 华 法 林
15 大 环 内 酯 类 - 临 床 需 求 链 球 菌 感 染 百 日 咳 白 喉 幽 门 螺 杆 菌 咽 炎 猩 红 热 丹 毒 ( 用 于 青 霉 素 过 敏 患 者 ) 携 带 者 的 治 疗 / 密 切 接 触 人 员 的 预 防 根 除 白 喉 棒 状 杆 菌 不 能 改 变 白 喉 棒 状 杆 菌 急 性 感 染 进 程 克 拉 霉 素 应 用 最 广 性 传 播 性 疾 病 (STD) 社 区 获 得 性 肺 炎 (CAP)
16 泌 尿 生 殖 系 统 感 染 - 支 原 体 感 染 肺 炎 支 原 体 (M.pneumoniae) 人 型 支 原 体 (M.hominis) 相 关 疾 病 支 原 体 肺 炎 盆 腔 炎 肾 盂 肾 炎 盆 腔 炎 流 产 后 发 热 产 后 热 敏 感 试 验 / 红 霉 素 敏 感 耐 药 解 脲 支 原 体 (M.ureaplasma) 非 淋 菌 尿 道 炎 尿 道 前 列 腺 炎 附 睾 炎 反 复 自 发 性 流 产 死 胎 敏 感 ** 发 酵 支 原 体 (M.fermentans) 发 热 呕 吐 腹 泻 和 关 节 感 染 耐 药 * * 阿 奇 霉 素 和 克 林 霉 素 敏 感 ** 可 有 部 分 耐 药
17 泌 尿 生 殖 系 统 感 染 - 衣 原 体 感 染 沙 眼 衣 原 体 相 关 疾 病 泌 尿 生 殖 系 统 感 染 : 尿 道 炎 子 宫 内 膜 炎 输 卵 管 炎 附 睾 炎 及 性 病 淋 巴 肉 芽 肿 沙 眼 和 包 含 体 结 膜 炎 新 生 儿 / 婴 幼 儿 感 染 : 结 膜 炎 肺 炎 治 疗 红 霉 素 2g/ 日, 分 4 次,2-3 周 阿 奇 霉 素 1g/ 日 罗 红 霉 素 0.15g 日 2 次 克 拉 霉 素 0.5g 日 2 次 0.5% 红 霉 素 软 膏 7-14 天 红 霉 素 40mg/k d,4 次 每 日, 共 天 2006 美 国 CDC 性 传 播 疾 病 指 南 推 荐 衣 原 体 感 染 的 治 疗 方 案 阿 奇 霉 素 是 治 疗 沙 眼 衣 原 体 感 染 的 一 线 选 择 William M. Geisler et al. Clin Infect Dis 2007;44s77-s83
18 CAP 治 疗 中 大 环 内 酯 的 地 位 氟 喹 诺 酮 类 的 地 位? - 左 氧 氟 沙 星 莫 西 沙 星 环 丙 沙 星 ß - 内 酰 胺 类 + 新 大 环 内 酯 类 - 如 何 选 择 ß - 内 酰 胺? - 肺 炎 链 球 菌 对 大 环 内 酯 耐 药 并 不 影 响 其 在 联 合 治 疗 中 的 地 位!
19 Retrospective study of 225 pts with bacteremic pneumococcal pneumonia All had PSI Score>90 Survival by Therapy with Bacteremic Pneumococcal Pneumonia Mortality in the SET was higher than in the DET group p=.04 (OR=3.0) Waterer et al. Arch Intern Med 2001;
20 Probability of survival Combination Therapy in Severe CAP Prospective, multicenter observational study of 844 adults with bacteremia due to S. pneumoniae Among critically ill patients, mortality reduced: 23.4% vs. 55.3%, P= Days post blood culture Combination therapy n=47 Monotherapy n=47 Baddour LM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:
21 死 亡 患 者 比 例 (%) 联 合 治 疗 可 降 低 CAP 相 关 病 死 率 p<0.01 p= /2, / /2,220 41/658 总 死 亡 CAP- 相 关 死 亡 率 联 合 治 疗 患 者 (n=2,220) 非 联 合 治 疗 患 者 (n=658) Arnold FW. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:
22 阿 奇 霉 素 治 疗 包 括 耐 大 环 内 酯 类 肺 炎 链 球 菌 感 染 在 内 的 CAP 疗 效 评 价 试 验 设 计 : 开 放 性 非 对 照 多 中 心 ; 受 试 者 : 轻 度 - 中 度 成 人 肺 炎 患 者 (n=86) 治 疗 方 案 : 阿 奇 霉 素 500 mg 每 日 1 次 给 药, 疗 程 3 天 Inter Med 48: , 2009
23 阿 奇 霉 素 对 高 水 平 耐 药 肺 炎 链 球 菌 CAP 仍 有 良 好 疗 效 共 7 例 分 离 出 阿 奇 霉 素 耐 药 肺 炎 链 球 菌 (MICs>256μg/Ml) 且 携 带 ermb 基 因,6 例 临 床 疗 效 良 好 Most pts responed well to azithromycin, indicating that azithromycin might be clinically effective for the treatment of CAP with macrolide-resistant S. pneumoniae.
24 联 合 大 环 内 酯 使 CAP 病 人 受 益 可 能 机 制 - 覆 盖 非 典 型 病 原 体!? - 独 特 的 PK/PD 特 性 - 抑 制 肺 链 ( 包 括 耐 药 肺 链 ) 毒 力 因 子 肺 炎 链 球 菌 溶 血 素 (pneumolysin) - 抗 炎 与 免 疫 调 节 作 用 - 抑 制 铜 绿 粘 液 分 泌 / 密 度 感 知 系 统
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26 Macrolides, at sub-mics, but not other classes of antibiotic, subvert the production of pneumolysin, even in the presence of (and irrespective of the mechanism of) macrolide resistance in S. pneumoniae
27 Azithromycin promotion on mucociliary clearance Takeyama et al, JPP 1993; Tamaoki et al, Kokyu TJ 1991;Nishi et al, NKSGZ 1993;Cervin et al, Otol HNS 2002 Feldman et al, Inflamm 1997 Azithormycin inhibition on Mucus production Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001; Tamaoki et al,kz 1996; Rhee et al, Ann Otol RL 2000 Azithromyicn promotion on neutrophil activity and function Labro et al, JAC 1989; Umeki S, Chest 1993; Gorrini et al, ARRD 2001; Li et al, Chest 2002 Yamaryo et al, AAC 2003; Lin H et al, Resp Med 2000 Azithromycin effects on cytokine production Ichiyama et al, Jpn J Anti 2001;Morikawa et al, Int J AA 2002 Azithromycin effect on other mediators and function Miyazaki et al, Pros L E F A 2003; Tatsunami et al, Anticancer Res 2001
28 Miller units (x1000) Some bedside questions: do we have answers? P. aeruginosa is insensitive by conventional standards to therapeutic concentrations of macrolides, HOWEVER The majority of clinical studies report positive trends concerning the therapeutic potential of macrolide therapy in CF patients Macrolides (Azi) improves FEV1 and reduces n of exacerbations in patients with CF Panbronchiolitis responds drammatically to macrolide treatment Virulence factors of PA controlled by a complex regulatory circuit quorum sensing Two systems described lasr/lasi system rhl (rhamnolipid production) Macrolides inhibit the quorum sensing circuitry in Pseudomonas aeruginosa Long-term culture of mucoid PA in alkaline phosphatase medium after 14 days Medium viscosity markedly increased by alginate production In contrast, viscosity increase was not observed in a culture to which 10 µg/ml of azithromycin had been added Az 0 lasi Az 0 Kobayashi H, Am J Med 1995 Az 0 Az + rhli Tateda et al, AAC 2001; Lesprit et al, ARRD 2002;
29 High Prevalence of Macrolide Resistance in Mycoplasma pneumoniae Isolates from Adult and Adolescent Patients with Respiratory Tract Infection in China Clinical Infectious Diseases 2010; 51(2): Table 3. Patients with Macrolides as Initial Antibiotics Patient Age, Sex PSI Initial antibiotic (dose) Defervescence T1, T2, MIC, mg/ml years after initial antibiotics Antibiotic change (dose) Erythromycin Azithromycin levo P M 17 Azithromycin (500 mg daily iv for 48 h) No Cefuroxime (1.5 g twice per day iv) > plus azithromycin (500 mg iv) P M 23 Azithromycin (500 mg daily orally for 48 h) No Levo(500 mg iv) P F 16 Azithromycin (500 mg daily iv for 72 h) No Cefuroxime (1.5 g twice per day iv) plus azithromycin (500 mg iv) P F 19 Rovamycin (200 mg 3 times daily orally for 168 h) No Levofloxacin (500 mg orally) P M 21 Azithromycin (500 mg daily orally for 96 h) No Levofloxacin (500 mg iv) > P F 6 Azithromycin (500 mg daily iv for 72 h) Yes P F 24 Azithromycin (500 mg daily iv for 72 h) No Levofloxacin (500 mg iv) > P M 16 Azithromycin (250 mg daily iv for 120 h) No Azithromycin (500 mg iv) > P F 9 Azithromycin (250 mg daily orally for 72 h) No Levofloxacin (500 mg iv) P M 25 Azithromycin (500 mg daily orally for 144 h) No Levofloxacin (500 mg iv) T1 is duration of fever after antibiotic change. T2 is total duration of fever from initial antibiotic therapy.
30 新 大 环 内 酯 在 CAP 治 疗 中 的 地 位? 有 选 择 地 用 于 没 有 MDRSP 病 人 - 使 治 疗 更 具 目 标 性 ß- 内 酰 胺 + 新 大 环 内 酯 联 合 治 疗 降 低 病 死 率 - 临 床 效 果 至 少 不 低 于 呼 吸 喹 诺 酮 类 ( 有 研 究 超 过 呼 吸 FQ) - 提 供 多 样 化 的 治 疗 选 择, 避 免 过 渡 使 用 某 一 类 药 物 大 环 内 酯 耐 药 不 应 成 为 问 题, 如 果 选 择 性 单 药 使 用 大 环 内 酯 对 于 具 有 危 险 因 素 者 采 取 联 合 治 疗
31 氨 基 苷 类 抗 生 素 的 历 史 第 一 个 氨 基 苷 类 抗 生 素 - 链 霉 素 人 类 第 二 个 发 现 的 抗 生 素 塞 尔 曼. 瓦 库 斯 曼 于 土 壤 中 发 现 了 链 霉 素 降 低 了 白 色 瘟 疫 结 核 的 死 亡 率 1952 年 诺 贝 尔 医 学 和 生 理 学 奖 平 板 培 养 皿 中 生 长 霉 菌 含 有 天 然 的 抗 生 素
32 氨 基 苷 类 抗 生 素 天 然 氨 基 苷 类 链 霉 菌 属 链 霉 素 (streptomycin) 卡 那 霉 素 (kanamycin) 妥 布 霉 素 (tobramycin) 新 霉 素 (neomycin) 人 工 半 合 成 氨 基 苷 类 阿 米 卡 星 (Amikacin) 小 单 孢 菌 属 庆 大 霉 素 (gentamicin) 小 诺 米 星 (micronomicin) 西 索 米 星 (sisomicin) 奈 替 米 星 (Netilmicin) 异 帕 米 星 (Isepamicin)
33 共 同 特 点 有 相 似 的 体 内 过 程 (ADE) 由 于 氨 基 苷 类 的 分 子 结 构 中 含 有 多 个 的 氨 基 和 胍 基 等 碱 性 基 团, 为 比 较 强 的 有 机 碱, 因 此 A(absorption): 口 服 难 吸 收, 适 用 于 肠 道 感 染 和 肠 道 消 毒, 全 身 感 染 需 注 射 给 药 D(distribution): 与 血 浆 蛋 白 结 合 率 低 (<10%), 主 要 分 布 于 细 胞 外 液, 不 易 透 过 血 脑 屏 障, 但 在 耳 淋 巴 液 和 肾 皮 质 中 分 布 浓 度 高 ; E(elimination) 在 体 内 不 被 代 谢 抗 菌 谱 相 似 对 多 数 需 氧 G- 杆 菌 有 强 大 的 抗 菌 作 用, 对 G- 球 菌 效 差 部 分 品 种 对 金 葡 菌 有 抗 菌 活 性, 对 其 它 G+ 球 菌 如 链 球 菌 作 用 微 弱, 肠 球 菌 属 大 多 耐 药 部 分 品 种 对 铜 绿 假 单 胞 菌 有 效 部 分 药 物 对 结 核 杆 菌 有 作 用 机 制 相 似 主 要 作 用 于 细 菌 体 内 的 核 糖 体, 抑 制 蛋 白 质 的 合 成 静 止 期 杀 菌 剂 氨 基 糖 苷 类 分 子 吸 附 于 菌 体 表 面 少 数 的 氨 基 糖 苷 类 分 子 进 入 菌 体 与 核 糖 体 结 合 影 响 肽 链 延 长 过 程, 合 成 异 常 蛋 白 质 异 常 蛋 白 质 进 入 细 菌 膜, 导 致 细 菌 膜 渗 漏 大 量 的 氨 基 糖 苷 类 分 子 进 入 菌 体, 合 成 更 多 的 异 常 蛋 白, 约 90% 以 原 形 经 肾 小 球 滤 过 排 泄, 尿 药 浓 度 高, 适 用 于 泌 尿 道 感 染 效, 如 链 霉 素 卡 那 霉 素 阿 米 卡 星 蛋 白 质 合 成 的 起 始 阶 段 全 部 停 止, 重 要 物 质 外 泄, 细 菌 死 亡, 在 碱 性 尿 液 中 抗 菌 作 用 增 强
34 共 同 特 点 - 主 要 不 良 反 应 过 敏 反 应 第 八 对 脑 神 经 损 害 前 庭 功 能 损 害 前 庭 功 能 损 害 的 毒 性 依 次 为 : 链 霉 素 > 庆 大 霉 素 > 妥 布 霉 素 = 卡 那 霉 素 = 阿 米 卡 星 = 新 霉 素 > 奈 替 米 星 肾 毒 性 大 小 依 次 为 : 新 霉 素 > 庆 大 霉 素 妥 布 霉 素 阿 米 卡 星 奈 替 米 星 > 链 霉 素 氨 基 糖 苷 抗 生 素 主 要 损 害 近 曲 小 管 上 皮 细 胞, 一 般 不 影 响 肾 小 球 耳 蜗 神 经 损 害 肾 毒 性 神 经 肌 肉 阻 断 作 用 耳 蜗 功 能 损 害 的 毒 性 依 次 为 : 新 霉 素 > 阿 米 卡 星 = 卡 那 霉 素 > 妥 布 霉 素 = 庆 大 霉 素 = 链 霉 素 > 奈 替 米 星 临 床 上 出 现 : 蛋 白 尿 管 型 尿 红 细 胞 尿 量 一 般 不 减 少 严 重 者 出 现 肾 功 能 减 退 尿 液 变 化 一 般 出 现 在 用 药 后 3-6 天, 大 多 为 可 逆 性, 停 药 后 数 日 逐 渐 恢 复 正 常
35 常 用 氨 基 苷 类 药 物 萘 替 米 星 对 革 兰 阴 性 菌 包 括 肠 杆 菌 科 及 铜 绿 假 单 胞 菌 等 均 有 良 好 抗 菌 作 用 对 葡 萄 球 菌 属 和 其 他 革 兰 氏 阳 性 球 菌 的 作 用 优 于 其 他 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 依 替 米 星 对 多 数 肠 杆 菌 科 细 菌 如 大 肠 埃 希 菌 肺 炎 克 雷 伯 菌 等 具 良 好 活 性 对 流 感 嗜 血 杆 菌 和 甲 氧 西 林 敏 感 葡 萄 球 菌 亦 有 良 好 作 用 对 部 分 铜 绿 假 单 胞 菌 和 不 动 杆 菌 属 有 一 定 作 用
36 链 霉 素 仍 是 第 一 线 抗 结 核 药 物 之 一 链 霉 素 对 细 胞 外 的 结 核 菌 有 快 速 杀 灭 作 用 主 要 用 于 结 核 病 初 治 阶 段, 应 与 其 他 抗 结 核 药 联 合 应 用 兔 热 病 与 鼠 疫 治 疗 的 首 选 药, 后 者 常 与 四 环 素 联 合 应 用 与 四 环 素 合 用 治 疗 布 鲁 菌 病 庆 大 霉 素 为 广 谱 抗 生 素, 对 各 种 革 兰 阳 性 和 阴 性 菌 都 有 良 好 抗 菌 作 用 80 年 代 后 耐 药 性 迅 速 增 加, 在 全 国 各 地 成 为 严 重 问 题 随 着 各 种 抗 革 兰 阴 性 细 菌 感 染 药 物 广 泛 应 用, 已 少 单 独 使 用 妥 布 霉 素 对 多 数 革 兰 阴 性 杆 菌 和 铜 绿 假 单 胞 菌 有 良 好 作 用 与 B- 内 酰 胺 联 合 对 铜 绿 假 单 胞 菌 有 协 同 作 用 主 要 用 于 铜 绿 假 单 胞 菌 所 致 的 严 重 感 染 及 G- 菌 所 致 全 身 感 染 阿 米 卡 星 优 点 是 对 许 多 肠 道 革 兰 阴 性 杆 菌 和 绿 脓 杆 菌 产 生 的 钝 化 酶 稳 定, 较 广 泛 用 于 对 铜 绿 假 单 胞 菌 的 联 合 治 疗 中
37 适 应 症 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 1. 中 重 度 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 治 疗 此 类 感 染 常 需 与 具 有 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 作 用 的 β 内 酰 胺 类 或 其 他 抗 生 素 联 合 应 用 2. 严 重 葡 萄 球 菌 或 肠 球 菌 感 染 治 疗 的 联 合 用 药 之 一 ( 非 首 选 ) 3. 中 重 度 肠 杆 菌 科 细 菌 等 革 兰 阴 性 杆 菌 感 染 4. 链 霉 素 可 用 于 结 核 病 联 合 疗 法 ; 链 霉 素 或 庆 大 霉 素 亦 可 用 于 土 拉 菌 病 鼠 疫 及 布 鲁 菌 病, 后 者 治 疗 需 与 其 他 药 物 联 合 应 用 5. 新 霉 素 口 服 可 用 于 结 肠 手 术 前 准 备, 或 局 部 用 药 ; 巴 龙 霉 素 可 用 于 肠 道 隐 孢 子 虫 病 ; 大 观 霉 素 仅 适 用 于 单 纯 性 淋 病
38 氨 基 糖 苷 类 - 临 床 需 求 假 单 胞 菌 的 联 合 治 疗 - 优 选 抗 假 单 胞 菌 活 性 强 者 ( 如 阿 米 卡 星 ) 肠 球 菌 感 染 性 疾 病 的 联 合 治 疗 - 优 选 抗 肠 球 菌 活 性 强 者 ( 如 庆 大 霉 素 ) 青 霉 素 头 孢 菌 素 过 敏 的 资 源 受 限 时 的 手 术 部 位 感 染 (SSI) 的 预 防 用 药
39 抗 菌 药 物 联 合 药 敏 药 物 联 合 能 够 提 高 铜 绿 假 单 胞 菌 对 药 物 的 敏 感 率 ( 平 均 增 加 3.4~9.2% ) CID 2005,40(Suppl 2):S89 一 S98
40 Novel Antibiotic Combinations against Infections with Almost Completely Resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter Species 缺 乏 严 格 的 大 规 模 随 机 对 照 临 床 研 究 考 虑 联 合 治 疗! - 绿 脓 杆 菌 肺 炎 并 菌 血 症 -IE - 在 高 耐 药 地 区, 先 联 合, 药 敏 结 果 明 确 后 考 虑 停 用 一 种 药 物 Rahal JJ. CID 2006; 43:S95 9
41 林 克 酰 胺 类 林 可 霉 素 于 1962 年 从 链 霉 菌 中 分 离 克 林 霉 素 是 林 可 霉 素 的 半 合 成 衍 生 物 吸 收 更 好, 抗 菌 谱 更 广 作 用 机 制 通 过 与 50S 核 糖 体 亚 基 结 合 抑 制 蛋 白 合 成 典 型 表 现 为 抑 菌 活 性, 高 浓 度 时 对 于 敏 感 菌 可 表 现 为 杀 菌 活 性 G+ 需 氧 菌 MSSA only 肺 炎 链 球 菌 (only PSSP) 链 球 菌 组 和 草 绿 色 链 球 菌 厌 氧 菌 隔 上 厌 氧 菌 消 化 链 球 菌 放 线 菌 某 些 拟 杆 菌 属 普 雷 沃 尔 菌 属 丙 酸 杆 菌 梭 杆 菌 属 梭 菌 ( 非 难 辨 梭 菌 ) 其 它 细 菌 肺 孢 子 菌, 属 弓 形 体, 疟 疾
42 Clindamycin-Pharmacology 吸 收 IV 和 口 服 快 速 和 完 全 吸 收 (F = 90%); 食 物 对 吸 收 极 小 分 布 无 论 PO 还 是 IV 血 清 浓 度 极 佳 组 织 穿 透 性 佳, 包 括 骨 骼 可 透 过 胎 盘, 渗 入 乳 汁, 禁 用 于 孕 妇 及 婴 儿 穿 过 CSF 极 少 排 泄 主 要 肝 脏 代 谢 ; 半 衰 期 2.5~3 小 时 透 析 时 不 被 清 除
43 临 床 需 求 体 内 分 布 : 骨 髓 组 织 浓 度 最 高 临 床 应 用 - 敏 感 细 菌 引 起 的 骨 髓 炎 和 骨 关 节 感 染 - 盆 腹 腔 感 染 的 联 合 治 疗 ( 覆 盖 厌 氧 菌 ) 需 要 注 意 厌 氧 菌 对 其 耐 药 性 增 加 的 问 题
44 多 粘 菌 素 (Polymyxin)
45 多 粘 菌 素 (Polymyxin) 多 粘 菌 素 (polymyxin) 是 发 现 于 多 粘 杆 菌 (Bacillus polymyxa) 培 养 液 中 的 抗 菌 性 多 肽, 有 A B C D E 等 五 种 多 粘 菌 素 B 和 E 供 药 用. 抗 菌 谱 广, 对 革 兰 阴 性 细 菌 作 用 强 大 肠 绿 脓 副 大 肠 肺 克 嗜 酸 杆 菌 百 日 咳 杆 菌 及 痢 疾 杆 菌 等 临 床 应 用 : 敏 感 菌 引 起 UTIs 脑 膜 炎 败 血 症 烧 伤 感 染 及 皮 肤 粘 膜 感 染 1980 年 代 由 于 肾 脏 副 作 用 被 废 弃 作 用 机 制 (MOA): 靶 位 : - 细 胞 膜 - 通 过 与 阳 离 子 多 肽 ( 黏 菌 素 ) 和 革 兰 阴 性 菌 外 膜 上 的 阴 离 子 LPD 分 子 间 的 相 互 作 用 细 胞 膜 改 变 细 胞 膜 通 透 性 增 加 细 胞 内 容 物 外 漏 最 终 细 胞 死 亡
46 临 床 需 求 PDR 铜 绿 假 单 胞 菌 ( 多 粘 菌 素 敏 感 铜 绿 假 单 胞 菌 ) 感 染 的 治 疗 CMSS:P. aeruginosa (552)Susceptibility PDR 不 动 杆 菌 ( 多 粘 菌 素 敏 感 不 动 杆 菌 ) 感 染 的 治 疗 CMSS:Acinetobacter spp (454) Susceptibility
47 COLISTIN Condition Cure/Survival rate VAP N Colistin Comparator ICU infect Ab/Pa 55 29% Imipenem-29% Cancer Ab/Pa 64 39% BL/FQ-24% VAP Ab/Pa 31 48% Merem-47% VAP Ab/Pa 60 58% Merem-54% Pa=P. aeruginosa Ab=A. baumannii Lancet ID 2008;8:403
48 Polymyxin 注 意 事 项 对 肾 脏 的 损 害 较 多 见, 肾 功 能 不 全 者 应 减 量 静 注 可 能 招 致 呼 吸 抑 制, 一 般 不 采 用 鞘 内 注 射 量 1 次 不 宜 超 过 5mg, 以 防 引 起 对 脑 膜 或 神 经 组 织 的 刺 激 不 应 与 其 他 有 肾 毒 性 或 神 经 肌 肉 阻 滞 作 用 的 药 物 联 合 应 用, 以 免 发 生 意 外
49 Polymyxin 应 用 建 议 途 径 IV IM 吸 入 脑 室 / 鞘 内 (FDA 未 批 准 ) 剂 量 mg/kg / 天, 分 为 2-4 次 (1 mg 等 于 12,500 IU). 同 IV 肾 功 不 全 时 需 要 调 整 剂 量 体 重 <40kg 病 人,40 mg (500,000 IU) Q12 h; 体 重 >40kg 病 人,80 mg (1 million IU) Q12 h 对 于 反 复 肺 部 感 染 者, 剂 量 应 增 加 到 160 mg (2 million IU) Q8 h 鞘 内 注 射 剂 量 一 次 3.2 mg ~ 10 mg 每 天 脑 室 内 注 射 剂 量 I0 mg~ 20mg 每 天 ( 分 成 两 个 剂 量 ) 来 源 于 病 例 报 告 的 有 限 数 据 病 人 剂 量 疗 程 中 度 肾 功 不 全 ( 肌 酐 水 平 mg/dl) 严 重 肾 功 不 全 ( 肌 酐 水 平 mg/dl) 血 清 肌 酐 水 平 14.0 mg/dl 或 行 血 透 5.0 mg/kg/ 天, 分 2 次, 每 12-h 2.5 mg/kg/ 天, 单 剂 1.0 mg/kg/ 天, 单 剂 医 生 决 定 - 根 据 临 床 随 访 中 临 床 症 状 和 体 征 CID 2003; 37:e 例 多 重 耐 药 铜 绿 假 单 胞 菌 重 症 感 染 多 粘 菌 素 E 对 细 菌 MIC 90 为 2mg/L,MIC 90 均 <4mg/L
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