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1 522 文章编号 : (2015) 年轻恒牙牙髓血管再生治疗 包志凡, 陈旭中图分类号 :R78 文献标志码 :A 陈旭, 口腔医学博士 中国医科大学口腔医学院教授 主任医师 博士研究生导师 兼任中华口腔医学会儿童口腔医学专业委员会常务委员, 辽宁省口腔医学会儿童口腔医学专业委员会主任委员, 全国高等学校教材 十二五 规划教材 儿童口腔医学 ( 第 4 版 ) 编委等职 曾于 年在美国宾夕法尼亚大学牙医学院解剖与细胞生物学系研修 目前主要从事牙髓再生的应用基础研究 近 5 年主持省部级课题 5 项, 指导国家自然科学基金青年科学基金项目 1 项 ; 发表学术论文 50 余篇, 其中 SCI 收录 4 篇 ; 培养研究生 20 名,2 名研究生的硕士论文被评为中国医科大学优秀硕士学位论文 ; 两次荣获中国医科大学附属口腔医院 优秀科技工作者 称号 摘要 : 牙髓血管再生治疗是一种以生物学为基础 生理性取代受损牙齿结构 ( 包括牙本质 牙根以及牙髓牙本质复合体 ) 为目的的治疗技术, 是牙髓病学最令人激动的新进展之一 牙髓血管再生治疗是年轻恒牙感染牙髓的治疗新选择, 其是通过使用大量的药物冲洗根管并行根管封药控制炎症后, 刺激根尖周组织引起出血, 使血液进入根管中形成血凝块, 然后使用矿物三氧化物凝聚体 (MTA) 封闭根管口 经过治疗的年轻恒牙能够获得与生理性发育相似的牙根发育 关键词 : 牙髓血管再生治疗 ; 年轻恒牙 ; 牙根发育 Dental pulp revascularization of immature permanent teeth. BAO Zhi-fan,CHEN Xu. Department of Pediatric Dentistry,School of Stomatology,China Medical University, Shenyang ,China Abstract:Dental pulp revascularization is defined as bi DOI: /kq 作者单位 : 中国医科大学口腔医学院儿童口腔科, 辽宁省口腔疾病转化医学研究中心, 沈阳 通讯作者 : 陈旭, 电子信箱 :[email protected] ologically-based procedures designed to physiogically replace damaged tooth structures including dentin and root struc tures,as well as cells of the pulp-dentin complex. Regenera tive endodontics is one of the most exciting new developments in endodontics. It is a new treatment option for inflamed pulp in immature permanent teeth. After irrigation and disinfection of the root canal,the periapical tissues are induced bleeding to fill the canal space to form blood clot. The tooth is then re stored with a coronal seal of MTA. The immature tooth could attain continued root development similar to physiological root development after dental pulp revascularization treatment. Keywords:dental pulp revascularization;immature per manent teeth;root development 恒牙一般在牙根形成 2/3 左右开始萌出, 但在形态 结构上尚未完全形成和成熟, 称为年轻恒牙 萌出后牙根的继续发育有赖于牙髓的作用 龋病 牙齿发育异常和牙外伤等因素都可能导致年轻恒牙的牙髓感染和坏死, 从而影响牙根的继续发育, 造成根部牙本质层薄弱易折裂 牙根短小 患牙冠根比例不协调等问题, 将大大降低患牙 [1] 在口腔中的留存时间和使用质量 临床上年轻恒牙感染牙髓的传统治疗方法是由 Kaiser 在 1960 年提出的根尖诱导成形术, 尽管临床研究显示根尖诱导成形术的成功率较高, 但其缺点也逐渐显露 主要包括 :(1) 需多次就诊, 治疗周期长, 要求患者及家长具有良好的依从性 ; (2) 临时修复材料脱落或封闭不佳会导致根管内再感染, 从而延长治疗时间或导致治疗失败 ;(3) 氢氧化钙糊剂难以达到与根尖充填密合, 硬组织屏障不完全或不规则, 预后类型不确定 ;(4) 长期在根管内使用氢氧化钙制剂会破坏牙本质胶原纤维与羟基磷灰石晶体之间的连接, 同时因其吸湿性和蛋白水解特性易使牙齿变脆, 增加患牙根折 [2] 的风险 随着新型生物相容材料矿物三氧化物凝聚体 (mineral trioxide aggregate,mta) 的出现, 根尖屏障术成为根尖诱导成形术的替代治疗选择 相对于根尖诱导成形术, 根尖屏障术缩短了疗程, 降低了对患者依从性的要求, 但还是不能解决治疗后年轻恒牙根管壁薄弱 牙根短小的问题 此外, 其技术敏感性高, 可操作性差 ( 根尖 3~4 mm 不易准确放置 ), 而且 MTA 直接接触根尖

2 2015 年 9 月第 8 卷第 9 期 中国实用口腔科杂志 523 可能会损伤残存牙髓和牙乳头 根尖诱导成形术 和根尖屏障术很少或几乎不能使年轻恒牙牙根继 续发育, 牙根不能生长, 牙髓感觉丧失, 失去免疫 防御反应 如何诱导牙根形成和组织再生, 而不是用人 工材料替代组织, 使牙髓坏死的年轻恒牙获得更 好的治疗效果, 并且促进牙髓正常生理功能, 成为 学者们不断努力的方向 近年来, 一种以生物学 为基础 取代受损牙齿结构 ( 包括牙本质 牙根和 牙髓牙本质复合体 ) 为目的的治疗技术 牙髓 血管再生治疗成为牙髓病学领域的一个重大进 展 牙髓血管再生治疗又称牙髓血运重建 / 牙髓 再血管化 (dental pulp revascularization/revitaliza tion) 或再生性牙髓治疗 (regenerative endodontic treatment/procedure), 目前国内尚无统一规范的中 文名称 1 牙髓血管再生治疗的提出和发展 [3] 2001 年 Iwaya 等在治疗 1 例牙髓坏死的年轻 恒牙时发现, 通过药物冲洗根管和用抗生素进行 根管封药后, 出现了根管壁增厚 根尖闭合的现 象, 认为年轻恒牙的牙髓可以通过再血管化的方 式促进牙根继续发育, 这是牙髓血管再生治疗的 [4] 雏形 2004 年,Banchs 等将牙髓再血管化作 为一种治疗方法尝试应用于牙髓坏死年轻恒牙的 治疗, 通过使用大量的药物冲洗根管和抗生素糊 剂根管封药控制炎症后, 刺激根尖周组织引起出 血, 并使血液进入根管中形成血凝块, 然后使用 MTA 封闭根管口 经过治疗的年轻恒牙根尖周炎 症愈合, 根管壁增厚, 牙根延长, 根尖闭合, 获得了 与生理性发育相似的牙根发育 牙髓血管再生治 疗的原理基于组织工程三要素 : 干细胞 生长因子 和支架 目前认为, 牙髓血管再生治疗后牙根继 续发育的机制可能有 :(1) 刺破根尖出血可使大量 来自根尖周组织中的间充质干细胞进入根管, 参 与组织再生与修复 ;(2) 血液内的生长因子促进干 细胞的增殖与分化 ;(3) 血凝块为干细胞的迁移和 附着提供基质和支架 越来越多的病例报告和临床研究证实了牙髓 血管再生治疗的可行性, 这些病例基本遵循 [4] Banchs 等所用的操作方法, 但在根管化学预备时 冲洗液的种类 浓度及用量, 根管消毒药物的选 择, 是否刺激根尖周组织出血和盖髓材料的选择 上有所不同 美国牙髓病学协会 (AAE) 根据牙髓 血管再生治疗基础研究取得的成果, 制定了牙髓 血管再生治疗的临床操作指南 [5] 2 牙髓血管再生治疗的适应证和操作步骤 牙髓血管再生治疗的适应证为牙髓坏死 根 尖孔开放的年轻恒牙 也就是说, 需要做根尖诱 导成形术的患牙都可以先尝试进行牙髓血管再生 治疗 与根尖诱导成形术只是一种过渡性治疗, 待根尖钙化屏障形成后需做永久性根管充填所不 同, 牙髓血管再生治疗成功后一般无需进行根管 治疗 但如果患牙牙体缺损较大, 在以后的修复 治疗中需要进行桩核修复时, 则需治疗后待根尖 发育完成再行根管治疗术 当然, 由于在牙髓血 管再生治疗时会使用 MTA 等生物材料封闭根管 口, 这给将来可能进行的根管治疗会带来一定的 难度 ; 另外, 牙髓血管再生治疗是一项新的技术, 远期预后尚不可知, 可能的不良反应有牙齿变色 根管钙化 治疗后炎症复发等, 还需要进行长期随 访观察 因此, 患儿及监护人的密切配合是选择 进行牙髓血管再生治疗的一个必要前提, 此外, 要 求患者对治疗中所用的药物及抗生素不过敏 牙髓血管再生治疗由 2 个基本步骤组成, 基本 操作路线图如图 1 所示 重新根管冲洗封药 转改行根尖诱导成形术好签署知情同意书 局麻, 上橡皮障, 消毒术区 建立根管通路 插针后拍牙片, 估测根管操作长度 药物冲洗根管, 抗生素糊剂根管封药 1~4 周 复诊时症状消失认为好转 去充填物和糊剂, 冲洗, 刺激出血, 在血凝块上覆盖 MTA, GIC 垫底, 树脂充填 术后第 个月进行 X 线和临床评估 第一次治疗 根管消毒 : 局麻下上橡皮障, 建立髓腔通路 每个根管使用 20 ml 1.5% 的次氯 好转未好转未好转 图 1 牙髓血管再生治疗操作路线图

3 524 酸钠溶液冲洗 5 min, 然后使用 20 ml 生理盐水或 17% EDTA 冲洗 5 min 冲洗时针头应位于根尖冠方至少 1 mm, 避免冲洗液对根尖周组织中干细胞的毒性刺激 无菌纸尖干燥根管, 使用氢氧化钙或抗生素糊剂进行根管封药 1~4 周 建议用玻璃离子水门汀进行有效的窝洞暂封, 避免微渗漏 第二次治疗 诱导再血管化 : 首先评估初步治疗效果, 如果有持续感染的症状或体征, 考虑再一次根管封药或更换抗生素的种类 使用不含血管收缩剂的 3% 甲哌卡因进行局部麻醉, 上橡皮障 20 ml 17% EDTA 冲洗根管 10 min 无菌纸尖拭干根管, 用根管锉或根管探针刺激根尖出血, 使血液进入根管, 达到釉牙骨质界水平, 为充填材料留置 3~4 mm 空间, 形成血凝块后, 将 MTA 等生物材料覆盖在血凝块上方, 封闭根管口, 永久充填 牙髓血管再生治疗后, 第一年每 3 个月复查 1 次, 之后每年复查 1 次, 需要随访至少 4 年 复查时进行临床和 X 线检查, 在根尖接近闭合时可进行牙髓电活力测试观察有无反应 3 牙髓血管再生治疗的关键要素根据目前的临床和基础研究结果, 牙髓血管再生治疗有 3 个关键要素, 即根管消毒 生物支架和冠部封闭 3. 1 根管消毒牙髓血管再生治疗中根管系统的消毒是通过根管化学预备和根管封药来完成的 以往的根管消毒注重的是根管冲洗液和药物的抗菌效果 近年来的转化医学研究成果提示, 临床上要考虑这些冲洗液和药物对干细胞及牙本质微环境的影响 年轻恒牙的根管壁薄, 根尖敞开呈喇叭口状, 且细菌在儿童比成人渗入牙齿更深, 导致年轻恒牙的细菌更难以去除, 因此年轻恒牙的根管预备适宜于采用化学预备, 而非机械预备 在牙髓血管再生治疗中, 常见的根管冲洗药物为 1.5%~5.25% 次氯酸钠溶液 3% 双氧水 17% EDTA 生理盐水 2% 洗必泰等 AAE 建议使用 20 ml 1.5% 的次氯酸钠溶液对每个根管冲洗 5 min 虽然次氯酸钠浓度越高溶解组织的能力越强, 但高浓度的次氯酸钠对牙乳头干细胞有 [6-8] 毒性, 而且影响干细胞在根管壁的附着 在进 行根管冲洗时应使用侧方开口的冲洗针头, 避免 冲洗液超出根尖孔刺激根尖周组织 洗必泰由于 具有干细胞毒性, 且能与 NaOCl 产生化学反应形 成致癌物, 目前已不再用于牙髓血管再生治疗 [3] Iwaya 等在进行治疗时, 使用了由甲硝唑和 环丙沙星组成的二联抗生素进行根管封药 之后 使用甲硝唑 米诺环素和环丙沙星以 的比例 混合构成的三联抗生素获得了更好的根管壁增厚 的效果, 能弥散到牙本质全厚, 有效去除根管深层 牙本质的感染, 因而广泛应用于牙髓血管再生治 疗中 但缺点是其中的米诺环素能引起牙本质着 色 进行抗生素根管封药前, 在髓腔内使用流动 树脂或树脂粘接剂, 用注射器将抗生素糊剂注射 到釉牙骨质界以下, 可以避免引起牙变色 [9] 近 3 年来抗生素糊剂的干细胞毒性引起了学者们的重 视, 抗生素的干细胞毒性与其浓度相关, 抗生素糊 剂中的高抗生素浓度对于牙乳头干细胞 牙髓干 细胞和牙周膜干细胞都是致命的 AAE 建议在牙 髓血管再生治疗中使用终质量浓度为 0.1 mg/ml 的抗生素糊剂 氢氧化钙也可用于牙髓血管再生 治疗的根管封药 最近的研究表明, 氢氧化钙有 促进牙乳头干细胞增殖的能力, 但是由于牙本质 直接接触强碱性材料后可能会限制根管壁增厚, 因此使用氢氧化钙进行根管封药时需放置在根管 上段 冲洗液和根管封药的选择一定要既能达到抗 菌效果, 又对干细胞造成的损伤最小 如何达到 根管消毒与创造适宜干细胞增殖的根管内微环境 之间的平衡需要更深入的研究 3. 2 生物支架牙髓血管再生治疗时, 需要在消 毒的根管内创造一个支架以利于干细胞的黏附和 生长 血凝块是最易获得的生物支架, 使用根管 锉或根管探针超出根尖孔制造根尖出血进入根 管, 使整个根管内充满血液至釉牙骨质界水平 来自根尖周的血液不仅带来了可能参与再生过程 的干细胞, 血凝块中丰富的生长因子也为组织的 再生创造良好的条件 刺激出血前, 根管内 20 ml EDTA 冲洗可以使 牙本质基质暴露, 使其中的生长因子释放, 有利于 促进根管壁新组织的附着 在一些临床病例中, 由于根尖炎症的消除, 或因使用含肾上腺素的局

4 2015 年 9 月第 8 卷第 9 期 中国实用口腔科杂志 525 麻药以及根尖孔较小等因素, 可导致刺破根尖时不出血或出血量少, 这将影响牙髓血管再生治疗的效果 自体血小板浓缩物 富血小板血浆 (platelet-rich plasma,prp) 和富血小板纤维蛋白 (platelet-rich fibrin,prf) 作为血凝块的替代物, [10-13] 在临床得以广泛应用 PRP 和 PRF 中大量的生长因子有利于干细胞的增殖及分化, 为组织再生提供条件 动物实验结果表明, 使用 PRP 和血凝块作为支架经牙髓血管再生治疗后 3 个月,X 线和组织学观察发现, 二者均可使根管壁增厚, 根尖孔闭合, 根管内再生牙髓样组织, 且无显著差 [14] 异 PRF 制备方法比较简单, 且制备过程中不需加入使血小板激活及纤维聚合的抗凝剂和牛凝血酶 / 钙制剂, 另外, 其含有的大量生长因子可以持续 缓慢地释放 因此,PRF 代替血凝块应用于牙髓再生更具有优势 体外实验发现,PRF 以时间和剂量依赖性促进牙髓干细胞 (dental pulp stem cells,dpscs) 增殖, 诱导 DPSCs 成牙本质 / 成骨分化 将 PRF 颗粒及 DPSCs 膜片段混合到一段牙根根管内植入裸鼠背部皮下和直接放入犬牙根管内, 术后 8 周在根管内发现 PRF/DPSCs 组比 PRF 组 DPSCs 组形成更致密 富含更多新生血管 结构与正常牙髓更相似的牙髓样组织, 可见成牙本质细胞样细胞明显分布于根管内壁, 有更厚的新 [15] 生牙本质样组织 此外, 一些人工合成的生物支架如胶原羟磷灰石支架和生物学活性的纳米纤 [16-17] 维支架也尝试用于牙髓的再生治疗中 3. 3 冠部封闭严密的冠部封闭可以避免外界感染进入根管, 为组织再生创造理想的环境 牙髓血管再生治疗中最常用于封闭根管口的材料是 MTA MTA 能在潮湿的环境中固化, 防止细菌微渗漏的发生, 并具有良好的生物相容性 但无论是白色 MTA 还是灰色 MTA, 都存在固化后变色的问题, 在一定程度上限制了其使用 一些新型生物陶瓷材料 ( 如 iroot FS,Biodentine ) 可能会成为 MTA 的替代品, 用于牙髓血管再生治疗 4 牙髓血管再生治疗的预后牙髓血管再生治疗的一级目标是症状消失, 骨缺损愈合 ; 二级目标是根管壁增厚和 ( 或 ) 牙根延长 ; 三级目标是对牙髓活力测试有反应 但并 不是每个病例都能同时达到上述理想的预后 (1) 患牙无自觉症状, 无叩痛, 无软组织肿胀和窦道, 通常出现在第一 二次治疗之间 如果第二次治疗前患牙仍有症状, 可以考虑再一次根管封药或改行根尖诱导成形术 (2)X 线片见根尖阴影愈合 ( 通常在治疗后的 6~12 个月 ), 根管壁增厚 ( 一般在牙根延长前就能观察到, 通常在治疗后的 12~24 个月 ), 牙根延长, 根尖闭合 这种理想的牙根发育是进行牙髓血管再生治疗的初衷 而在报道的临床病例中, 有牙根未继续发育或仅仅是出现了根尖闭合, 牙根长度和根管壁厚度并未增 [18-19] 加的情况 有学者报道, 牙髓血管再生治疗 [20] 后牙根持续发育, 直至 36 个月时发育完全, 提示临床上要有足够长的观察时间 治疗前存在长时间的根尖周感染可能会损伤参与牙髓再生的干细胞, 将影响牙髓血管再生治疗的效果 (3) 牙髓活力测试有阳性反应 牙髓血管再生治疗后患牙的牙髓感觉测试 ( 温度测试或电活力测试 ) 中, 有一些病例会出现阳性反应 ; 而出现阴性反应的原因可能是受到占据髓腔的 MTA 等封闭材料的影响 相对于牙髓感觉测试, 应用激光多普勒血流仪对牙髓血流的检测更能反映出牙髓血管再生治疗后根管中生活组织的新生, 但是由于目前牙髓血流的检测只能通过对冠髓的检测来完成, 也会受到 MTA 等封闭材料的影响 目前的组织学研究表明, 牙髓血管再生治疗不能实现真正意义上的牙髓再生, 即形成牙髓牙本质复合体, 而是在根管内壁和根管腔内形成牙骨质样 骨样组织和牙髓样 牙周膜样结缔组织 牙髓血管再生治疗后, 根管有钙化的风险, 需要进行长期随访观察 图 2 展示了 1 例行牙髓血管再生治疗病例治疗前后的 X 线片 综上, 牙髓血管再生治疗是组织工程原理在临床治疗中的应用, 为牙髓坏死的年轻恒牙提供了新的治疗选择 虽然目前的组织学研究表明牙髓血管再生治疗不能形成牙髓牙本质复合体, 但是治疗后新形成的硬组织使牙根继续发育, 获得类似生理性发育的牙根形态, 预后效果要好于目前的其他治疗方法 如何调控干细胞的定向分化, 实现年轻恒牙真正的牙髓再生将是今后研究的重要方向

5 526 a b c a. 治疗前 ;b. 牙髓血管再生治疗即刻 ;c. 治疗后 28 个月 图 2 5 根尖周炎牙髓血管再生治疗前后 X 线片对比 参考文献 [1] 葛立宏. 儿童口腔医学 [M]. 4 版. 北京 : 人民卫生出版社, 2012: [2]Andreasen JO,Farik B,Munksgaard EC. Long-term calcium hy droxide as a root canal dressing may increase risk of root frac ture[j]. Dent Traumatol,2002,18(3): [3]Iwaya SI,Ikawa M,Kubota M. Revascularization of an immature permanent tooth with apical periodontitis and sinus tract [J]. Dent Traumatol,2001,17(4): [4] Banchs F,Trope M. Revascularization of immature permanent teeth with apical periodontitis:new treatment protocol?[j]. J Endod,2004,30(4): [5] Geisler TM. Clinical considerations for regenerative endodontic procedure[j]. Dent Clin North Am,2012,56(3): [6] Ring K,Murray P,Namerow K,et al. The comparison of the ef fect of endodontic irrigation on cell adherence to root canal den tin[j]. J Endod,2008,34(12): [7] Trevino EG,Patwardhan AN,Henry MA,et al. Effect of irrig ants on survival of human stem cells of the apical papilla in a platelet-rich plasma scaffold in human root tips[j]. J Endod, 2011,37(8): [8]Martin DE,De Almedia JF,Henry MA,et al. Concentration-de pendent effect of sodium hypochlorite on stem cells of apical pa pilla survival and differentiation[j]. J Endod,2014,40(1): [9]Reynolds K,Johnson JD,Cohenca N. Pulp revascularization of necrotic bilateral bicuspids using a modified novel technique to eliminate potential coronal discoloration:a case report[j]. Int Endod J,2009,42(1): [10] Nagaveni NB,Poornima P,Joshi JS,et al. Revascularization of immature,nonvital permanent tooth using platelet-rich fi brin in children[j]. Pediatr Dent,2015,37(1):1-6. [11] Jadhav GR,Shah D,Raghvendra SS. Autologus platelet rich fi brin aided revascularization of an immature,non-vital perma nent tooth with apical periodontitis:a case report[j]. J Nat Sci Biol Med,2015,6(1): [12]Bezgin T,Yilmaz AD,Celik BN,et al. Efficacy of platelet-rich plasma as a scaffold in regenerative endodontic treatment[j]. J Endod,2015,41(1): [13] Sachdeva GS,Sachdeva LT,Goel M,et al. Regenerative end odontic treatment of an immature tooth with a necrotic pulp and apical periodontitis using platelet-rich plasma(prp)and min eral trioxide aggregate(mta):a case report[j]. Int Endod J, 2015,48(9): [14] Zhang DD,Chen X,Bao ZF,et al. Histologic comparison be tween platelet-rich plasma and blood clot in regenerative end odontic treatment:an animal study[j]. J Endod,2014,40 (9): [15] Chen YJ,Zhao YH,Zhao YJ,et al. Potential dental pulp re vascularization and odonto-/osteogenic capacity of a novel transplant combined with dental pulp stem cells and plate let-rich fibrin[j]. Cell Tissue Res,2015,361(2): [16] Nevins AJ,Cymerman JJ. Revitalization of open apex teeth with apical periodontitis using a collagen-hydroxyapatite scaf fold[j]. J Endod,2015,41(6): [17] Bottino MC,Kamocki K,Yassen GH,et al. Bioactive nanofi brous scaffolds for regenerative endodontics[j]. J Dent Res, 2013,92(11): [18] Lenzi R,Trope M. Revitalization procedures in two traumatized incisors with different biological outcomes[j]. J Endod,2012, 38(3): [19] Nosrat A,Homayounfar N,Oloomi K. Drawbacks and unfavor able outcomes of regenerative endodontic treatments of necrotic immature teeth:a literature review and report of a case[j]. J Endod,2012,38(10): [20] Kahler B,Mistry S,Moule A,et al. Revascularization out comes:a prospective analysis of 16 consecutive cases[j]. J Endod,2014,40(3): 收稿本文编辑 : 杨永庆