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1 肉碱与脂肪酸代谢异常 的诊断与治疗 杨艳玲北京大学第一医院儿科 北京

2 提纲 脂肪酸与肉碱代谢 脂肪酸代谢障碍的诊断与治疗 原发性肉碱缺乏症 肉碱转运蛋白缺陷 继发性肉碱缺乏症 营养不良 合成减少 消耗增加 慢性肾病 慢性消耗性疾病 有机酸代谢病 脂肪酸 - 氧化障碍 氨基酸代谢病

3 左卡尼汀 ( 左旋肉碱 ) 是一种重要的亚维生素类营养素 L-carnitine, 又称肉碱 肉毒碱 ; 1905 年被发现,1947 年被列为维生素 化学结构 :3- 羟基 -4- 三甲基氨丁酸, 四碳氨基酸 分子量 : 溶解性 : 水溶性 参与脂肪酸等多种物质代谢的重要维生素 ; 有机酸血症治疗必须的药物 ; 保证营养发育 能量代谢的重要营养素 ; 多种疾病治疗的辅助药物

4 左卡尼汀的生理功能 将长链脂肪酸运入线粒体内进行 β- 氧化, 使之转化为能量, 是心脏 骨骼肌最主要的 ATP 来源 ; 促进 调节脂肪酸代谢 ; 促进细胞葡萄糖氧化, 协助组织对葡萄糖的吸收 利用 ; 降低乙酰 CoA/ 游离 CoA 比值, 排泄代谢垃圾, 保护线粒体机能, 避免自由基的损害 ; 协助蛋白合成, 增加尿素合成, 协助排氨

5 机体内肉碱分布 活性形式 : 左旋异构体 --- 左卡尼汀 体内分布 : 98% 存在于肌肉 ( 骨骼肌和心肌 ) 1.5% 分布于肝脏和肾脏 0.5% 分布于细胞外液 存在形式 : 游离型, 酯酰化型 细胞内约为细胞外浓度的 50 倍 肾脏 : 肾小管上皮细胞回吸收功能是保证体内肉碱储备的重要环节

6 人体的脂肪酸 来源 外源 : 食物 内源 : 自身合成 代谢 线粒体 过氧化物酶小体

7 脂肪酸的营养价值 : 提供能量的必需物质 甘油三酯 脂肪酸 酮体 酮体是人体内的一种能量来源 ( 产生 ATP) (1) 紧急时供能 ( 葡萄糖 ) (2) 某些组织内特定的能源骨骼肌及心肌

8 肉碱在体内的作用 2) 降解有机酸 1) 加速 β 氧化 酰基肉碱 肉碱 长链脂肪酸 胞膜 酰基肉碱 肉碱 酰基辅酶 A 外膜 酰基肉碱 酰基肉碱 Β 氧化循环 内膜 肉碱 酰基辅酶 A 酰基辅酶 A 羧酸蓄积 有机酸, 脂肪酸

9 线粒体脂肪酸 β 氧化障碍疾病 β 氧化步骤 疾病名称 肉碱循环 肉碱摄取障碍 (CUD) 肉碱棕榈酰转移酶 1(CPT1) 缺乏症 肉碱棕榈酰转移酶 2(CPT2) 缺乏症 肉碱 / 酰基肉碱转位酶 (CACT) 缺乏症 长链脂肪酸 β 氧化 中短 短链脂肪酸代谢 电子传递 极长链酯酰辅酶 A 脱氢酶 (VLCAD) 缺乏症 三官能团蛋白 (TFP) 缺乏症 中链酯酰辅酶 A 脱氢酶 (MCAD) 缺乏症 戊二酸血症 2 型 (GA2)( 多种酯酰辅酶 A 脱氢缺陷 )

10 脂肪酸代谢障碍疾病的分类 临床表型表现 危重型 婴儿早期死亡低血糖 肝功能衰竭心肌病 中间型 间歇性发作 急性脑病猝死 晚发型 间歇性发作 嗜睡肌病肌痛肌红蛋白尿 肝功能不全

11 线粒体 β- 氧化障碍急性发病的 临床特征 既往的 正常人 突然发病 ( 能量缺乏 ) 低血糖, 肝病 ( 瑞氏综合征 ), 脑病以及猝死 常为突发事件 : 因感染 疲劳 饥饿 酗酒 暴饮暴食 药物诱发 低酮症性低血糖 心脏及肌肉病理学改变

12 原发性肉碱代谢障碍 病因 肉碱转运蛋白缺陷 ( 系统性肉碱缺乏症 ) 治疗方法 补充左卡尼汀, 保证营养, 避免应激刺激 肉碱棕榈酰转移酶 Ⅰ 缺陷避免应激刺激及长时间饥饿, 禁用左卡尼汀! 肉碱棕榈酰转移酶 II 缺陷 血液游离肉碱降低时补充左卡尼汀, 避免应激刺激 肉碱酯酰肉碱转位酶缺陷补充左卡尼汀, 避免应激刺激及长时间饥饿

13 原发性肉碱缺乏症 Primary Carnitine deficiency (Carnitine transporter defect) 也常被称为 : 卡尼汀吸收障碍肾小管上皮细胞肉碱回吸收障碍肉碱转运蛋白缺陷

14 原发性肉碱缺乏症 Primary Carnitine Deficiency 病征 在婴儿时候, 出现急性病征, 昏迷 严重的可导致死亡 Acute presentation in infancy 肥厚性心肌病变 Cardiomyopathy

15 原发性肉碱缺乏症的诊断 血液游离肉碱显著降低 < 10 mol/l( 正常 mol/l) 酯酰肉碱正常或降低 尿液游离肉碱及总肉碱显著增高, 丢失增加 肉碱转运蛋白基因突变

16 原发性肉碱缺乏症的治疗 终身补充大剂量卡尼丁 如果中断卡尼丁补充, 可能导致患 者猝死

17 原发性肉碱缺乏症导致猝死 1 例 男,18 岁之前健康 18 岁起易疲劳, 运动后肌肉疼痛, 懒惰 体检发现脂肪肝 高脂血症, 被诊为 代谢综合征, 建议锻炼 节制饮食 21 岁时参加马拉松, 途中突然倒地, 昏迷 急诊入院, 低酮症性低血糖 (0.8 mmol/l), 肝酶增高, 代谢性酸中毒, 高尿酸血症, 高 CK 血症, 肌红蛋白尿, 临床诊断 横纹肌溶解, 遗传代谢病?, 经补液 纠酸等治疗无效,5 小时后死亡 生化解剖 : 血液游离肉碱显著降低 (2.0 mol/l, 正常值 mol/l), 多种酯酰肉碱降低 尿液游离肉碱 酯酰肉碱增高 肌肉组织 : 脂肪累积性肌肉病 死亡原因 : 脂肪累积性心肌病 病因诊断 : 肉碱转运蛋白缺乏症

18 CPT1 缺乏症肉碱棕榈酰转移酶 1 缺陷 Carnitine palmitoyltransferase 1 def. 卡尼丁结合酵素缺乏第一型 在不同组织中有 2 个不同的基因表达 CPT1A 在肝脏中表达 CPT1B 在肌肉中表达 只有肝脏中表达的类型导致疾病

19 CPT1 缺乏症 临床表型 : 急性应激状态下, 出现能量缺乏 代谢 : 低酮症性低血糖 肝脏 : 肝肿大 中枢系统 : 脑病, 昏迷 猝死

20 肉碱棕榈酰转移酶 1 缺陷 女,3 岁之前健康 3 岁时发热, 咳嗽, 呕吐, 静脉点滴红霉素及退热剂,2 天后昏迷, 呼吸衰竭, 伴低酮症性低血糖, 代谢性酸中毒, 肝肿大, 肝酶增高, 高 CK 血症 经人工呼吸机 静脉补液等治疗后缓解 血液游离肉碱显著增高 (210 mol/l), 酯酰肉碱谱正常 符合肉碱棕榈酰转移酶 1 缺陷, 经基因分析进一步验证诊断 治疗 : 急性期 : 补液, 葡萄糖静脉点滴, 补充中链脂肪酸 维持期 : 预防长时间空腹, 避免高脂肪饮食 红霉素 阿司匹林 酒精 禁忌 : 左卡尼汀

21 CPT2 缺乏症肉碱棕榈酰转移酶 2 缺陷 Carnitine palmitoyltransferase 2 def. 3 种临床表型 : 1. 经典肌肉型 : 迟发或者成年发病, 反复的横纹肌溶解 2. 婴儿代谢型 : 低酮症性低血糖, 心肌病 3. 新生儿型 : 类型 (2) 的严重类型, 并常伴随畸形

22 肉碱缺乏症的临床表现 易疲劳, 运动不耐受, 无力 ; 肥胖或营养不良, 便秘 ; 抑郁, 焦虑, 行为异常, 精神障碍 ; 脂肪肝, 肝肿大, 肝损害, 酒精不耐受 ; 心肌损害, 心功能不全, 心肌肥厚 ; 瑞氏综合征 ; 酮症性低血糖, 非酮症性低血糖 ; 高乳酸血症, 高尿酸血症, 高氨血症 ; 二羧基酸尿症, 代谢性酸中毒 ; 少精, 弱精, 不育症 ; 猝死

23 继发性肉碱代谢障碍 1. 脂肪酸 β 氧化障碍 极长链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 长链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 中链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 短链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 戊二酸尿症 Ⅱ 型 预防饥饿, 补充中链脂肪酸, 禁用左卡尼汀! 预防饥饿, 补充中链脂肪酸, 禁用左卡尼汀! 选择性补充左卡尼汀, 避免应激刺激 选择性补充左卡尼汀, 避免应激刺激 选择性补充维生素 B2 左卡尼汀, 避免应激刺激

24 极长链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 线粒体极长链脂肪酸 氧化障碍, 常染色体隐性遗传 可发生在新生儿至成年 临床表现 : 运动不耐受, 脂肪肝, 脂肪累积性心肌病, 脂肪累积性肌肉病, 瑞氏综合征, 猝死 发病诱因 : 长时间空腹, 疲劳, 高脂肪饮食, 药物 ( 阿司匹林, 红霉素, 丙戊酸 ), 酒精 一般化验 : 肝酶增高, 肌酶增高, 非酮症性低血糖, 高尿酸血症, 高脂血症 血液酯酰肉碱谱分析 : 游离肉碱正常或降低,C14:1 (14 碳酰基肉碱, 肉豆蔻烯酰基肉碱 ) 增高 治疗 : 避免长时间空腹, 避免剧烈运动, 限制红霉素 阿司匹林 丙戊酸 酒精 对症治疗, 营养支持

25 2. 有机酸代谢异常 继发性肉碱代谢障碍 甲基丙二酸尿症丙酸尿症异戊酸尿症戊二酸尿症 Ⅰ 型 维生素 B 12, 左卡尼汀根据病型进行饮食干预 甜菜碱等补充治疗饮食治疗, 左卡尼汀 饮食治疗, 左卡尼汀, 甘氨酸 饮食治疗, 左卡尼汀 维生素 B2 3- 羟基 -3- 甲基戊二酸尿症饮食治疗, 左卡尼汀 - 酮硫解酶缺乏症预防饥饿, 左卡尼汀 多种羧化酶缺乏症 生物素, 左卡尼汀

26 脂肪酸氧化障碍疾病的生化诊断 1) 血液酰基肉碱分析 串联质谱分析 (MS/MS) 2) 尿液有机酸分析 气相色谱质谱联用分析 (GC/MS)

27 脂肪酸 氧化障碍的异常代谢途径 酰基辅酶 A 脱氢酶烯酰辅酶 A 水化酶 3 羟酰辅酶 A 羟脱氢酶 3 酮酰辅酶 A 酮硫解酶酰基辅酶 A 氧化氧化甘氨酸肉碱氧化氧化肉碱乙酰辅酶 A 二羧酸 (n-1) 羟酸酰基甘氨酸酰基肉碱不饱和二羧酸 3 羟基二羧酸 3 羟酰肉碱

28 继发性肉碱缺乏症 原因 干预方法 1. 肉碱摄入不足 ( 营养吸收障碍 ) 2. 肉碱合成障碍 ( 其他营养素缺乏 ) 3. 肉碱消耗增加 ( 疲劳 慢性疾病 ) 补充左卡尼汀, 保证营养 补充左卡尼汀, 保证营养 补充左卡尼汀, 保证营养 ; 治疗原发病 4. 慢性肾衰及透析补充左卡尼汀, 保证营养 ; 治疗原发病 5. 药物的副作用 ( 如 : 激素 丙戊酸 抗生素 ) 补充左卡尼汀, 保证营养 ; 治疗原发病

29 原发性肉碱缺乏症与继发性肉碱 缺乏症的鉴别 原发性肉碱缺乏症 Fanconi 综合征 血液游离肉碱 <10 mol/l, 酯酰肉碱降低或正常 尿液糖 氨基酸 游离肉碱 总肉碱大量丢失 摄入不足 慢性丢失素食, 药物 ( 丙戊酸, 抗生素, 激素 ), 慢性消耗性疾病 有机酸尿症 血液相关酯酰肉碱增高 尿液相关有机酸显著增高

30 原发性与继发性肉碱缺乏症的鉴别诊断 临床调查 : 营养调查, 饮食结构 ( 素食?), 生活习惯 ( 嗜酒?) 是否患有慢性疾病? 药物治疗? 一般化验检查及体检 血液游离肉碱 酯酰肉碱谱分析, 脂肪酸分析 尿液有机酸分析, 尿液游离肉碱 总肉碱测定 肉碱负荷试验 肾小管功能评估 相关蛋白酶活性分析或基因分析

31 脂肪酸 β 氧化障碍疾病类型及生化指标 β 氧化代谢途径相关疾病生化指标 肉碱循环 肉碱摄取障碍肉碱棕榈酰转移酶 1 缺乏症肉碱棕榈酰转移酶 2 缺乏症肉碱 / 酰基肉碱转位酶缺乏症 C0( ) C0( ) C16 C16 长链脂肪酸 β 氧化 极长链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 三官能团蛋白缺乏症 C14:1 C16-OH 中 短链脂肪酸 β 氧化中链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 C8,C6 电子传递 戊二酸血症 2 型 C4, C6, C8, C10, C16 酮体合成羟甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶 C5-OH

32 脂肪酸氧化障碍疾病的酶学检测 1. 酶活性测定 ( 培养的成纤维细胞或外周血淋巴细胞 ) 2. 体外酰基肉碱检测 ( 采用培养细胞及串联质谱分析 ) 3. 免疫印迹分析

33 治疗 脂肪酸 氧化障碍疾病

34 肉碱缺乏症的治疗 对因治疗, 控制原发病 补充左卡尼汀 急性期 mg/kg/ 日 经静脉 肌注 口服 维持 mg/kg/ 日, 口服 饮食治疗, 争取食物来源的左卡尼汀 ( 牛羊肉 ) 营养支持 : 维生素 B 2 B 6 C 铁剂等, 保证自身肉碱合成

35 左卡尼汀的副作用 胃肠道反应 : 大剂量服用时可出现恶心 腹泻和鱼腥样体臭 对于腹泻患儿可采用静脉点滴 低血糖反应 : 大剂量或空腹服用后心慌, 饥饿感显著, 应在进餐或餐后服用

36 左卡尼汀的禁忌症 极长链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺陷 肉碱棕榈酰辅酶 A 转移酶 1 缺陷 严重腹泻

37 脂肪酸代谢障碍疾病的治疗 避免 长时间饥饿 1 岁前 <8 小时 ;1 岁 成人 <10 小时 及早静点葡萄糖 特别是在应激状态 ( 感染, 过度劳累 ) 肉碱治疗适用于多数疾病 肉碱棕榈酰转移酶 1 缺乏症患者除外 饮食治疗 高碳水化合物 / 低脂饮食 补充富含中链脂肪酸的奶制品或食用油 苯扎贝特 ( 降脂药物 )

38 治疗热点 苯扎贝特 降血脂药物 PPAR 激动剂 ( 过氧化物酶体激活物增生受体激动剂 )

39 多种酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 ( 戊二酸尿症 2 型 ) 维生素 B2 反应型 维生素 B 毫克 /1 天 低脂肪饮食, 预防疲劳 维生素 B2 无反应型 苯扎贝特 毫克 / 公斤体重 /1 天 低脂肪饮食, 预防疲劳

40 重视患者的生活管理与营养 支持 预防疲劳, 避免长时间空腹 注意营养监测, 合理干预, 保证热量 蛋白质 氨基酸 脂肪酸 维生素的摄入 病情控制良好状态下预防接种, 减少应激反应引起的意外事件

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