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1 ".,(424*3('548.(';4(4'(*'3+*&4*&743 讨论 临终关怀主要是在症状 行为和情感方面给予支持 目的是减轻患者痛苦和维护患者尊严 艾滋病临终者免疫功能极低合并有多种机会性感染 常见发热 呼吸困难 腹泻 疼痛等症状 积极及时处理患者的这些常见问题可以有效地减轻患者的不适和痛苦 系统的临终关怀是由专业的临终照护团队提供 团队成员包括医生 护士 心理咨询师 志愿者 宗教人士等 按患者需要提供相关治疗 护理心理疏导和临终全程照护等 艾滋病目前还未能做到有效治愈 临终者病情多次反复 且不断恶化 面对死亡心理问题凸现 临床上针对焦虑 抑郁状态缺乏系统的干预 多数文献报道的心理干预是在传统的健康教育的基础上演变而来 真正获取心理咨询师的心理支持很少 我们通过临终全程照护模式 能有针对性地帮助患者克服恐惧感 失落感和孤独感 能稳定患者情绪 解除其心理障碍 综上所述 采用联合照护模式对住院艾滋病晚期患者进行临终护理服务 在一定程度上能减轻患者焦虑心理 患者可以安全 舒适 有尊严地度过生命终末期 因此开展早期普及死亡教育 有利患者临终前清除恐惧情绪 帮助家属对患者临终前做好支持 照顾工作 参考文献 陈菊娣 任 勇 杭兰生 老年艾滋病患者临终关怀真实感受的质性研究 中华现代护理杂志 张 秀 刘丽英 吴 丹 等 感染者 患者心理状态及护理干预研究进展 中国护理管理!! "! 张 秀 孙玉梅 林可可 等 我国艾滋病患者抗病毒治疗服药依从性的研究进展 中国护理管理 # 孟思润 吴锋耀 陈萧羽 等 广西艾滋病合并结核病双重感染情况及其影响因素分析 中国临床新医学 #! 韦彩云 董文逸 兰 江 艾滋病病毒感染者和艾滋病患者综合关怀支持模式的研究进展 中国临床新医学! " 收稿日期 #! " 本文编辑 吕文娟 新进展综述 自噬与结直肠癌相关性的研究进展 康一坤 董 力 高天博 综述 安广宇 审校 作者单位 北京 首都医科大学附属北京朝阳医院肿瘤科作者简介 康一坤 女 在读研究生 研究方向 肿瘤学 $%&'!!!& 通讯作者 安广宇 "! 男 医学博士 主任医师 研究方向 肿瘤学 $%&''()*'()+*,-&'& 摘要 结直肠癌./. 是最常见的消化道恶性肿瘤之一 其发病机制尚未完全阐明 自噬是真核细胞包括人体细胞内影响新陈代谢 维持内环境稳定的重要途径之一 被发现可能与肿瘤等疾病密切相关 近年来 多项研究均发现自噬与./. 具有相关性 微管相关蛋白轻链! 0.!1$. 等自噬相关基因 可通过调控自噬对./. 的发生发展起到重要作用 另外 自噬对于./. 的治疗可能具有重要的潜在意义 关键词 自噬 结直肠癌 微管相关蛋白轻链! 中图分类号 /#!! 文献标识码 文章编号 "#!" "!" 2("#!""!"#$ %&&!"#$%!&!'" ( )*$!"'"!+!$!", +"-.%*! ( '!.34-''(43./. 2(45-,4&2-&&( )'2-3(-42-('&')('(--*&32 '( -,4 6'-,)4(4225-,'2(-744( 5* +4*'-4*-6,')+2'2)(5'(-6'-,8'+53&4-'72&'(,&42-'22( 4*9'3+-42(*(),*&'( 42 8,, 2637'7+34'-4 8-, -,44:46&4(-'( 63)342( 5-*&32 ( 344(-+4'32 :'3*22-*42,':42,8( -,4'2'-( ( '*-6,')+'(./.*-6,')+34'-4 )4(4

2 中国临床新医学 年 月 第 卷 第 期 # &'+6'+'( &63-'(-34( -,46'-,)4(4225./.7+34)*'-()'*-6,')+( '-( '*-6,')+&'+ '2,':46-4(-':'*453-,4-,43'6+5./. $ "%*-6,')+.34-''(43;3-*7*4'2' (%),-,'(!0.! 结直肠癌 34-''(43./. 是常见的消化道恶性肿瘤 每年致死人数逾 # 万 是世界范围内病死率最高的癌症之一 研究表明./. 在发达国家中发病率更高 而随着越来越多的人转化为西方的饮食习惯和生活方式./. 的发病率也随之增高 结直肠癌的预后与其分期有关 早期./. 预后较好 年生存率可达 但晚期./. 由于对化疗的抵抗性和对邻近器官的侵袭 年生存率下降至 # 而当有远处器官转移时 年生存率仅为 左右!./. 的发病原因与遗传易感性 环境因素 饮食因素等有关 虽然大量研究探讨了./. 的发生机制 但想要全面阐明./. 的发病机理 尚需进一步的研究 自噬又被称为 自食 是细胞内的囊泡与特定的物质或细胞器形成自噬体并被转送到溶酶体中进行降解的过程 研究表明 自噬在神经退行性疾病 心脑血管疾病以及遗传代谢病等多种疾病的发病过程中均起到重要的作用 近年来 自噬因被发现在肿瘤的发生发展中起到双向调节作用而成为了研究热点 多项研究表明 自噬在./. 的发生发展中起着重要的作用 可能通过影响基因组稳定性和细胞凋亡 改变细胞内环境 调节炎症反应及免疫应答等途径参与./. 的病理过程 本文将从自噬与./. 的相关性及自噬与./. 的治疗等方面综述其最新研究进展 为./. 的研究提供新的思路 自噬与 的相关性既往研究表明 自噬对./. 的发生发展是一把双刃剑 " 一方面 自噬通过清除受损的细胞器和 抑制细胞癌变 另一方面 自噬为肿瘤细胞的生长代谢提供充足的营养物质 有助于其向远处转移并增加其耐药性 总体而言 自噬在./. 早期起到抑瘤作用 而在./. 晚期则起到促瘤作用 # 自噬的开启和关闭受多种 调节 这些基因对./. 发病过程中细胞的转化起到了主要的作用 微管相关蛋白轻链! &3-*7*4'2' (%),-,'(!0.!0.! 是第一个被发现与人类./. 相关的自噬标志物 0.! 基因是 的哺乳动物同源基因 共编码 0.!0.!1 和 0.!. 三种同工蛋白 在自噬过程中 0.!1 裂解为可溶性蛋白 0.!1% 后者与磷脂酰乙醇胺相结合形成 0.!1% 0.!1% 可在新生自噬体表面大量积累 是自噬发生的可靠标志物之一 研究表明 相比于正常组织 0.!1% 在./. 患者 特别是在晚期 患者的肿瘤细胞中表达水平明显提高 而,4() 等 发现 0.! 在./. 肿瘤标本内的表达水平存在异质性 其在肿瘤组织边缘区域的表达明显强于中心区域 由此推测高水平的自噬不仅可以提高肿瘤细胞的存活率 还可以增加其侵袭性 同时自噬还与肿瘤分化程度 肿瘤边缘组织的增殖模式 肿瘤的病理分期 淋巴转移以及对血管神经丛的侵犯等密切相关,*,*' 等的研究也表明 0.! 在低分化./. 和有淋巴结转移的./. 组织中表达水平明显高于高分化./. 和非淋巴转移的./. 组织 这一研究也进一步证实了以上的结论 6" ; 是促使泛素与 0.! 相结合的衔接蛋白 与 0.!1% 结合后可引发自噬体与溶酶体融合 因此 6" ; 也 可作为自噬的标志物之一 & 等对./. 肺转移患者行根治性肺切除术后进行了随访 发现复发患者的肿瘤细胞内出现 0.!1% 水平增高以及 6" ; 水平降低 并存在大量未能与溶酶体融合的孤立自噬体 由此得出结论 0.!1% 水平的升高与转移性结直肠癌的治疗失败密切相关 1$.1$. 是 " 的哺乳动物同源基因 编码 14(% 蛋白 后者通过多种细胞内通路实现对自噬的调节 14(% 蛋白参与自噬通路中必需复合物磷脂酰肌醇 %! 激酶 6,26,'-+(2-!% 9('24! 的构成 对自噬的发生起着极为重要的作用 多项研究表明 14(% 在./. 组织中的表达明显高于正常结直肠黏膜 但其表达水平与肿瘤的组织学类型 浸润深度和转移无关 推测 14% (% 可能仅在肿瘤的初始阶段起作用 但对肿瘤的进展无明显影响! 然而 一些学者提出不同观点.,4( 等发现 14(% 蛋白下调抑制自噬作用后 反而对./. 的形成起到一定促进作用 因而提出可将激活自噬和促进 14(% 高表达作为治疗./. 的一种手段 目前已有多项研究探讨了 1$. 与./. 预后的关系 但结论不尽相同., 等认为 1$. 的表达与./. 组织分化程度有关 但并未发现与./. 预后之间存在明显相关性 也有研究报道 1$. 的表达水平与晚期./. 患者术后

3 .,(424*3('548.(';4(4'(*'3+*&4*&743 辅助 %< 化疗的预后相关 高水平的 1$. 往往提示具有良好的预后 然而 多数学者认为 1$. 的过度表达与肿瘤侵袭性增高相关 一项关于./. 组织中 14(% 表达与其预后相关性的 ;4-' 分析表明 1$. 的高表达提示./. 的高转移率及预后不良 " 以上研究结果表明 14(% 可作为判断./. 疗效及预后的有效指标 这为./. 的诊疗提供了新的思路!! 作为一个重要的抑癌基因已被人们所熟知 其可通过调节细胞凋亡 细胞周期以及 修复等过程发挥抑癌作用 6! 蛋白是! 基因编码的蛋白质 能调节细胞周期并保持基因组的稳定性 故被称为基因组守护者 然而! 基因突变后丧失抑癌作用 可促进细胞向恶性转化 研究表明 6! 的表达水平在正常结直肠 % 结直肠腺瘤 %./. 的变化过程中逐渐升高 这可能有助于对./. 进行分级 # 同时 6! 和细胞自噬也息息相关 6! 可通过依赖磷酸腺苷活化的蛋白激酶 '4(% 2(4=%&(6,26,'-4%'-:' ( 9('24; 途径抑制 &>/ 的活性 后者是抑制自噬的关键调节分子之一 从而增强自噬 为./. 的生长增值提供有利条件 ' &*' ( 56!% 是一种与 6! 相结合的促凋亡蛋白 可促 进 6! 诱导的细胞自噬和凋亡, 等研究表明./. 组织较相邻正常组织中 的表达有所下降 故而细胞自噬水平也所有降低 综上所述! 基因可通过调节自噬作用影响./. 的发生发展 基因编码 蛋白 后者经泛素化作用形成蛋白复合物 参与自噬体膜的延展和伸长 进而激活自噬作用 此外 还参与了一系列细胞凋亡途径 有研究报道 经钙蛋白酶裂解后可激活线粒体依赖的细胞凋亡通路 从而增加./. 细胞对于抗癌药物等凋亡刺激物的敏感性 并增强疗效 因此 被认为是平衡自噬与凋亡的关键调节器之一 还有研究表明 的表达水平在./. 组织中明显下调 且 的低表达可能与./. 预后不良相关 但也有研究得出了不同的结论 认为 的表达水平与淋巴管浸润程度呈正相关 且 表达水平较高时./. 患者对奥沙利铂等化疗药物的治疗敏感性反而显著降低 因此 关于 对./. 的影响还有待于进一步的研究来论证 细胞淋巴瘤 1%4+&6,&' 1.0 是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一 被证实在哺乳动物中可通过调节线粒体外膜通透性而影响细胞凋亡 1.0 家族可编码多种蛋白 根据蛋白功能可分为两大类 一类是 1%1%?1%8 等凋亡抑制蛋白 另一类是 1'?1'9?' 等促凋亡蛋白 研究表明 1% 可通过与 14(% 上的 1! 结构域结合 阻碍 14(% 的激活 直接抑制细胞自噬 1% 还可通过抑制 1'? 或 1'9 等促凋亡蛋白的活性间接激活细胞自噬 另外 1% 的表达水平可能与./. 的转移和浸润有关 对于已有淋巴结转移的! 期./. 患者 其肿瘤细胞内 1% 表达升高 并通过抑制细胞凋亡提高肿瘤细胞的存活率! 此外 1% 的表达情况可能还与紫杉醇耐药程度有关 因此 1.0 基因对于./. 的靶向治疗具有重要的潜在价值 自噬与 的治疗 化疗和放疗 是治疗./. 最常用的手段 可通过阻断肿瘤组织的能量供应而发挥抑瘤作用 然而 在治疗过程中肿瘤细胞也会产生适应性反应 自噬作用的增强可使./. 细胞在缺乏营养和能量的应激状态下存活 增强了对放化疗的抵抗性 体外研究表明 奥沙利铂治疗./. 时会使肿瘤细胞的自噬作用增强 细胞存活率有所提高 若能抑制自噬作用 可能可以提高疗效 ",'() 等报道 单独使用化疗药喜树碱治疗./. 时常会因肿瘤细胞内自噬作用的增强而降低疗效 而当合用自噬抑制剂 # 后 其抗癌作用明显增强,(485 等的研究也证实 单独使用放疗时往往疗效持续时间短 而当联合使用自噬抑制剂氯喹,3*(4. 时./. 组织对放疗的敏感性则会明显增高 以上结果均表明 将放化疗与自噬抑制剂联合使用对于./. 的治疗可能具有较好的前景 光动力疗法 6,-+('&-,43'6+ 和靶向治疗 是近年来发展较为成熟的新型抗癌手段 等 通过体外实验证明 自噬有助于./. 细胞对 产生抵抗 延缓细胞凋亡 若能抑制自噬作用 将提高./. 对 的敏感性 另外 在人结肠癌裸鼠移植瘤模型中 将新型靶向抗肿瘤药物伏立诺他和. 联用后可以显著抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡 目前将自噬应用于./. 靶向治疗或是 的研究仍然较少 进行进一步的研究显得很有必要 广义的生物治疗 包含抗体 蛋白质疫苗 基因疫苗等 适用于包括./. 在内的多种实体肿瘤 与前述的其他治疗手段不同 生物治疗中细胞自噬

4 中国临床新医学 年 月 第 卷 第 期 作用被持续放大 并可导致肿瘤细胞发生程序性死亡 硼替佐米是第一个也是目前唯一批准进入临床的蛋白酶体抑制剂 体外实验发现 硼替佐米可通过 ; 途径增强自噬 产生细胞毒性而发挥杀伤./. 细胞的作用! 另外 研究发现牛型结核杆菌卡介苗联合放疗可引起结肠癌.%" 细胞株发生自噬性死亡 抑制肿瘤细胞增生 结语大量研究结果表明 自噬现象频繁的开启和关闭 高度调控着./. 的发生发展 同时发挥着双向调节作用 一方面 自噬通过清除受损的细胞器和 抑制了染色体的不稳定性 限制了氧化应激 促进癌基因诱导的衰老 减少了局部炎症和肿瘤的发生 另一方面 增强的自噬为肿瘤细胞的生长代谢提供充足的营养物质 使肿瘤细胞抵抗应激并增强耐药性 而对于./. 的治疗 自噬可能具有重要的潜在价值 然而 目前有关自噬在./. 发病及治疗过程中的作用尚不十分清楚 我们无法得知自噬在./. 的发生发展过程中是否持续发挥作用 无法测定自噬作用的限度 也无法得知能否通过基因水平调控自噬进而治疗./. 另外 目前尚缺乏评估自噬水平高低的客观指标 为自噬的研究带来了困难 这些问题都有待于今后开展相关的研究工作加以探讨 参考文献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