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敦丁华
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1 北京大学学报医学版 5019:99#9#$)$&, 类风湿关节炎患者外周血滤泡辅助性 + 细胞水平检测安乐美李娟季兰岚李光韬张卓莉北京大学第一医院风湿免疫科北京论著摘要目的检测外周血滤泡辅助性细胞 /$),)%&)'&%,&) /,&) 的比例及其表面标志分析与类风湿关节炎 %&($ %% 患者疾病活动度的关系方法收集例类风湿关节炎患者及例正常对照组的外周血分离外周血单个核细胞 '&%'&%))$$ ($"$",)&%,&) 1=# 及血清流式细胞术检测 1=# 中 # ## / 细胞 ## 趋化因子受体 ##,&($ "&%&,&'$%*'& 的比例及其表面程序性细胞死亡 '%$%((& & 1 可诱导的协同刺激性因子 ",)&,$()$% 9# # 配体 # )" # 及白介素受体 "&%)& " %&,&'$% 9 的表达情况实时荧光定量 1# 方法检测细胞淋巴瘤,&))*('$(,) 白介素 "&%)& " 9 及 9 的表达酶联免疫吸附法 &"*(& )"& (("$$%&"* 9 检测血清中 9 和细胞趋化因子 ## 配体,&)%,",&($ "& ##)" ## 水平结果流式细胞术结果提示与正常对照组比较患者组外周血 ## # / 细胞表达与正常对照组相比明显升高 C %" CE 低疾病活动度或缓解组外周血 ## # / 细胞表达与正常对照组相比明显升高 C %" CE 中疾病活动度组外周血 ## # / 细胞表达与正常对照组相比明显升高 C %" C E 高疾病活动度组外周血 ## # / 细胞表达与正常对照组相比明显升高 C %" C E 患者外周血 9#19 在 # ## 细胞的表达与正常对照组相比显著升高 9# ## # 细胞 C %" C E 1 ## # 细胞 C %" C 9 ## # 细胞 C %" C 而 # 在 # ## 细胞的表达在两组间差异无统计学意义 C %" C 患者组较正常对照组外周血中 9( 升高 C %" C E 而转录因子,) ( %" 以及 9 ( %" 表达差异无统计学意义,)9 和 9( 的表达在不同组患者之间差异也无统计学意义患者血清中 9 ## 水平明显高于正常对照组 9 C "%" C " E ## C "%" C "E 相关分析显示 9## 浓度与疾病活动度正相关而血清类风湿因子 %&($ /, $% 0 和抗环瓜氨酸多肽抗体 ",% )"& '%$&" "$* "##1 与疾病活动度无相关性 E 结论外周血 / 细胞及其相关细胞因子在患者中显著升高说明 / 细胞可能参与的发病机制阻断 / 细胞的产生有望成为治疗患者的新的作用靶点关键词关节炎类风湿淋巴细胞辅助诱导细胞因子类受体 ## 白细胞介素中图分类号文献标志码文章编号 " '$'"#)%# $%)+$&")%'%')'& &(& 95" 59")" 9:"$ :$) &'%(&"$/&($)$*" #)",)9(("$)$* 1& "" &%*0%$' ) &" # " * +,+ -$' $&&,,&)/%&@&",*" %/,&(%&%$/'&%'&%)# ## /$),)%&)'&%/,&)" ")*&&,$%&)$" &-&&" # ## /,&)" %&( $ %% &&,*/')& 0$%*'&"(&&"&(&%," #$)&&$/& ($)$*,)/,$",%&%/$%" -&"*&)*,$"%$)# -&%& ",)&&'&%'&%) 基金项目国家重点基础研究发展计划计划 # 资助 ''$%& *&=$%&,&&%, &&)$'(&"1%$%($/ 1&$')&&'),$/# " 1%$%( # #$%&'$" "$%&() $)"+,$( 网络出版时间网络出版地址 ' ---," "&,(&)()

2 北京大学学报医学版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类风湿关节炎 %&($ %% 是以侵袭性多关节炎为主要表现的异质性系统性自身免疫性疾病的基本病理变化为滑膜炎滑膜成纤维细胞过度增生大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润以及血管翳形成的病因尚不清楚可能与遗传感染环境免疫紊乱有关其中免疫因素更重要当抗原进入人体后激活辅助性淋巴细胞分泌细胞因子等炎性因子激活淋巴细胞分化为浆细胞进而分泌包括类风湿因子在内的大量免疫球蛋白同时诱发炎症反应尽管发病机制仍未明确但 # 淋巴细胞一直是研究的重点滤泡辅助性细胞 /$),)%&)'&%,&) / 是新近发现的一种不同于细胞的 # 细胞亚群主要存在于次级淋巴器官滤泡中参与生发中心的形成维持辅助细胞成熟增殖促使免疫球蛋白发生类别转换 / 细胞特异的转录因子是,) 高表达趋化因子受体 ## ##,&($ "&%&,&'$%*'& ## 程序性细胞死亡 '%$%((& &1 可诱导的协同刺激性因子 ",)&,$()$% 9# 等细胞表面膜分子分泌白介素 "&%)& " 9 等细胞因子同时缺少 )(''%( 外周血细胞被认为是外周记忆性细胞虽然其数量较少但具有与 / 细胞相似的功能特性本文用流式细胞术检测患者和正常人外周血中 / 细胞表面标志在 # 细胞的表达实时荧光定量 1# 法检测外周血 99,) ( 的表达水平以及酶联免疫吸附法测定血浆中 9## 水平同时分析评价 / 细胞相关指标与疾病活动度之间的相关性旨在探索外周血中 / 细胞与发病之间的关系初步探讨 / 细胞在发病机制中的作用并为可能的治疗方法提供新策略资料与方法资料选取年月至年月就诊于北京大学第一医院风湿免疫科的住院或门诊患者例所有患者均符合年或年美国风湿病学会 (&%," #$)&$/&($ # 分类标准排除标准近一个月内有感染者近期有手术外伤史者处于妊娠分娩或哺乳期的女性患者本人或直系亲属中有自身免疫性疾病长期使用激素或

3 安乐美等类风湿关节炎患者外周血滤泡辅助性细胞水平检测免疫抑制剂并发其他疾病者收集正常对照例来自北京大学第一医院健康职工对照组不具备分类标准中的任何一条本研究方案经北京大学第一医院医学伦理委员会审批并备案所有入组患者和健康志愿者均签署知情同意书方法资料搜集留取患者全血标本 ( 及血清 ( 同时收集患者的临床资料包括患者姓名性别年龄民族肿胀关节数 "(&%$/-$)&" $" 5# 压痛关节数 "(&%$/&"&%$" 5# 患者对疾病的总体评分 '&")$)& (&"$/ &&,* 1: 医生对疾病的总体评分 &)$%)$)&(&"$/ &&,* : 等临床表现以及用药情况收集患者的实验室资料包括血尿常规红细胞沉降率 &%*%$,*& & (&"$" %& # 反应蛋白 #%&,& '%$&" #1 类风湿因子 %&($ /,$% 0 抗环瓜氨酸多肽抗体 ",% )"& '%$&" " $* "##1 等为达到统一评判标准临床资料的收集均由同一医生完成根据上述临床数据计算个关节的疾病活动评分 & &&,*,$%& " $" & $%#1& $% #1 临床疾病活动性指数,)",) &&,* "&?#9 简化的疾病活动指数 (')/& &&,* "&? 9 根据将患者分为组即低疾病活动或缓解组中等疾病活动度组高疾病活动度组实验方法流式细胞仪检测分离外周血单个核细胞 '&%'&%))$$ ($"$",)&%,&) 1=# 后逐级降温冻存至液氮中使用时复苏冻存细胞计数后将细胞转移至流式管中每管细胞浓度维持在个 ( 左右向流式管中加入抗体 ##19#9# 及其同型对照均为 ## 及其同型对照均为流式中加入 ## ## 混匀流式管内加入 #### 相应抗体的同型对照混匀流式管中加入 ###1 9# 混匀流式管中加入 ###1 9# 相应抗体的同型对照混匀流式管中加入 ###9# 混匀流式管中加入 ###9# 相应抗体的同型对照混匀室温孵育 (" 洗涤重悬细胞使用 0#% 流式细胞仪公司美国对处理好的标本进行检测每份标本至少获取个细胞进行分析用 0)$-5$ 软件 " &$ 公司美国对获得的数据进行分析实时荧光定量 1# 使用 1%(&% 软件设计引物,) 上游引物 F::# #:::#::F 下游引物 F##:::# #::#F 9 上游引物 F#:: :####:F 下游引物 F::::# ::#:F 9 上游引物 F#:: :#:###:F 下游引物 F##::: :##:##F," 上游引物 F##::# :###:##F 下游引物 F##::## #:###:F 各引物委托北京天辉远有限公司合成采取两步法进行实时荧光定量 1# 首先提取 1=# 中的总反转录获得, 然后分别分别加入 99 和,) 的上下游引物同时以," 作为内参照应用 9 1# 仪最后计算 ) ) 样本 ) 内参照半定量待测目标产物的表达 9 严格按照酶联免疫吸附法 &"*(& )"& (("$$%&"* 9 试剂盒说明书进行其中所用主要试剂如下淋巴细胞分离液购自美国 : 公司流式抗体 #1&%#1 #1# # #)&?0)$% 11# 9#1 # 191# 及与之对应的同型对照抗体均购自美国 1%("&" = 公司 ##9 9 试剂盒购自美国公司统计学分析采用 :%'' 1%( 软件 # 公司美国进行统计学分析正态分布的计量资料以均数 C 标准差 C" 表示非正态数据用四分位间距表示两样本比较采用检验或非参数检验多组间比较应用单因素方差分析 "&* 方差齐采用方法方差不齐时采用秩和检验中的完全随机设计多个样本比较的 %)) 检验相关性分析采用 '&%(" 相关分析 E 为差异有统计学意义结果一般临床资料比较患者与正常对照组在性别年龄上差异无统计学意义具有可比性例患者均为汉族其中男性例女性例男女比例为平均年龄 C 岁病程 4 个月中位病程个月其中例患者病程超过个月根据患者 5#5#1:: 计算例患者属于高疾病活动度组 &&,*$/ 例患者属于中疾病活动度组 ($&%& &&,*$/

4 北京大学学报医学版 5019:99#9#$)$&, = 4 例患者属于低疾病活动度或者缓解组 )$- &&,*$%%&( $" $/ E 用药情况见表例健康对照中其中例男性例女性男女比例为平均年龄 C 岁最小年龄岁最大年龄岁表类风湿关节炎患者的临床特征 +%#)",),%,&%,$/%&($ %%'&" 9&( &*&% C" 0&()&()& &&%$" ($" (( #1( #1 #9 9 0'$& "##1'$& =&,$" =&$%&?& &/)"$(& &%% &%$ 9 )& C C C &%%&" -&%&"($%"&,%$/,$% '&"-,& *%$?*,)$%$@ "& '&" )/)"& ' &" $(&'&"$$ %#1 #%&,&'%$&" &%*%$,*&& (&"$" %& 0 %&($ /,$% &&,*,$%&&& " $"%& & $%#1& #9,)",) &&,* "&? 9 (')/& &&,* "&? 9 "$"&%$)""/)(($%*% 流式细胞分析结果患者外周血 # ## / 细胞频率明显升高对患者及健康志愿者中的 # # # / 细胞进行流式细胞术检测结果发现患者外周血 # ## / 细胞占 # 细胞的百分比明显高于正常对照组 E 进一步对患者进行分组研究发现外周血 # ## / 细胞在患者各组间差异无统计学意义图 # ## / 细胞上 19## 和 9 的表达情况为明确不同疾病活动度患者之间及与正常对照者外周血 # ## / 细胞在细胞表型上的差异用流式细胞术检测了 # ## / 细胞上 1 9# 9 及 # 的表达情况结果发现患者中 9# 1 9 在 ## # 细胞表达较正常对照组升高 E 而 # 在 ## # / 细胞的表达水平则在两组间差异无统计学意义图 1# 实验结果,) 和 9 在 / 细胞分化发育过程中起重要作用因此本研究检测了 1=# 中相关 ( 的表达结果显示 9 在两组之间差异有统计学意义 E,)9 ( 表达在患者和正常对照组间差异无统计学意义图患者血清 ## 和 9 水平升高血清 9 结果示组和正常对照组血浆 9 的浓度分别为 C " 和 C " 两组间差异有统计学意义 E 不同分组之间差异也有统计学意义 E = 和均显著高于 E 组和正常对照组血浆 ## 的浓度分别为 C " C " 两组间差异有统计学意义 E 不同分组之间差异也有统计学意义 E 图双变量相关分析显示血清 9 浓度和 # # 浓度呈正相关 E 血清 ##9 与的疾病活动指数及 0 抗 ##1 的相关分析见图和表讨论是一种以进行性滑膜炎症和关节破坏为特征的系统性自身免疫病发病率较高是最常见的风湿病之一多年来虽然对其病因及发病机制进行了大量的研究以寻求更有效的治疗方法但至今仍然因病因不明而使疾病无法根治人类 / 细胞是新近发现的一种 # 细胞亚群研究表明 / 细胞参与多种自身免疫性疾病的发病如系统性红斑狼疮干燥综合征 :%& 病和桥本氏甲状腺炎本研究发现 ## 9# 1 9 细胞在 # 细胞上表达明显升高与既往在系统性红斑狼疮中的研究结果一致 / 细胞在细胞特异性抗原发育和体液免疫反应中起重要作用因此增高的 / 细胞可能反映活跃的免疫反应本研究发现外周血 1 9# 9 在 ## # 细胞上表达增高说明 / 细胞活化后从淋巴滤泡迁入至外周血发挥其功能而外周血中 ## 依赖细胞的活化所以患者 # 在 ## # 细胞上表达与正常对照组间差异无统计学意义增多的 / 细胞相关表面标志与的疾病活动度 #1 #1

5 - '&&- 安乐美"等类风湿关节炎患者外周血滤泡辅助性 [细胞水平检测 5O+W或 ZO+W,没有相关性"说明外周血 [? 细胞可能是 %+的固定表型"不随病情的变化而变化* +" 9 4 5/5%& n 4 5O$ 4?? 4 $ N" 9 4 5/5%& n 4 5O$ 4 %+9 4 $ 5" 9 4 5/5%& n 4 5O$ _ E 4 %+9 4 4:?? 4 $ O" 9 4 5/5%& n5o$ 4: 4%+ =9 )? 4 $ %+"? =@ :? $ X= : : _O+Z*P KZ%# " L%+" 4 %+$ : : ]5"? %+$ ]%+"?? : %+)#+i#) 图 $%5/5%& n5o$ n [? 细胞在 %+患者与正常对照组之间的表达 ' ($%5/5%& n5o$ n [? 9 : 4 %+9 4 4:?? 4 +" IO " 9 : 45O$ n5/5%& n [? 4 %+9 4 4: ]5$ N" W 5TZ 9 : 4 5O$ n5/5%& n [? 4 %+9 4 4: ]5$ 5" W *"% 9 : 4 5O$ n5/5%& n [? 4 %+9 4 4: ]5$ O" 5O$#L 9 : 4 5O$ n5/5%& n [? 4 %+9 4 4: ]5)]5"?? 4 $ %+"? =@ :? $ IO "" : :? " 9 $W 5TZ" 4:= _ $W *"%" 4 =F 4 *" 9 $ 5O$#L" 5O$# 4:)#+i#) 图,%IO ""W 5TZ" W *"%和 5O$#L在 5O$ n5/5%& n [? 细胞表达 ' (,%IO "" W 5TZ" W *"% 4: 5O$#L 9 : 4 5O$ n5/5%& n [? 4 %+9 4 4: ]5

6 北 - '&,- 京大学学报医学版 # S TM%U+LTHIKVW UXMUW YK%ZW [\ ]K+L[]Z5W KU5KZ# Y ) $PU ),O )*#", +" 9 : 4 %+ 4: ]5$ N" W 9 : 4 %+ 4: ]5$ 5" W *"%@%U+ 9 : 4 %+ 4: ]5$ N," W *"" W 4 =F 4 *"$ W *"%" W 4 =F 4 *" 9 $ ]5"?? 4 $ %+"? =@ :? )# +i#) 图 -%%+患者与正常对照组之间 N,)W *" 和 W *"%@%U+的表达 ' (-%K 9 4 N," W *" 4: W *"%@%U+ +" 5/5L"( 4 %+9 4 4: ]5$N" 5/5L"( 4 : 4%+ =_ =9 $ 5" W *" 4 %+9 4 4: ]5$ O" W *" 4 : 4%+ =_ =9 $ ]5"?? 4 $ %+"? =@ :? )W *"" W 4 =F 4 *"$ 5/5L "("N F 4 4 %+$ : : %+$ ]%+"?? : %+)#+i#) 5/5 4: "($ L%+" 图 %5/5L"()W *" 在 %+患者和正常对照组血清中的表达 ' (%5/5L"( 4: W *" 4 %+9 4 4: ]5 +" 4? 9 _ E 4 =@5/5L"( 4: KZ%$ N" 4? 9 _ E 4 =@5/5L"( 4: O+Z*P KZ%# $ 5" 4? 9 _ E 4 =@5/5L"( 4: O+Z*P 5%I# $ O" 4? 9 _ E 4 =@5/5L"( 4: 5O+W $ K" 4? 9 _ E 4 =@5/5L"( 4: ZO+W $ H" 4? 9 _ E 4? 4 4 $ 5%I" 5 9 4$ O+Z*P KZ%# O+Z*P 5%I# "?: 4 =@ 5/5L"( 4: W *")KZ%" *P 1 4 " KZ% _ : 5%I _ :$ 5O+W " 4 : 4: $ ZO+W : : 4: $W *"" W 4 =F 4 *"$ 5/5L"(" N F 45/5 4: "() 图 /%血清 5/5L"( 浓度与 %+活动度指标+ KZ%)O+Z *P KZ%# )O+Z *P 5%I# )5O+W )ZO+W, 及血清 W *" 浓度 ' (/%% 4? 9 _ E 4 =@5/5L"( 4: %+: 4: 4: =@W *" 4 %+9 4

7 安乐美等类风湿关节炎患者外周血滤泡辅助性细胞水平检测表细胞因子浓度与疾病活动度指标自身抗体定量资料的相关性分析 +%#$%&)$" &-&&" &&%(,$",&"%$" $/,*$ "&" &&,*" $"$ & 9&( #1 #1 #9 9 0 "##1 9 ## E &%*%$,*&& (&"$" %& #1 #%&,&'%$&" $%#1 & &&,*,$%& " $" & $%#1&#9,)",) &&,*"&? 9 (')/& &&,* "&? 9 9"&%)& " ##,&)%,",&($ "&##)" 0 %&($ /,$% "##1 ",% )"& '%$&" "$* 患者和正常对照组之间转录因子,) 的表达差异无统计学意义分析原因可能是,) 的表达为转录后调控检测,) 蛋白比,) ( 更能反映问题的本质此外 9 ( 的表达在患者和正常对照组之间差异无统计学意义说明 9 也可在其他组织中表达如滑膜 9 主要由活化的 # 细胞分泌所以 9 可能在活动度非常高的患者中表达升高本研究发现患者中血浆 ## 升高且与患者的病情活动度正相关这促使我们检测 ## 的受体 ## 的表达外周血中的 ## 细胞群增多是否与 ## 的趋化作用有关需要进一步验证而在中 ## 与系统性红斑狼疮疾病活动指数相关血浆 ## 与 # ## 之间的相关性说明 ## 可作为代替 # ## 的评价指标本研究发现患者中循环 / 细胞表达增高然而改善病情抗风湿药治疗后是否降低 / 表达的相关表达尚不能确定如果 / 细胞异常可能在不同程度上影响细胞细胞的相互作用导致体液免疫和细胞免疫的异常从而导致发病参考文献 =,&)= ' 1 $" &)%) '%$"$ ",&$/& " %&($ %% 5%%&( =,""&9,&:&'$&"&$/%&($ %% 5")5=& $5 ( #$: &)"$&)%",%'$" /,$% & %&, )"&&,$(((&" 5#&) $*( "$= &)=&($%*,&)-$ $(,*'&%($" %&&"&%& /%$(,)&/,&",&) 59((" * #%$*0$),)%&)'&%#,&) 0 5"" & 9(("$) %"&0# -$%*= )$, &)&(&%," & (( $,$" %&&,%&%/$%&,)/,$" $/ %&($ %%5%%&( )& &$ )(" 5 &) %&($ %%,)/,$",%&% " (&%," #$)&&$/&($)$*%$ '&" &&"&((,$)$%& " & 5% %&( "&%$" 5 ((&%(" #')" &)=&%&$/%& ($ %% &&,* '&"1: " '%$&%1% : )$)&(&"$/ &&,* &&,*,$%& " &&,*,$%&- $",$" (')/& &&,* "&?9,)",) &&,* "&?#9 '&",*,$%& 1 " '&",*,$%& 19 9 %$"&&(&"$/'&" "&? 19 %&($ %% &&,* "&? 9 " %&($ %% &&,* "&? 9,%$",%%*&(, "&?#9 '&"& &&, *,$%&- 1 " '&"& &&,*,$%&-$1 " (&" $&%)"&?/$%%&( $ %% =9 5%%#%&& $$&" '') %% " ="&)" &),&)" %& ($ %%5%%&&% # =5 &)9",%&& /%&@&",*$//$),)%&) '&%,&)" '&"- $(("&*%$ &&55#)" "$,%"$)=& ('$" :&"*1 )$" &)?'"$" $/,%,) ",&)%&&()"/$),)%&)'&%,&)/?& '&"$*'& &"/&&$/&&%&*&(,)'&%*&($5 %%&( "&%(" = *5 $" &)0$),)%&)'&%,&)%&%&@ %& /$%*&(,$((" * 55?' =& 1 1)=,&%51 &)1&&?&",&$/%&,'%$,) )$&&-&&" / ",&)" (',$" "/&, $" $(("& &&59(("$)& "# "*&: =,*#/$),)%&)'&%0,&) " "$%()" *%&)& (("&%&'$"&5"" &9( ("$) $ )0&%# (&%%&)$%$/&&%("),&"&%%&,$" " &*$",$&"& ",&))*('$(&"& 5 9(("$) " 0 : &)%&""&%)& " " %& ($ %%5=$)$)&' $&"%&" & )" " # &)## "$&) $ (%&%$/,&)%&%" /$)$-"%?( %&(&"" *"$ " '&"- %&($ %%5&($)$*?/$% 收稿本文编辑刘淑萍

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北京大学学报 医学版 5019:99#9#$)$&, )$$ ($"$",)&%,&)" &%-&%&,$)&,&&&?'%&$"$/# ## /,&)## ##,&($ "&%&,&'$%*'& " ",)&,&),$()$%9# '%$%((& & '$ &1 "&%)& " %&,&'$%9

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