NIPT检测的临床指证及咨询要点（怀柔讲课）

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东饯耿
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2 NIPT 带来胎儿非整倍体产前筛查的整体进步假阳性率 =5.0% 假阳性率 < 0.5% 胎儿游离 DNA 检测 *ACOG practice bulletin no. 77, Obstet Gynecol 2007;109:

7 NIPT 适合那些 T21/T18/T13 发生率高, 但其它染色体异常发生率低的人群高龄 ( 预产期年龄达到 35 岁 ) 孕妇传统筛查高危 / 临界高危的孕妇 NT 检测增厚 ( 3mm) 的孕妇其它超声软指标异常的孕妇超声提示胎儿结构异常的孕妇怀疑有染色体微缺失微重复异常的孕妇其他特殊人群 : 体重超重, 双胎, 辅助生殖妊娠, 双胎之一停育

8 高龄妊娠孕妇应该接受产前诊断 ( 法律法规的要求 ) 年龄越大, 主要的染色体异常发生的风险越高但其间没有一个所谓的拐点 NIPT 对于高龄孕妇 T 三体的异常检出效果是好的但这三种疾病在高龄人群胎儿染色体异常中的分布仅 66% 重视高龄孕妇的产前诊断是有必要的不同年龄的妊娠胚胎染色体异常几率如果拒绝羊水穿刺, 应该有书面的知情同意来自浙江省妇产科医院的研究数据年

9 在传统产前筛查高危的孕妇人群中,T21/18/13 发生比例相对最高 81.3%, 尤其是 18 三体高危 (92.6%) 传统筛查的风险评估受到很多因素的影响, 最主要是孕周和中位数的影响, 所以针对筛查高风险的孕妇首先应该认真评估孕周的准确性对于无其他高危因素, 孕周准确性评估偏差较大的孕妇, 可以考虑 NIPT 的二次筛查对于孕周较准确筛查高风险的孕妇, 建议产前诊断法律法规的要求血清学筛查高风险经常提示多种胎儿染色体异常的情况 (NIPT 无法检出 ) 血清学筛查的风险值高低并不应该成为 NIPT 选择的倚重因素如果拒绝产前诊断, 需要有书面的知情同意如果唐氏筛查的风险值处于临界值 ( 高危值 1/1000), 根据规范的要求建议做 NIPT

10 高龄 ( 预产期年龄达到 35 岁 ) 孕妇传统筛查高危 / 临界高危的孕妇 NT 检测增厚 ( 3mm) 的孕妇其它超声软指标异常的孕妇超声提示胎儿结构异常的孕妇怀疑有染色体微缺失微重复异常的孕妇其他特殊人群 : 体重超重, 双胎, 辅助生殖妊娠, 双胎之一停育

11 对于 NT 检测增厚 ( 3.5mm) 的孕妇 Srebniak et al. Molecular Cytogenetics (2016) 9:69

12 NT 增厚的孕妇适合 NIPT 筛查吗? 染色体异常类型病例数需要 NIPT 检测的检测类型常染色体非整倍体 T21 63(17%) T18 28(7.7%) T13 9(2.5%) 性染色体非整倍体 45,XO 20(5.5%) XXX 2(0.5%) XXY 1(0.3%) X/XY 嵌合型 2(0.5%) 相应 NIPT 技术漏诊率常规 NIPT, 同时有 3 例 CPM 有漏诊的可能 27%(37/137) NT 增厚超过 3.5mm 的病例应该建议产前诊断 +microarray 检测, 而不是 NIPT 检测需要有扩展至性染色体异常筛查的 NIPT 方法 10.2%(14/137) 三倍体 3(0.8%) 需要结合有 SNP 分析的 NIPT 方法 8%(11/137) 病理性的染色体片段异常 6(1.6%) 需要扩展至其他染色体检测的 NIPT 方法 5%(7/137) 染色体微缺失 / 重复 3(0.8%) 针对微缺失 / 微重复的 NIPT 筛查总计 137(38%) Srebniak et al. Molecular Cytogenetics (2016) 9:69

13 高龄 ( 预产期年龄达到 35 岁 ) 孕妇传统筛查高危的孕妇 NT 检测增厚 ( 3mm) 的孕妇其它超声软指标异常的孕妇超声提示胎儿结构异常的孕妇怀疑有染色体微缺失微重复异常的孕妇其他特殊人群 : 体重超重, 双胎, 辅助生殖妊娠, 双胎之一停育

14 NIPT适合胎儿超声结构异常的病例吗顾X 31岁 G1P0 孕12周NT正常早中孕联合筛查低风险 22周胎儿系统超声提示主动脉弓离断建议羊水穿刺诊断但孕妇拒绝自行外院NIPT检测 T21/18/13低风险再次咨询建议产前诊断 FISH及CMA诊断为DiGeorge 综合征 22q11.2微缺失

16 相关问题 :NIPT 适合胎儿超声异常的孕妇吗? 单发的胎儿超声软指标异常应结合孕妇其他风险综合考虑多发胎儿超声异常单发胎儿超声异常 NIPT 不适合胎儿超声检查发现异常的孕妇, 符合产前诊断指证胎儿 NT 增厚者应建议羊水超声软指标异常 / 脐带穿刺, 行核型分析及 CMA 检查宫内发育迟缓其它合计 Lean Beulen etc. doi: /uog.17228

17 高龄 ( 预产期年龄达到 35 岁 ) 孕妇传统筛查高危的孕妇 NT 检测增厚 ( 3mm) 的孕妇其它超声软指标异常的孕妇超声提示胎儿结构异常的孕妇怀疑有染色体微缺失微重复异常的孕妇其他特殊人群 : 体重超重, 双胎, 辅助生殖妊娠, 双胎之一停育

NIPT 是否应该涵盖染色体微缺失 / 微重复异常的筛查? Wolf-Hirschhorn syndrome 4p16.3 1/50,000 Langer-Giedion Wolf- Hirschhorn Cri du Chat Cri du Chat syndrome 5p15.3-p15.2 1/15,000 1/50,000 Williams-Beuren syndrome 7q11.

18 NIPT 是否应该涵盖染色体微缺失 / 微重复异常的筛查? Wolf-Hirschhorn syndrome 4p16.3 1/50,000 Langer-Giedion Wolf- Hirschhorn Cri du Chat Cri du Chat syndrome 5p15.3-p15.2 1/15,000 1/50,000 Williams-Beuren syndrome 7q11.2 1/7,500 1/20,000 Langer-Giedion syndrome 8q23-q24 1/200,000 Prader-Willi / Angelman syndrome 15q11.2-q13 1/10,000 1/25,000 Williams-Beuren Miller-Dieker Miller-Dieker syndrome 17p13.3 1/100,000 1/30,000 Smith-Magenis syndrome 17p11.2 1/15,000 1 / 25,000 DiGeorge syndrome 22q11.2 1/4,000 Prader-Willi Angelman DiGeorge Smith- Magenis DiGeorge II 10p14 1/6,000 染色体微缺失 / 微重复综合征是一组由于染色体微小片段发生缺失或重复而引起的染色体异常遗传综合征, 通常发生异常改变的染色体片段小于 5Mb, 而无法被核型分析方法检出, 估计人群总体发生率 1.6% 左右

19 针对 22q11.2 微缺失综合征例产前筛查研究研究部分结论筛查的阳性率 0.46% 筛查阳性预测值 18%( %) 不合并超声检测异常的高危病例 PPV 仅 4.9% 22q11.2 微缺失的发生率约为 1/1087 左右目前仍不适合大规模进行微缺失 / 微重复综合征 NIPT 筛查筛查的阳性率及阳性预测值较低 (20-30% 以下 ) 筛查的检出率, 假阳性率, 阴性预测值不明微缺失的表型多样, 甚至可以相对正常部分胎儿微缺失综合征是由于母体携带而来目前 NIPT 测序深度要达到染色体小片段改变的检出是困难的 S J GROSS et al. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology published by John Wiley & Sons Ltd

20 高龄 ( 预产期年龄达到 35 岁 ) 孕妇传统筛查高危的孕妇 NT 检测增厚 ( 3mm) 的孕妇其它超声软指标异常的孕妇超声提示胎儿结构异常的孕妇怀疑有染色体微缺失微重复异常的孕妇其他特殊人群 : 体重超重, 双胎, 辅助生殖妊娠, 双胎之一停育

21 母体体重过重 4% 胎儿浓度比例随体重升高而减少, 降低 NIPT 检测准确性 Eric Wang et al. Prenat Diagn, 2013

22 母体体重超重 ( 国内数据 ) Maternal weight(kg) n ( 国内数据 ) Pregnancies with 4% cffdna (%) 国内数据文献数据 Pregnancies with 4% fetal cfdna (%) <50kg _59kg _69kg _79kg _89kg _99kg >100kg % 100.0% 80.0% 60.0% 40.0% 20.0% 0.0% <50 50_59 60_69 70_79 80_89 90_99 >100

23 双胎胎儿浓度频率分布 11% 8% 双胎胎儿浓度显著低于单胎胎儿浓度, 多因素分析显示双胎胎儿浓度与 BMI IVF 和单绒毛膜性相关 L. SARNO et al. Ultrasound Obstet Gynecol, 2016

24 双胎 515 例双胎妊娠孕妇和 1847 例单胎妊娠孕妇, NIPT 检测失败率分别为 5.6% 和 1.7%; 双胎妊娠与单胎妊娠孕妇相比,NIPT 检测失败的重要因素包括双胎妊娠,IVF 怀孕方式和母体体重 E. Bevilacqua et al. Ultrasound Obstet Gynecol, 2015

25 辅助生殖妊娠 / 双胎一胎胎停育双胎一胎胎停育最长 8 周后,NIPT 依然可检测到停育胎儿信号 Curnow KJ et al. Am J Obstet Gynecol, 2015

26 高龄 ( 预产期年龄达到 35 岁 ) 孕妇传统筛查高危的孕妇 NT 检测增厚 ( 3mm) 的孕妇其它超声软指标异常的孕妇超声提示胎儿结构异常的孕妇怀疑有染色体微缺失微重复异常的孕妇其他特殊人群 : 体重超重, 双胎, 辅助生殖妊娠, 双胎之一停育

27 NIPT 慎用人群 : NIPT 不适用人群 : 早中孕期产前筛查高风险预产期年龄 35 岁重度肥胖 ( 体重指数 >40) 通过体外受精胚胎移植方式受孕有染色体异常胎儿分娩史, 但除外夫妇染色体异常的情形双胎及多胎妊娠医师认为可能影响结果准确性的其他情形孕周 <12+0 周夫妇一方有明确染色体异常 1 年内接受过异体输血移植手术异体细胞治疗等胎儿超声检查提示有结构异常须进行产前诊断有基因遗传病家族史或提示胎儿罹患基因病高风险孕期合并恶性肿瘤医师认为有明显影响结果准确性的其他情形

28 关于 NIPT 的意外发现

29 NIPT 检测前需要和孕妇咨询什么咨询关键点明确 NIPT 的检测目标疾病提出咨询者的建议针对慎用或不适用人群的补充说明 NIPT 是一种筛查, 而不是诊断告知 NIPT 针对目标疾病的筛查效率讨论 NIPT 意外发现的可能性及处理讨论 NIPT 检测失败的可能性告知 NIPT 的检测流程描述提供目标疾病的名称及主要非整倍体异常疾病的描述性信息有直接诊断指证应建议产前诊断 ( 方式, 获益, 风险, 流程 ) 无直接诊断指证, 提供各种筛查手段的选择以及相互比较针对慎用人群告知筛查的局限性, 针对不适用人群解释不适用的原因 NIPT 高风险和低风险的准确含义以及后续处理原则, 造成假阳性 / 假阴性的主要原因提供检测实验室对于三种目标疾病的临床敏感性和特异性讨论结果存在意外发现的可能性, 以及后续的处理讨论检测失败的可能, 发生率, 发生原因以及后续对策进行 NIPT 的费用, 过程, 结果反馈

32 谢谢关注欢迎提问

NIPT的临床应用的思考（广东省妇幼讲座）

NIPT的临床应用的思考（广东省妇幼讲座） NIPT 带来胎儿非整倍体产前筛查的整体进步假阳性率 =5.0% 假阳性率 < 0.5% 胎儿游离 DNA 检测 *ACOG practice bulletin no. 77, Obstet Gynecol 2007;109:217-27. 高危 * / 低危人群 NIPT 的筛查效果 T21 T18 T13 高危 vs 低危高危低危高危低危高危低危检出率 95.9% 97% 86.5%