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帽更魏
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1 中藥標準化研究古源翎博士天然藥物研發處財團法人醫藥工業技術發展中心 Aug 14,

2 民國九十八年 (2009) 國民醫療保健支出單位 : 百萬新台幣醫藥用品支出西藥中藥醫療保健用品 Expenditure of medical article Western Medicine Chinese Medicine Health care appliance 102,346 45,971 19,087 37,288 Health care appliance 醫療保健用品 36% Chinese Medicine 中藥 19% Western Medicine 西藥 45% 西藥 Western Medicine 中藥 Chinese Medicine 醫療保健用品 Health care appliance 2

3 中藥是否需要定標準標準要包括哪些項目 3

4 中藥相關產品現有缺失及問題現代化及科學化程度仍不足 ( 功效療效安全性不明 ) 可控制性仍不足 ( 品質未確保 ) 標準化程度仍不足 ( 品質未確保 ) 劑型仍較落伍 ( 接受度差 ) 產品同質性程度過高 ( 競爭性大, 利潤低 ) 技術及智財保護性不足 ( 成果無法確保 ) 4

5 標準要包括哪些項目藥材名稱藥材基原藥材 ( 飲片 ) 規格炮製方法傳統成方製劑 ( 丹膏丸散 ) 複方濃縮製劑 ( 科學中藥 ) 單味濃縮製劑 ( 科學中藥 ) 指標成分含量異常物質限量 ( 農藥重金屬 ) 5

6 6

7 科學化的標準中藥科學化與新藥研發 7

8 8

9 植物新藥開發價值鏈藥物臨床試驗許可 (IND) 新藥上市許可 (NDA) 臨床前研發臨床 Ⅰ 期臨床 Ⅱ 期臨床 Ⅲ 期上市監督價值 1X 2X 3-5X 8-10X >12X 9

10 許多藥物來自天然物動物植物真菌微生物礦物神農嚐百草, 醫術, 藥食同源, 宗教儀式, 巫術單複方萃取物部份純化單離成分化學合成藥物煉丹術偶然發現修改天然物化學結構構效合理設計 10

11 大規模篩選尋找新藥天然萃取物活性導向分離, 組合化學大量產出老藥新用化合物資料庫電腦輔助設計組織培養生物技術基因工程, 生產或剔除特定化合物生物多樣性基因改造物種保育環境保護 11

12 生物體本身是一個複雜的化學工廠結構特異性立體選擇性內生性化合物 ( 生理機能 ) 營養素代謝物抗生物質 12

13 天然物化學成分之研究可得到特殊結構具生物活性基原相近的物種含相近的化學成分以萃取物進行分離結構導向的分離活性導向的分離 Active Fraction (Partial Purified) 13

14 14

15 15

16 利基性產品的研發研發時程短研發費用低品質一致功效療效明確安全無虞產品具區隔及特異性具技術及智財權保護 16

17 中草藥研發趨勢 1. 以現代科學及醫學為研究基礎 2. 證明品質穩定, 療效或功效明確, 安全無虞 3. 符合日益明確嚴格的法規要求 17

18 新藥開發藥材研究 18

19 中藥濃縮製劑相關法規中藥濃縮製劑每一處方中應選擇來自不同原料藥之二種以上指標成分予以定量自民國九十年元月一日起, 申請葛根湯小青龍湯加味消遙散桂枝湯甘露飲麻杏甘石湯補中益氣湯六味地黃丸黃連解毒湯獨活寄生湯等十方濃縮製劑自民國九十二年二月一日起, 除本署八十九年七月二十四日衛中會藥字第八九 0 四 0 二五六號所公告葛根湯等十方濃縮製劑外, 知柏地黃丸龍膽瀉肝湯辛夷清肺湯血府逐瘀湯杞菊地黃丸消風散清心蓮子飲四逆散定喘湯柴葛解肌湯等十方濃縮製劑自民國 96 年 1 月 1 日起, 藥廠申請炙甘草湯八味地黃丸川芎茶調散逍遙散藿香正氣散香砂六君子湯荊防敗毒散疏經活血湯止嗽散濟生腎氣丸防風通聖散二陳湯六君子湯等 13 方濃縮製劑 19

20 新藥相關法規 I. 國內外法規 Guidance for Industry Botanical Drug Product (FDA ) 中藥新藥臨床試驗基準 (CCMP ) 植物藥新藥臨床試驗基準 (BPA ) 植物藥新藥查驗登記審查基準 ( 草案 ) (TFDA ) II. 植物來源新藥研發 Veregen (FDA) LipoCol Forte 壽美降脂一號 (CCMP) PG2 血寶 (TFDA) 20

21 植物藥新藥臨床試驗基準 21

22 中藥新藥臨床試驗 (IND) 化學製造與管制 (CMC) 技術性資料查檢表藥材 (Raw material) Phase I II III 1.9. 檢驗成績書 (Certificate of analysis) 與成品同批之成績書及批次分析數據 (CoA of the lot used for the production of the finished product and the Batch Analyses Data) 光譜或層析圖檢查 (Spectroscopic or chromatographic examination) 光譜分析指紋圖譜 (spectroscopic fingerprint) 或色層分析指紋圖譜 (chromatographic fingerprint) 有效 / 指標成分鑑定 (Chemical identification for active/marker ingredients) 有效 / 指標成分定量分析 2 (Assay for active/marker ingredients) 每種藥材至少一個合理的指標成分 (each raw material at least one reasonable active/marker ingredient) 生物活性試驗 2 (Biological assay) 若可行 (if available) 總灰分 (Total ash) 酸不溶性灰分 (Acid insoluble ash) 註 : 表示須檢附該項目之資料表示視個案而定表示毋須檢附該項目之資料 22

23 1.9.3 每種藥材至少一個合理的指標成分例 1: 黃連解毒湯黃連小蘗鹼 berberine>4.2% 黃芩黃柏山梔子黃芩苷 baicalin>8% 小蘗鹼 berberine>1.2% 梔子苷 geniposide>2% 指標成分依據 : 中華中藥典 ( 台灣傳統藥典 ) O O Berberine + N OMe OMe 毛茛科 - 黃連芸香科 - 黃柏 ( 黃蘗 ) 小蘗科 - 十大功勞 COOH O O OH HO OH OH OH O O Baicalin O H HOH 2 C H HO O O OH OH OH OMe O Geniposide 23

24 1.9.3 每種藥材至少一個合理的指標成分例 2: 龍膽瀉肝湯龍膽當歸阿魏酸 ferulic acid >0.03% MeO HO Ferulic acid COOH Me HO OH O O O O OH OH OH OH HO OO OH OO OH OH OH OH O OH Me O OHOH OH Saikosaponin A : R=β-OH Saikosaponin D : R=α-OH OH O O Saikosaponin C R OH 柴胡柴胡皂苷 a+ 柴胡皂苷 c+ 柴胡皂苷 d (Saikosaponins) >0.8% 黃芩黃芩苷 baicalin >8% 澤瀉澤瀉醇 B 乙酸乙酯 alisol B monoacetate >0.03% 木通甘草甘草酸 glycyrrhizic acid 2-6% 生地黃車前子梓醇 Catapol 山梔子梔子苷 geniposide >2% O COOH O O OH HO OH OH HO O H HOH 2 C H HO O O OH OH Baicalin OMe O O O OAc Alisol B monoacetate O OH OH Geniposide 24

25 1.9.3 每種藥材至少一個合理的指標成分例 3: 華陽複方!! 25

26 1.9.3 每種藥材至少一個合理的指標成分例 3: 華陽複方美國 Sun Farm Corporation (SFC) 成立於 1990 年創辦人兼執行長孫士銧博士華陽複方 (SV), 係以黃豆綠豆小扁豆蘑菇香菜青葱洋葱大蒜韭菜生薑橄欖黑芝麻山楂紅棗人參當歸甘草遠志蒲公英等 19 種天然植物所組成獲美國 FDA 核准進行人體臨床第三期試驗, 成為全球第一例依美國 FDA 植物新藥規範 (Guidance for Industry, Botanical Drug Products) 進入人體臨床第三期試驗之公司, 該項技術並已獲美國加拿大等 21 國七項專利其他有關前列腺癌 AIDS 疱疹病毒 EB 病毒等疾病治療研發, 亦同步進行中經濟部生物技術與醫藥工業發展推動小組 26

27 中藥新藥臨床試驗 (IND) 化學製造與管制 (CMC) 技術性資料查檢表藥材 (Raw material) 有效 / 指標成分定量分析及生物活性試驗得檢附原因擇一執行 ; 複方製劑若選擇生物活性試驗作為檢驗項目者, 僅需檢附半製品 / 藥品查檢表之項生物活性試驗檢驗成績複方藥材之指標成分定量分析應取主要療效藥材及毒性藥材成分至少兩個為指標, 最好該指標成分為已知化合物, 並備有標準品 27

28 有效 / 指標成分定量分析及生物活性試驗得檢附原因擇一執行例 3: 華陽複方 (SV) 華陽複方, 係為以黃豆蘑菇綠豆青葱大蒜韭菜洋葱小扁豆紅棗山楂橄欖人參當歸甘草蒲公英遠志根生薑黑芝麻香菜等 19 種天然植物, 運用其 inositol hexaphosphate 減緩 / 阻斷癌細胞增殖 ;genistein ( 大豆異黃酮 ) 阻斷癌細胞氧氣及營養來源 ;daidzein, coumestrol 阻斷攝護腺癌生長 ;lentinan( 香菇多醣 ) 增進免疫系統活動 ; 提高 Il-1, TNF, LAK, 細胞毒殺性 T 淋巴球 (cytotoxic T lymphocytes) 生產能力等技術進行腫瘤治療之研究經濟部生物技術與醫藥工業發展推動小組 28

29 Veregen The first botanical drug (ointment) approved for prescription use in the US Drug substance: sinecatechins, 15% Partially purified water extract of green tea leaves from Camellia sinensis (L.) O Kuntze Mixture of catechins and other green tea components Catechins constitute 85-95% (w/w) Known catechin: EGCg (Epigallocatechin galate, >55%), EC, EGC, ECg, GCg, GC, Cg, C Gallic acid, caffeine, and theobromine ~2.5% Undefined botanical constituents derived from green tea leaves 29

30 30

31 31

32 中草藥分析檢測研究化學分析化學鑑別基原鑑定 32

33 藥材基原鑑定 33

34 34

Flora of Taiwan 2 nd Ed http://tai2.ntu.edu.

35 Flora of Taiwan 2 nd Ed 35

36 藥材基原鑑定外觀特徵顏色氣味組織切片顯微鏡檢化學分析 TLC, HPLC, LC-MS/MS 分子標記 DNA ITS 序列 36

37 單一藥材 : 多批次化學分析 / 基原鑑別絡石藤基原 : 夾竹桃科植物絡石 Trachelospermum jasminoides (Lindl.) Lern. 部位 : 乾燥帶葉藤莖 37

38 單一藥材 : 多批次化學分析 / 基原鑑別絡石藤 HPLC 層析圖 38

39 單一藥材 : 多批次化學分析 / 基原鑑別絡石藤 HPLC 3D 層析圖 39

40 單一藥材 : 多批次化學分析 / 基原鑑別絡石藤雷達圖 40

41 單一藥材 : 具 2 種以上基原 / 多批次化橘紅 (2 種基原 : 化州柚, 柚 ) 基原 : 芸香科 Rutaceae 植物化州柚 Citrus grandis (L.) Osbeck var. tomentosa Hort. 部位 : 乾燥外層果皮 41

42 單一藥材 : 具 2 種以上基原 / 化學鑑別 mau DAD1 C, Sig=254,4 Ref=500,8 (LINDA\ D) min mau DAD1 C, Sig=254,4 Ref=500,8 (LINDA\ D) min

43 單一藥材 : 具 2 種以上基原 / 化學鑑別五葉木通 ( 木通科 Lardizabalaceae) Akebia quinata (Thunb.) Decne. 乾燥藤莖三葉木通 ( 木通科 Lardizabalaceae) Akebia trifoliata (Thunb.) Koidz. 乾燥藤莖 43

44 單一藥材 : 具 2 種以上基原 / 化學鑑別商陸 ( 商陸科 Lardizabalaceae) Phytolacca acinosa Roxb. 乾燥根垂序商陸 ( 商陸科 Lardizabalaceae) Phytolacca americana L. 乾燥根 44

45 藥材名相近, 易混淆誤用 : 化學鑑別吳茱萸 ( 芸香科 Rutaceae) Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. 乾燥近成熟果實山茱萸 ( 山茱萸科 Cornaceae) Cornus officinalis Sieb. et Zucc. 乾燥成熟果肉 45

46 THE LANCET Volume 341, Issue 8842, 13 February 1993, Pages Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs Prof J-L. Vanherweghem MDa,, C. Tielemans MDa, D. Abramowicz MDa, M. Depierreux MDb, Prof R. Vanhaelen-Fastre PhDc, M. Vanhaelen PhDc, M. Dratwa MDd, C. Richard MDe, D. Vandervelde MDf, D. Verbeelen MDg and M. Jadoul MDh 在比利時首都布魯塞爾附近有許多位婦女因服用了含防己的減肥藥而造成腎衰竭的病例, 其特徵是腎間質細胞廣泛性纖維化腎小管萎縮, 而且很快就腎衰竭, 他把這種現象稱為中草藥腎病 (Chinese Herbs Nephropathy, 簡稱 CHN) 1994 年 Vanhaelen 證實比利時以粉防己 ( 防己科 ) 名義進口的市場品, 其實主要是含馬兜鈴酸的廣防己 ( 馬兜鈴科 ) 46

47 粉防己與廣防己結論植物性狀可區分藥材外觀相似理化鑑別可區分 47

48 案例 : 湖南連翹藥粉中指標成分含量測定藥材 :Hypericum ascyron L. 指標成分 :Hypericin SIGMA: ~95% (HPLC) 1 mg 219 USD H 3 C H 3 C OH O OH OH OH Freely soluble in pyridine and other organic bases yielding cherry-red solns with fluorescence. Soluble in alkaline aq solutions. Almost insoluble in most other organic solvents. OH O OH 48

49 化學分析 / 化學鑑別湖南連翹又名紅旱蓮金絲桃科 Guttiferae Hypericum ascyron L. 墨旱蓮菊科 Compositae 鱧腸 Eclipta prostrata L. 連翹木犀科 Oleaceae 連翹 Forsythia suspense (Thunb.) Vahl 49

50 化學分析 / 化學鑑別連翹 ( 木犀科 ) 連翹 Forsythia suspense (Thunb.) Vahl 乾燥果實紅旱蓮湖南連翹 ( 金絲桃科 ) 湖南連翹 Hypericum ascyron L. 乾燥地上部 50

51 複方成分研究 51

52 Norm DAD1 C, Sig=254,4 Ref=off (LINDA\ D) min min Norm DAD1 C, Sig=254,4 Ref=off (LINDA\ D) min Norm A A+B DAD1 C, Sig=254,4 Ref=off (LINDA\ D) B

53 台灣中草藥網 53

54 藥技中心新藥研發成果抗胃潰瘍中草藥 PDC-339 止咳中草藥 PDC-748 抗憂鬱中草藥 PDC

55 Antidepressants TCA MAOI Atypical SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) SNaRI (Serotonin and Noradrenergic Reuptake Inhibitors) NaSSA (Noradrenergic and specific Serotoninergic Antidepressants) NaRI (Noradrenaline Reuptake Inhibitors) 55

56 56

57 57

58 58

59 子非魚安知魚之樂 59

60 Database 60

61 Database 61

62 謝謝天然藥物研發處財團法人醫藥工業技術發展中心 62

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 5 卷第 1 期 201 年 1 月 51 其他试剂均为分析纯对照品栀子苷 ( 批号 1109-201115) 甘草苷 ( 批号 1110-201106) 连翘酯苷

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 5 卷第 1 期 201 年 1 月 51 其他试剂均为分析纯对照品栀子苷 ( 批号 1109-201115) 甘草苷 ( 批号 1110-201106) 连翘酯苷 50 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 5 卷第 1 期 201 年 1 月凉膈散汤剂 HPLC-DAD 指纹图谱研究 * 胡建兰, 邵萌, 余林中南方医科大学中医药学院, 广东广州 510515 摘要 : 目的研究凉膈散汤剂 HPLC-DAD 指纹图谱, 建