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1 密级 : 公开 学号 :T 硕士学位论 文 益肾通淋方治疗 ESWL 术后肾损伤 52 例临床研究 研究生指导教师学科专业所在学院毕业时间 马雪中张亚大教授中西医结合临床第一临床医学院 2011 年 6 月

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3 A clinical study with 52 cases on the treatment of Yi Shen Tong Lin for renal injury after ESWL A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Ma Xuezhong Adviser:Prof. Zhang Yada Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

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5 学号 :T 硕士学位论文 益肾通淋方治疗 ESWL 术后肾损伤 52 例临床研究 作者姓名马雪中申请学位级别临床医学硕士学位 指导教师姓名张亚大职称教授 学科专业中西医结合临床研究方向中西医结合治疗泌尿系结石 学习时间自 2009 年 09 月 01 日起 论文提交日期 2011 年 04 月 08 日 至 2011 年 07 月 04 日止 论文答辩日期 2011 年 6 月 8 日 学位授予单位南京中医药大学学位类型临床医学专业硕士学位

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7 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

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9 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘要... II Abstract... III 前言... 1 第一部分理论研究 中医对肾结石及 ESWL 术后肾损伤的认识 概述 病因病机 治法 西医学对肾结石及 ESWL 术后肾损伤的认识 泌尿系结石概述 ESWL 与急性肾损伤 ESWL 术后致伤因素分析 ESWL 术后实验室指标改变 肾损伤的相关标志物 中西医治疗进展 中医治疗进展 西医治疗进展 益肾通淋方的组方 方义及现代药理研究 第二部分临床研究 研究目的 研究方法 研究设计 病例选择 治疗方案 统计分析 观察结果 研究结果 统计分析 结果分析 讨论 研究背景 研究目的 中医病机 组方依据 研究结果及意义 存在问题与展望 结语 参考文献 致谢 I

10 摘 要 摘要 目的 : 探讨益肾通淋方用于肾结石体外冲击波碎石 (ESWL) 术后促进肾脏损伤修复方面的疗效, 与对照组比较, 以证实其对 ESWL 术后肾损伤修复方面的优越性 ; 探讨益肾通淋方对 ESWL 术后缩短血尿持续时间 缓解腰痛症状以及提高 ESWL 的临床有效率方面的作用 方法 : 将 52 例有 ESWL 适应证的肾结石患者随机分为治疗组 ( 益肾通淋组 ) 与对照组 治疗组在 ESWL 术后在常规抗感染治疗基础上, 当日起口服益肾通淋方煎剂, 早晚各 200ml, 疗程 14 天 ; 对照组除常规抗感染治疗外, 不作任何特殊处理 分别测定并记录术前 术后 24 小时及术后 72 小时尿微量白蛋白 (m-alb) 和尿 N- 乙酰 -β-d 氨基葡萄糖苷酶 (NAG) 的水平, 密切随访, 观察术后肉眼血尿持续时间 腰痛持续时间 ; 术后两周复查 KUB, 明确碎石效果 应用 SPSS17.0 进行统计, 卡方检验 ; 方差分析 ;t 检验 结果 : 两组的尿 m-alb 和尿 NAG 术后均升高, 并伴有肉眼血尿和不同程度的腰痛 治疗组与对照组相比 :1 术后 72 小时尿 m-alb 尿 NAG 水平降低, 有显著性差异 (P<0.05) 2 血尿持续时间缩短并有显著性差异(P<0.05); 腰痛持续时间无显著性差异 (P>0.05) 3 治疗组有效率 92.31%, 对照组有效率 88.46%, 经卡方检验无显著差异 (χ 2 =0.92 P>0.05) 结论 : 益肾通淋方在肾结石 ESWL 术后促进肾损伤修复 缩短血尿时间方面有积极作用, 体现了中医辨证论治的优势 关键词 : 肾结石 ;ESWL; 肾损伤 ; 益肾通淋方 II

11 南京中医药大学硕士学位论文 Abstract Objective: To compare different curative effect of restoring of renal injury after extracorporeal shockwave lithotripsy between group and control group in order to prove its superiority in recovering the injury; To study the effect of Yi Shen Tong Lin in shortening hematuria and relieving lumbago,improving the effective rate of ESWL. Method: 52 patients with renal stone were divided into 2 groups at random. On the day of ESWL, the medication group was given 200ml administration twice per day for 14 days besides the basic antibacterial treatment, while the control group did not have medication except the basic antibacterial treatment. Register the numerical value of uric m-alb and NAG which before ESWL and 24hours 72hours after ESWL respectively. Observe the duration of hematuria and lumbago. Countercheck KUB 2 weeks after ESWL. Stat with SPSS Results: The level of uric m-alb and NAG of 2 groups all went up after ESWL with hematuria and lumbago of different degree. Comparing to control group,1.the medication group had significantly lower level of uric m-alb and NAG when 72 hours after ESWL(P<0.05). 2. the duration of hematuria was significantly shorter (P<0.05),while the duration of lumbago had no significant difference (P>0.05). 3. The effective rate of medication group was 92.31%,while the control group was 88.46%. There was no significant difference between them(χ 2 =0.92 P>0.05). Conclusion:Yi Shen Tong Lin had positive effect in accelerating the restoring of renal injury, and shortening duration of hematuria. Keywords: Renal stone ; ESWL; Renal injury; Yi Shen Tong Lin III

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13 南京中医药大学硕士学位论文 前言 泌尿系结石是泌尿外科的常见病, 其中以肾结石的发病率最高, 且呈逐年上升趋势 现代医学对本病的发病机理尚未完全明确, 如何预防和治疗泌尿系结石是目前世界各国共同面临的问题 祖国医学对尿石症的认识很早, 认为本病属于 石淋 砂淋 腰痛 等范畴, 其形成是由于肾虚致尿中残渣难以排出, 生成晶体, 受其湿热的煎熬日久成石, 或因肾阳虚及湿热蕴结等引起气郁血瘀, 瘀久化热, 热注膀胱, 加之肾和膀胱的气化功能失常, 热久煎熬尿中晶体成石 上世纪八十年代以来, 体外冲击波碎石 (ESWL) 因其疗效好 痛苦及创伤小, 在全球范围内得到了广泛应用, 成为尿路结石的首选治疗方法 近年来, 有关其治疗后的副损伤和并发症日益引起许多专家及学者的重视 轻微的如血尿 腰痛等 ; 严重的如石街 感染 心律失常及肾功能的改变等 许多动物实验和临床观察表明, 受高能冲击波冲击后, 组织器官会出现不同程度的急性损伤 目前大多数学者认为高能冲击波对肾脏的生物学损伤主要与自由基的大量释放及肾脏血流灌注的持续降低有关 [1] 中医学有着数千年的悠久历史, 如何发挥其辨证论治的长处, 进而有效地保护肾脏, 防止或减轻肾损伤的程度, 缩短术后血尿时间和腰痛持续时间 促使结石尽早排出, 是作为中医药工作者的我们应当思考的问题 我校附属医院泌尿外科通过对 ESWL 术后肾损伤的辨证研究, 并结合国内外相关文献报道, 自拟益肾通淋方 ( 黄芪 10g 丹参 10g 川芎 10g 赤芍 15g 泽泻 15g 金钱草 10g 石苇 10g 车前子 15g), 设计本项临床研究 通过对肾损伤相关因子 术后血尿时间 腰痛持续时间以及碎石有效率等方面观察, 探讨其修复肾损伤的作用, 在此方面做一些对临床有积极意义的探索, 以便更好的服务于临床 1

14 第一部分 理论研究 第一部分 理论研究 1. 中医对肾结石及 ESWL 术后肾损伤的认识 1.1 概述中医对尿石症的认识很早, 其形成大都认为是肾虚 膀胱气化不利 湿热蕴结于下焦 尿液受其煎熬, 浊质凝结成石 近代认为尿石症是肾气不足 膀胱湿热所致 肾司二便, 与膀胱相表里, 肾气虚则膀胱气化不利, 湿热蕴结下焦, 日久则尿中杂质结为砂石 中医学认为结石不仅是肾气亏虚 下焦湿热, 气血瘀滞的病理产物, 而且可以作为致病因素, 引起一系列临床症状 砂石阻于肾系, 气机闭阻, 不通则痛 结石易损伤血络, 引起尿血 砂石阻塞尿道, 则排尿中断, 尿道刺痛难忍 在中医著作中记载的 砂淋 石淋 及部分 血淋 腰痛 腹痛 尿血 即属于现代医学中泌尿系结石的范畴 结石小者为砂淋, 大者为石淋, 如伤及血络, 出现尿血则谓血淋 肾结石于 ESWL 术前即属 石淋 或 血淋 的范畴, 高能冲击波作用后, 结石的大小 位置虽发生改变, 但仍留存于体内, 结石对其周围组织的损伤在冲击波的作用下进一步加重, 导致术后尿血加重, 因此, 肾结石 ESWL 术后肾损伤仍应属于 砂淋 或 血淋 的范畴 1.2 病因病机中医认为 石淋 及 砂淋 的病因病机主要与肾虚和下焦湿热有关 病变位置当在肾或膀胱 因为正常的泌尿功能是靠膀胱的气化作用来维持的, 肾与膀胱相表里, 膀胱气化的动力主要来源于肾脏, 肾虚则导致膀胱气化不利, 泌尿功能失常, 结石易于形成 结石日久不下, 又可加重肾虚 华佗 中藏经 记载 : 砂淋者, 此由肾气虚 虚伪真气, 邪热渐强, 结聚而成砂, 又如以水煮盐, 火大水少, 盐渐成石之类, 盖肾者, 水也, 咸归于肾, 咸积于肾, 水流于下, 虚热日甚, 煎结而生, 又非一时之作也 巢元方 诸病源候论 记载 : 肾主水, 水结则化为石, 故肾砂石, 皮肤虚为热所乘, 热则成淋 朱丹溪 丹溪心法 指出 : 诸淋所发, 皆肾虚膀胱生热也 由此可见, 祖国历代医家对 砂淋 石淋 的发病都认为主要是由于肾虚邪热煎水而成, 并非一时之故 其中, 咸积于肾 肾客砂石 指出砂石的所在部位是肾脏 膀胱蓄热而成 论证了下焦热是结石形成的病因之一, 且肾虚是内在因素, 由于 气阴不足 引起 虚热内生 太平惠民和剂局方 石苇散 认为 : 肾气不足, 膀胱有热, 水道不通, 淋沥不宣, 出少且数, 脐腹急痛, 蓄作有时, 劳倦即发, 或尿中如豆汁, 或便出砂石, 说明由肾之气阴不足, 气化失司而致湿热蕴结于下焦, 日久会由实转虚, 或虚实交杂 1.3 治法关于 石淋 和 砂淋 的治疗方法 方药制剂及用法在历代经典医书上记载繁多 2

15 南京中医药大学硕士学位论文 华佗 中藏经 有云 : 砂淋者 宜乎急攻, 八淋中唯此最危 元代朱震亨 丹溪心法 中记载 : 诸淋 余每用黄柏滋肾丸, 每百丸用四物汤和甘草梢 怀牛膝 木通 桃仁 滑石 木石煎汤空心吞服, 兼炙三阴交 累试累效 明代李中梓 医学必读 记载 : 石淋清其积热, 涤出砂石, 则水道自利 明代李挺 医学入门 指出: 治膏淋 石淋, 郁金 琥珀开郁, 青枝 木香行气, 蒲黄 牛膝破血, 黄柏 生地滋阴 清代李用粹 证治汇补 指出 : 治淋之法在渴与不渴 热在气分, 渴而小便不剩者, 肺中伏热, 水不能降, 宜气薄淡渗之药, 清金泻火以滋水之上源 热在血分, 不渴而小便不利者, 肾膀无阴而阳气不化, 宜气味俱阴之药, 除泻秘以滋水之下源 膀胱热用五淋散 砂淋用石苇散, 又有积久淋病用前法不效者, 以补中益气汤升提阳气 关于淋症治疗的注意事项, 汉代张仲景在 金匮要略 中强调 : 淋家不可以汗, 发汗则必便血 证治汇补 记载 : 淋家发汗者死, 轻者必便血, 重之津液也, 又淋症口渴多汗者, 不可轻用淡渗 从上述记载中可以看出, 历代医家根据尿石症的发病机制为肾虚而膀胱湿热, 治疗上主张标本兼顾, 一是滋阴清热以治其本, 二是利水通淋以治其标 采取具体治疗方案时, 如病人口渴, 则属热在气分, 宜清肺泻火, 淡渗利水 ; 如病人口不渴或口渴不严重, 则属热在血分, 宜滋阴清热, 通淋泻秘 由此可见, 祖国医学在尿石症病因病机 诊断及治疗方面积累了许多宝贵经验, 总结出大量行之有效的方药 ESWL 术后, 患者常有腰痛 血尿 尿痛等症状, 中医辨证认为, 冲击波的机械能及热能损伤, 导致血络受损, 血溢脉外, 故见血尿 ; 并可加重下焦湿热 灼伤肾阴 ; 局部气机运行失和, 升降失调, 不通则通, 故可见腰痛 尿痛等 辨证当属本虚标实, 本虚即肾气亏虚, 标实即湿热蕴结之邪 根据术后的病机改变, 治疗当以补肾益气 清热通淋为原则 2. 西医学对肾结石及 ESWL 术后肾损伤的认识 2.1 泌尿系结石概述 泌尿系结石的流行病学地区差异尿石症的发病与所在地区的气候及生活水平有一定的关系 泌尿系统分为上尿路 ( 肾和输尿管 ) 和下尿路 ( 膀胱和尿道 ) 两部分, 上尿路结石在经济条件富裕的地区比较常见, 而下尿路结石则在贫困地区居多 这与饮食结构 营养状况和卫生条件密切相关 半个世纪以来, 两者的构成比在我国已经发生了很大的变化, 如今, 上尿路结石的比率远高于下尿路结石 饮食中过量的动物蛋白 奶制品及食糖能显著增加尿中钙 草酸和尿酸的排泄, 这些成石因子在尿中大量积聚, 最终导致肾结石的形成 尿石症的发病具有明显的地理分布特征, 热带和亚热带是其好发地区, 在我国的南方比北方更为多见 气候可以直接或间接诱发结石形成 在热带 亚热带以及其他地区的夏季, 结石的发生率较高 其主要原因是南方气温高 湿度大, 人体水分丢失较多, 导致尿液浓缩, 使成石物质浓度增高 ; 其次是由于日照时间长, 人体合成 1,25-2 羟维生素 D 3 增 3

16 第一部分 理论研究 加, 促进了肠道对钙的吸收, 尿钙的排泄也随之增加, 从而加大了成石的机率 ; 水分摄入不足可致尿液浓缩 如果尿量 <1000ml/d, 结晶形成的机会明显增加 ; 尿量 <500ml/d, 结石形成的机率大大增加 性别和年龄差异尿石症患者的发病年龄高峰在 30~50 岁之间, 男女比例约为 2.3:1 女性在 50~65 岁还有第二个年龄高峰, 可能与绝经及骨质疏松有关 在我国, 下尿路结石男性明显多于女性, 达 3.7~5.3:1 这可能与男性尿液中代谢产物的浓度高于女性, 血清睾酮增加可导致肝脏内源性草酸产生增加等作用有关 女性在 50~65 岁还有第二个年龄高峰, 可能与更年期激素水平下降有关 泌尿系结石的成分泌尿系结石的成分主要由晶体和基质组成 其中晶体成分占 95% 以上, 基质约占 3%~ 5% 多数结石含两种以上的晶体成分, 以其中的一种作为结石的主体 含钙结石包括草酸钙结石 磷酸钙结石以及草酸钙与磷酸钙混合性结石, 约占泌尿系结石的 90% 草酸钙结石是含钙结石里最为常见的一种, 占含钙结石的 80% 以上, 外观多为黑褐色或灰色, 小的光滑, 大的表面粗糙, 常呈珊瑚状或桑椹状 常在酸性或中性尿中形成, 发病多为青壮年, 男性居多 感染石约占泌尿系结石的 5%~10% 主要成分为磷酸铵镁, 常与其它成分结石如草酸钙结石 磷酸钙结石共存 结石表面粗糙, 不规则, 灰白色 黄色或棕色, 易碎, 在 X 线片中可见分层现象, 常形成鹿角形结石 一般在碱性尿中形成, 也以男性青壮年多发 尿酸和尿酸盐约占泌尿系结石的 5%~10% 外观多为白色 淡黄色或棕红色, 表面平滑, 质硬易裂 尿酸结石一般可采取溶石治疗 此外, 还有胱氨酸结石 黄嘌呤结石等, 临床较为罕见 泌尿系结石的成因现代医学对泌尿系结石的成因仍不明确, 目前大家公认的学说主要包括以下几种 : 肾钙化斑学说 过饱和结晶学说 抑制因子学说 基质学说 促进因子学说等 泌尿系结石的病因泌尿系结石的病因比较复杂, 不同性质的结石可能是由于相同的病因所致 ; 而同一性质的结石可能是由不同病因所致甚至由两种以上的致病因素同时作用 除感染性结石外, 泌尿系结石大多是由人体代谢产物构成, 因此, 不同成分的结石可以反映体内相应成分的代谢异常 任何生理系统紊乱引起相应成分在尿液中的过饱和或尿中抑制因子浓度降低时, 都有可能诱发结石的形成和生长 泌尿系结石的临床表现疼痛大部分患者常有腰腹部疼痛, 其程度与结石的部位 大小及活动度等密切相关 4

17 南京中医药大学硕士学位论文 在肾盂内较小的结石, 由于移动 嵌顿和直接刺激, 能引起平滑肌痉挛, 出现肾绞痛 典型的肾绞痛为突然发作, 疼痛剧烈难忍, 病人辗转不安, 面色苍白, 大汗淋漓, 并伴有恶心呕吐 可呈阵发性发作 肾盂及肾盏较大结石, 移动度不大, 可引起腰痛腹部钝痛 少数肾盂内较大不能活动的结石, 又无明显梗阻感染时, 可长期无症状, 甚至患肾完全无功能, 症状仍不明显 肾盂输尿管连接处或上段输尿管结石梗阻时, 疼痛可由腰腹部放射同侧睾丸或阴唇和大腿内侧 输尿管中段结石梗阻时, 疼痛放射至中下腹, 右侧易与急性阑尾炎混淆 结石位于输尿管膀胱段或输尿管开口处, 常伴有膀胱刺激症状和尿路与阴茎头部放射痛 血尿血尿常继发于疼痛之后, 有时活动后镜下血尿是上尿路结石的唯一临床表现 根据结石对粘膜损伤程度的不同, 可表现为肉眼血尿和镜下血尿, 以镜下血尿更为常见 梗阻根据梗阻时间和程度, 有急 慢性梗阻和完全 不完全性梗阻之分 急性 完全性梗阻可见于孤立肾或双肾结石, 或虽为单肾结石嵌顿, 由于肾 - 肾反射机理, 可引起急性尿闭, 甚至发生急性肾功能不全 慢性梗阻常为不完全性梗阻, 最终可出现严重肾盂积水和继发感染 泌尿系结石的治疗上尿路结石治疗方法较多, 具体采取何种方案, 应根据患者全身情况 结石的特性 ( 部位 大小 成分等 ), 梗阻和感染的程度等因素综合评估 主要包括非手术治疗 手术治疗和 ESWL 非手术治疗此法适用于结石光滑而直径小于 0.6cm, 无梗阻或感染, 或纯尿酸结石及胱氨酸结石 通常认为直径小于 0.4cm 的光滑结石 90% 能自行排出 体外冲击波碎石 (ESWL) 是通过 X 线 B 型超声对结石进行定位, 将冲击波聚焦于结石所在部位, 使之粉碎后随尿液排出体外 适用于直径小于 2cm 的肾盂或肾盏结石以及小于 1cm 的输尿管上段结石, 结石远端尿路无严重梗阻的患者 碎石效果与结石部位 大小 成分 是否嵌顿等因素有关 碎石排出过程中易引起肾绞痛 若击碎的结石堆积于输尿管内, 可引起 石街, 有时会继发感染 如需再次治疗, 间隔时间不得少于 7 天 手术治疗分开放性手术和腔内手术两类 随着近年来腔内技术的不断发展, 腔镜手术目前已成为治疗泌尿系结石的主要手术方式 手术前必须了解双肾功能情况, 有感染时先行抗感染治疗 腔内手术有输尿管肾镜取石或碎石术 经皮肾镜取石或碎石术 前者适用于中 下段输尿管结石, 平片不显影结石, 因肥胖 结石硬 停留时间长不能行 ESWL 治疗者 ; 后者对结石远端尿路梗阻 质硬结石 残余结石 有活跃性代谢疾病及需再手术者尤为适宜 开放性手术有输尿管切开取石术 肾盂切开取石术 肾窦切开取石术 肾实质切开取石术 肾部分切除术和肾切除术等 2.2 ESWL 与急性肾损伤 5

18 第一部分 理论研究 1980 年慕尼黑大学的 Chaussy 首次使用 ESWL 治疗肾结石成功后, 这一技术以其高成功率及非侵入性等优势风靡全世界 近年来随着 ESWL 广泛应用, 有关 ESWL 术后的副作用和并发症逐渐为人们所重视 虽然对于冲击波对肾脏功能的影响通常认为是轻微的 可逆的, 但仍可见 ESWL 对肾脏产生严重不可逆损伤的报道 许多动物实验和临床观察表明, [2] 受高能冲击波冲击后, 组织器官会出现不同程度的急性损伤 杜国顺等报道称 ESWL 术后少数患者可发生肾破裂 肾包膜下血肿 肾萎缩等严重并发症 ESWL 治疗后, 几乎所有的病人都出现轻重不同的血尿, 说明 ESWL 对泌尿系统有不同程度的损伤 ESWL 可以引起肾实质及肾间质出血 弓形静脉和小叶间静脉血栓形成 肾小管坏死 细胞管形形成 肾小球滤过率 (GFR) 和肾血浆流量 (RPF) 下降 此外,ESWL 促进肾小球 肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞释放肾素 内皮素等血管活性物质 [3] 姚启盛等对 16 例输尿管结石行 ESWL 失败后改开放手术的病人, 采用术中肉眼观察及术后组织学光镜检查受冲击部位, 发现 ESWL 后早期可致受冲击部位及邻近组织肿胀 出血及血肿形成,ESWL 后 7~14d 出血逐渐消失, 但仍有轻微组织肿胀, 光镜检查可见组织水肿, 明显粘连, 输尿管僵硬及瘢痕形成, 血肿消失, 光镜可见平滑肌萎缩, 纤维结缔组织增生, 其程度随 ESWL 次数增多而加重 [4] 潘铁军等发现 ESWL 后肾近曲小管上皮细胞肿胀明显, 上皮细胞空泡样变性, 间质有灶状出血点, 透射电镜观察发现肾小球内皮基底膜 足细胞未见明显改变, 少许内皮细胞表面不光滑, 近曲小管上皮细胞浓缩致密, 线粒体内质网结构消失, 近曲小管小泡消失, 溶酶体有变形, 部分细胞致密均质化, 细胞裂隙明显 [5] 2.3 ESWL 术后致伤因素分析 直接损伤 : 高能冲击波穿过人体组织到达结石界面时, 声阻抗骤变, 能量以机械震荡和热能方式释放, 造成结石周围肾组织细胞挫伤以及细胞结构的改变, 使组织内微血管 毛细血管以及淋巴管破裂, 而引起局部肾实质短暂性缺血和肾功能损害 [6] 空化效应 : 空化效应是结石破碎的主导机制 冲击波的脉冲尾部的负向波段压 -10MPa 可引起空化反应 (cavitation) 从工程学的观点, 当流体动力场所受的压力低于液体的饱和汽压时, 液体中的分子就会进入空化反应核 ( 微小气泡 ), 并使其膨胀, 变成可以观测到的大小, 这就是空化反应, 由此而产生的一系列生物学效应即为空化效应 空化效应使局部产生高压高温, 引起水分子的离解, 产生氧自由基 [7] 空化效应还引起肾血流下降, 使肾脏处于不典型缺血再灌注状态 肾脏缺血时, 钙离子大量内流, 使细胞内钙离子浓度增加, 钙离子激活钙依赖的蛋白酶, 此酶使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶, 当再灌注时带来大量氧时, 即催化黄嘌呤与氧反应, 产生大量的氧自由基, 通过自由基脂质过氧化, 引起肾脏的损害, 肾组织细胞损伤又使钙离子内流增加, 形成恶性循环 进一步加重组织损伤 氧自由基 :ESWL 轰击与停止相交替的过程中, 肾脏可能处于一种不典型的缺血再灌注过程, 从而产生大量的氧自由基 [8] 氧自由基可以使不饱和脂肪酸过氧化, 使膜流动性降低, 破坏了膜的流动镶嵌结构, 导致膜受体 膜的离子通道 膜通透性等的功能障碍, 导致系列功能紊乱, 引起肾损伤 同时, 肾内出血释放的 Fe 2+ 作为催化剂参与了自由基形 6

19 南京中医药大学硕士学位论文 成过程 [9] 2.4 ESWL 术后实验室指标改变 ESWL 术后病人尿中葡胺聚糖 (GAG) 有明显增高, 这表明 ESWL 后肾组织和尿道上皮损伤, 阻力指数 (RI) 升高, 尿 N- 乙酰 -β-d- 氨基葡萄糖酐酶 (NAG) 水平明显上升, 而 ESWL 术后 1~2w 时尿中 GAL 水平才开始升高, 且 GAL/NAG 值呈明显上升趋势, 因此,ESWL 所致肾损伤与肾内血管 RI 和尿中 NAG 水平相关, 且肾损伤修复时限长短与尿中 GAL 水平变化相关 [10] ESWL 后第 4d 尿 γ-gt 含量明显增高, 尿多形红细胞比例亦增高, 而尿红细胞计数在 ESWL 后即刻明显增高, 血浆内皮素 (ET) 尿微球蛋白(β2-MG) 增高, 尿 TH 蛋白 (TH-P) 明显降低, 血浆 TXB 2 在术后第 1d 明显增高, 尿液中上述指标也出现类似的变化 ESWL 后早期肾脏内 TXA 2 合成与释放增加,TXA 2 与 PGI 2 平衡失调, 有可能参与了肾损害的病理生理过程, 此外,ESWL 后抗凝血酶 ( AT-III) 和纤溶酶原激活抑制剂 ( PAI) 在 ESWL 后 1~3d 明显下降, 纤维蛋白原降解产物 (FDP) 和纤维蛋白原明显增高, 故认为 ESWL 后早期机体存在血液高凝 纤溶亢进状态 [11] 2.5 肾损伤的相关标志物 ESWL 术后肾损伤会导致某些相应的实验室指标发生变化 本研究选取尿微量白蛋白 (m-alb) 和 NAG 作为肾损伤的观测指标 m-alb 是一种带负电荷大分子, 正常情况下经滤过膜电荷选择屏障与白蛋白之间的电荷相斥作用, 绝大部分不能通过肾小球滤过膜, 当肾小球滤过屏障轻度受损或早期受损时,m-Alb 在尿中的含量会明显升高 此时常规尿蛋白检查阴性, 血肌酐 尿素氮 肾小球滤过率也多在正常范围 因此, 尿中 m-alb 含量的变化是早期肾损伤监测和追踪 判断肾损伤及修复情况重要 灵敏的指标 NAG 冲击波所致肾损伤的主要病理损伤部位是肾小管, 当肾近曲小管上皮细胞受损时, 存在于肾小管上皮细胞中的 NAG 活性显著升高, 且早于其他尿酶 近年来被广泛应用到各种因素导致的急性肾损伤诊断中, 认为 NAG 可以早于血肌酐 Cr 来评价肾损伤, 作为反映肾小管损害敏感且特异的指标 [12] 胱抑素 C 胱抑素 C(cystatin C,Cys C) 是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员, 体内有核细胞均能产生, 胱抑素基因在所有被观察液中含量最高, 尿液中最低 由于 Cys C 体积小,pH 值稳定, 所以它能自由滤过肾小球的组织中均表达并广泛存在于各种体液中, 如血液 脑脊液 唾液 尿液等, 其中以脑脊, 不被肾小管重吸收和分泌, 虽被肾小管上皮重吸收, 但随即被分解, 不会再进入血液循环 Cys C 的这些特点使其具备了作为评价肾小球滤过率的内源性指标应有的特性 Cys C 在急性肾损伤的诊断时间上较血肌酐早, 可作为急性肾损伤的早期预测指标之一 白介素 -18 白细胞介素 -18(interleukin 18,IL-18) 是一种促炎性反应因子, 主要在近端小管产生, 在许多器官炎性反应及缺血性损伤中起重要作用, 在继发性缺血性急性肾损伤 7

20 第一部分 理论研究 [13] 动物模型中可检测到较高的浓度 Parikh 等研究报道, 尿中 IL-18 在已经确诊的急性肾损伤患者中有 90% 的特异性和敏感性, 且在缺血性急性肾小管坏死 (ATN) 和移植肾功能延迟恢复者 20 h 内的尿液中也有显著升高 说明 IL-18 可能是诊断 ATN 及移植肾功能延迟恢复的好指标 肾损伤分子 -1 肾损伤分子 -1(kidney injury molecule 1,KIM-1) 是一种跨膜糖蛋白, 属于免疫球蛋白基因超家族 正常肾组织几乎不表达, 但在缺血及肾毒性损伤后的人及啮齿 [14] 类动物的去分化近曲小管上皮细胞中却呈高表达状态 Han 等探讨尿 KIM-1 N- 乙酰 - β-d- 氨基葡萄糖苷 ( N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG) 和 NGAL 在预测和诊断心脏术后急性肾损伤发生的一个前瞻性研究证实 3 个组合的生物标志物比血肌酐更早 更敏感地反映急性肾损伤的发生 然而,KIM-1 能否单独作为急性肾损伤早期诊断标志物, 能否取代血肌酐成为一种快速 敏感监测急性肾损伤的标志物, 仍需大量的临床验证 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (neutrophil genase-associated lipocalin,ngal) 是脂钙蛋白超家族中的一员 它是一种相对分子质量为 的蛋白质, 在人类许多组织如肾脏均呈低表达状态, 但当上皮细胞受到刺激时会显著表达 [15] 蛋白质组学研究表明, 在缺血性或肾毒性急性肾损伤动物模型的肾脏上皮中,NGAL 是最早及最稳定出现的蛋白质之一, 且其易于在肾损伤发生不久的血液和尿液标本中检测出来 [16] 3. 中西医治疗进展 3.1 中医治疗进展 中药是治疗泌尿系结石的有力武器, 其疗效已经过数千年众多医家的验证 近年来, 中药治疗泌尿系结石的机理研究取得了一些进展 排石 溶石及预防结石的研究 [17] 吴克让运用强力排石冲剂 ( 金钱草 车前子 石苇等 ) 用于家兔, 研究发现其可明显增强家兔输尿管的生物电活动, 小剂量即有明显利尿作用, 可促进排石 [18] 康力升给造模大鼠石康冲剂 ( 金钱草 猪苓 茯苓 核桃仁 玫瑰花等 ) 灌胃, 三周后观察肾乳头钙化, 肾盂输尿管成石情况, 发现石康冲剂有明确的预防泌尿系草酸钙结石 [19] 形成和复发的作用 高铁祥等给大鼠模型灌服滋肾化石汤 ( 生地 山茱萸 山药 丹皮 茯苓 泽泻 胡桃仁 金钱草 海金沙 鸡内金 车前子等 ), 结果发现滋肾化石汤能减少 [20] 肾组织中草酸和钙的含量 陈水梅等对溶石颗粒 ( 金钱草 海金砂 鸡内金 车前子 王不留行等 ) 研究发现 : 大剂量组能够明显降低大鼠肾组织中钙的含量, 降低大鼠成石率, 对 [21] 肾结石有一定预防作用 郭美珠等对清利行气汤 ( 金钱草 海金砂 茯苓等 ) 的拆方实验研究表明, 此方能显著降低肾结石大鼠肾脏草酸及钙的含量 [22] 吴琳华等将复方排石片用于造模大鼠, 结果表明复方排石片可显著降低大鼠尿中草酸钙含量, 减少成石大鼠数, 且肾脏无病理改变, 认为该药有明显溶石 排石及防石作用 8

21 南京中医药大学硕士学位论文 曹正国 [23] [24] 尹春萍等等研究泽泻提取物不同组分对尿草酸钙结石形成的影响, 结果发现其水提取液体外能明显抑制草酸钙结晶的生长和聚集, 体内能明显降低肾钙含量和减少肾小管内草酸钙结晶形成, 抑制大鼠的肾结石形成 [25] 王涌泉等的研究表明, 金钱草可有效地抑制乙二醇成石过程所引起的肾损害 金钱草中含有的酸性成分和挥发液 胆碱 钾盐等具有镇痛 抗菌的作用, 可消除炎性介质及细胞因子对肾实质的损伤 [26] 周和平等研究发现, 化瘀排石汤对大鼠有一定的镇痛作用及利尿功能, 有利于结石的排出 [27] 陈良金等对泌尿排石汤 ( 金钱草 海金砂 白茅根 玄胡 黄芪等 ) 的研究表明 : 其止痛 利尿作用与排石颗粒相比无显著性差异, 但其抗炎 止血作用效果显著 此外, 药理研究证实 : 车前子含有车前草素 琥珀酸 粘液质并含有维生素 A 类物质, 可增加水分的排泄, 同时也增加尿素 氯化钠和尿酸的排泄 清热利湿方药有轻缓利尿和促进输尿管蠕动的作用, 有利于结石的下移和排出 ; 温肾药则可加强肾功能, 增加肾盂及输尿管的蠕动, 亦有助于排石和消除积水 肾功能防护方面的研究 近年来, 中医中药在防治肾损伤 改善局部微循环 促进排石 预防结石复发方面作了大量的研究 经验方剂的实验研究 [19] 高铁祥等给造模大鼠灌服滋肾化石汤, 发现其能够增加尿量, 保护肾小管细胞, 防止细胞损伤变性 坏死 [26] 周和平等对化瘀排石汤研究发现其能够减轻肾组织病理超微结构的改变, 起到保护肾组织的作用 [28] 李新兰等研究滋肾化石汤 ( 生地 丹皮 茯苓 泽泻 山药 山茱萸 胡桃仁 鸡内金 金钱草 海金沙 车前子等 ) 对肾结石大鼠的病理形态及超微结构的影响, 结果发现滋肾化石汤能减轻大鼠肾皮质 髓质充血及间质水肿 [29] 虞燕波等研究发现中药芪参活血颗粒能抑制过度炎症反应, 维持细胞膜的完整性, 减少肾脏中免疫复合物沉积, 减轻肾功能损害程度 ; 同时能有效抑制血小板聚集, 降低血液黏度及红细胞聚集性, 促进红细胞变形能力, 扩张肾血管, 改善微循环, 增加肾血流量, 提高肾小球滤过率, 从而改善肾功能 [30] 邹传兵等运用中药补气活血利水法防治 ESWL 术后肾损伤, 能使患肾血流指数下降, 减少肾缺血后再灌注时间, 减轻体外冲击波碎石术后肾皮质水肿, 尿潜血时间明显缩短 9

22 第一部分 理论研究 单味中药的研究 黄芪黄芪是传统中医治疗肾脏疾病的常用药物, 现代药理学研究表明黄芪及其成分对不同类型的肾脏病变都有确切的保护作用 其机制涉及对蛋白及脂质代谢紊乱的矫正, 抑制单核 - 巨噬细胞局部浸润阻断生长转化因子 骨桥蛋白的过度表达, 改善血液流变特性, [31, 32] 抑制自由基等多方面 [33] 盛斌武等研究认为黄芪保护高能冲击波肾损伤与以下因素 有关 :1 直接清除氧自由基, 对抗生物氧化作用 黄芪的多种有效成分如黄芪总酮 黄芪总皂甙 黄芪总多糖具有良好的氧自由基清除作用, 可使细胞 SOD 活性明显增高, 并促使 SOD 合成 ; 其中富含的微量元素硒是谷胱甘肽过氧化物酶组成部分, 抗氧化活性比维生素 E 高 50~500 倍 2 有钙拮抗作用, 抑制缺血期钙离子通透性增加, 减少肾小球滤过膜功能异常 3 促进损伤肾组织的修复 黄芪能改善异常的血液流变学, 抑制血栓素 A 2 产生和血小板集聚, 减少肾小球毛细血管的损伤, 促进蛋白代谢, 改善受损蛋白质的功能, [34] 使损伤肾组织修复加快 4 降低局部内皮素浓度, 促进内皮素的清除 李翔等研究发现黄芪能明显降低 ESWL 后局部及循环自由基活性, 减轻肾实质细胞的损伤程度 3 种黄芪主要提取成分黄芪总皂甙 总黄酮 总多糖在 ESWL 损伤肾脏中均具备抗过氧化损伤的能力, 其中黄芪总皂苷与总黄酮作用更加突出, 它们是黄芪抗自由基氧化损伤的最主要成分 丹参丹参是传统的祖国医药, 含有的丹参素和少量维生素 E 及微量元素硒是丹参抗氧化作用的主要成分, 丹参素可明显增加超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-PX) 的活性, 维生素 E 是有效的抗氧化剂, 此外, 在 GSH-PX 的催化下,GSH 可还原细胞内产生的 H 2 O 2, 使其变成 H 2 O, 与此同时 GSH 被氧化成氧化型谷胱甘肽 (GSSG), 后者在谷胱甘肽还原酶的作用下, 再生成 GSH, 而硒又是 GSH-PX 的重要组成部分, 可以增加 GSH-PX 的活性, 也是丹参的成分之一, 因此丹参具有多重机制清除 ESWL 时产生的自由基 [35] 林峰等认为丹参具有防治 ESWL 术后造成肾损伤的作用, 其机理可能是 :1 其活血作用能扩张血管, 改善微循环障碍, 改善肾脏灌流 ;2 其祛瘀作用能抑制血液凝固, 促进纤溶, 改善血液流变性 ;3 丹参中的丹参酮 Ⅱ A 具有清除自由基, 抗脂质过氧化损伤的作用, 能稳定细胞膜, 减少氧自由基的产生 ;4 增加肾血流量, 保护缺血肾超微结构, 抑制 ET 的产生减少其局部缩血管作用而达到防治肾损伤 ;5 改善机体免疫功能, 减少变态反应发生的作用 [36] 人参人参总皂甙 (ginsenoside) 有抗脂质氧化和清除自由基的作用, 同时增加细胞浆过氧化物酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性, 即可直接清除自由基, 又可通过体内抗氧化酶抑制自由基产生, 还可通过缩短钙通道开放时间和开放概率保护细胞膜的稳定性和完整性 人参总皂甙还具有刺激肾组织释放前列腺素, 抑制内皮素和血栓素的作用, 抑制血小板聚集 通过调控 ESWL 后血管活性物质的水平达到扩张血管, 疏通微循环及保护肾功能的作用, 还可通过人参中蛋白合成因子促进蛋白质和 RNA DNA 合成, 提高组织再生修复能力, 加快细胞结构的恢复 [37] [38] 曹霞等研究发现人参皂苷可以改善大鼠肾脏缺血再灌注损伤 10

23 南京中医药大学硕士学位论文 3.2 西医治疗进展近年来, 随着 ESWL 广泛应用, 有关 ESWL 术后的副作用和并发症逐渐为人们所重视 冲击波导致肾损伤主要为缺血再灌注损伤, 其机理主要为 :1 冲击后产生大量自由基, 主要导致肾小管损伤 ;2 缺血再灌注引起钙超载, 同时凝血纤溶系统失衡会加重肾损伤 ;3 大量内皮素释放, 使肾小球滤过率降低 目前较为常用的治疗 ESWL 术后肾损伤的药物主要有以下几种 : 甘露醇甘露醇已应用于肾脏移植及需阻断肾蒂的肾脏手术中, 具有清除 OH 自由基作用, 而且是一种高渗性利尿药, 可以通过渗透性利尿, 增加肾血流量, 提高肾小球滤过率, 减轻肾小管肿胀, 维持细胞膜性结构, 以保护肾功能 钙离子拮抗剂 ESWL 术后, 肾微血管收缩, 缺血再灌注时, 细胞 Na + -Ca 2+ 交换异常, 细胞外 Ca 2+ 大量内流, 同时细胞膜通透性增高, 线粒体功能障碍, 以及儿茶酚胺增多, 这些均导致细胞内 钙超负荷, 使钙敏蛋白水解酶活性增高, 促使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶, 使自由基生成增加, 因此 Ca 2+ 拮抗剂可以减少自由基的产生, 同时可以扩张血管, 改善血流, 还可以抑制 ESWL 后内皮素的产生, 纠正 ESWL 后早期机体存在的血液高凝, 纤溶亢进, 改善血液状态, 从而减轻 ESWL 肾损伤 [39] 还原型维生素维生素 E 与维生素 C 均为还原型维生素 维生素 E 分子结构中有酚性羟基, 维生素 C 结构中有两个活泼的羟基, 它们均可将其活泼的氢原子给予自由基, 使自由基变为稳定的分子, 一分子维生素 E 和一分子维生素 C 均可清除两个自由基 另外, 维生素 E 自由基及脱氧抗坏血酸都可与还原型谷胱甘肽 (GSH) 反应, 重新转变为维生素 E 和维生素 C, 使之继续发挥它清除自由基的作用 但是, 维生素 C 作为一种还原剂, 可将 Fe 3+ 还原为 Fe 2+, 给铁超负荷的病人维生素 C 时, 有可能通过 Fenton 反应生成大量 OH, 造成组织的明显损伤 [40] 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽由谷氨酸 半胱氨酸和甘氨酸组成, 含有巯基 (-SH), 具有还原性, 与体内自由基结合, 可以转化成容易代谢的酸类物质, 从而加速自由基的排泄, 以减轻 ESWL 时自由基对肾脏的损伤, 还可作为体内重要的还原剂保护体内蛋白质分子和酶分子中巯基免遭氧化, 使蛋白质或酶类处于活动状态 此外, 还原型谷胱甘肽巯基还具有嗜核特性, 能与外源的嗜电子毒物如致癌剂相结合, 从而阻断这些化合物与 DNA RNA 或蛋白质等结合, 以保护机体免遭毒物损害 [41] 别嘌呤醇黄嘌呤氧化酶可以促使次黄嘌呤氧化成黄嘌呤, 黄嘌呤氧化成尿酸, 同时促使氧分子还原成超氧负离子 自由基或过氧化氢 别嘌呤醇及代谢产物别黄嘌呤可抑制黄嘌呤氧化酶, 以减少 ESWL 时自由基的产生, 减轻对肾脏的损伤 [42] 4. 益肾通淋方的组方 方义及现代药理研究益肾通淋方的组成 : 黄芪 丹参 川芎 赤芍 泽泻 金钱草 石苇 车前子本方以黄芪为主药, 补气升阳 利水消肿 ; 辅以川芎, 活血行气, 祛风止痛 ; 赤芍清 11

24 第一部分 理论研究 热凉血, 活血散瘀 ; 泽泻清热泻火, 利水渗湿 ; 金钱草清热解毒 利尿通淋 ; 石苇清热止血 利尿通淋 ; 车前子清热渗湿, 利尿通淋 诸药合用, 共奏益肾行气 清热通淋之功 现代药理研究表明, 黄芪能直接清除氧自由基, 对抗生物氧化作用 黄芪的多种有效成分具有良好的氧自由基清除作用, 可使细胞超氧化物歧化酶 (SOD) 活性明显增高, 并促使 SOD 合成, 抗氧化活性较高, 可促进损伤肾组织的修复 黄芪能改善异常的血液流变学, 抑制血栓素 A 2 产生和血小板集聚, 减少肾小球毛细血管的损伤, 促进蛋白代谢, 改善受损蛋白质的功能, 使损伤肾组织修复加快 同时能降低局部内皮素浓度, 促进内皮素的清除 [43,44] ; 赤芍中所含的芍药苷具有显著的抗炎作用, 丹皮酚可降低肾缺血再灌注损伤血浆丙二醛含量, 增加超氧化物歧化酶活性, 减轻肾脏病理改变, 防止和减轻肾缺血再灌注损伤 ; 金钱草 石苇 车前子可促进输尿管蠕动, 通过增加尿量, 降低尿的比重而起到稀释尿液 促进排石的作用 12

25 南京中医药大学硕士学位论文 第二部分 临床研究 1. 研究目的 1.1 通过本研究, 探讨益肾通淋方在肾结石 ESWL 术后使用促进肾脏损伤修复方面的疗效, 与对照组比较, 以证实其对 ESWL 术后肾损伤修复方面的优越性 ; 1.2 探讨益肾通淋方对 ESWL 术后缩短血尿时间 缓解腰痛症状以及提高肾结石的临床治愈率方面的作用 2. 研究方法 2.1 研究设计设计方案 : 采取平行对照研究的方法, 将患者按 1:1 的比例随机分配至治疗组和对照组 2.2 病例选择 病例来源 : 所有病例均来自南京中医药大学附属医院泌尿外科门诊或住院病例 纳入标准直径 <2cm 的肾盂或肾盏内结石 ; 结石远端尿路无严重器质性梗阻 ; 术前尿液 NAG 及 m-alb 水平无异常者 排除标准妊娠及哺乳期的女性 ; 合并有严重心脑血管 肝 肾和造血系统等严重原发性疾病患者 ; 急性尿路感染 泌尿系结核活动期 ; 年龄在 18 岁以下或 65 岁以上患者 病例退出标准因严重不良反应必须停药者 ; 病人不能坚持临床试验, 而自行停药或加用其他治疗药物者 ; 因其他原因不能完成试验者 2.3 治疗方案 纳入病例在排除禁忌症后, 行 ESWL 治疗 碎石前晚予番泻叶 20g 开水泡服行肠道准备, 术晨禁流质 使用美国产 Medispec Lithotripter 2000 TM 液电式体外冲击波碎石机 术前肌注 50mg 杜冷丁镇痛 病人取平卧位,X 线透视下将结石定位至冲击波焦点处 对 13

26 第二部分 临床研究 位满意后, 开始冲击治疗, 工作电压逐步调至 18KV, 冲击次数 1500~2000 次 期间在 X 线透视下观察结石与焦点对位情况, 随时调整结石位置 如病人出现腰痛难以耐受, 可暂停冲击, 休息片刻后继续治疗 治疗组在碎石后除常规抗感染治疗外, 碎石当天起给予益肾通淋方口服, 每日一剂, 水煎 400ml, 200ml/ 次, 分早晚两次口服, 连续 14 天 ; 对照组在碎石后除常规抗感染治疗外, 不予特殊用药 两组分别留取术前 术后 24 小时 72 小时尿液 ( 均为当日晨尿 ) 送检, 记录尿 m-a1b NAG 值 密切随访, 观察并及时记录患者肉眼血尿 腰痛持续时间及排石情况 观察排石情况, 术后 14 天复查腹部平片, 门诊定期随访, 以明确疗效 2.4 统计分析 统计分析内容两组患者一般情况 基线特征 疗效分析 统计分析方法计量资料 : 计算各检验指标的均数及标准差, 治疗前后比较采用配对 t 检验, 组间比较经方差分析 计数资料 : 计算各指标的率, 治愈率比较采用四格表卡方检验 统计软件 :SPSS 观察结果 一般记录项目试验入组 52 例, 治疗组 26 例, 对照组 26 例 观察指标基础指标 : 两组一般情况比较 : 性别方面, 治疗组男性 17 例, 女性 9 例 : 对照组男性 18 例, 女性 8 例 经统计学处理无显著差异 (χ 2 =0.087,P>0.05) ESWL 术前两组患者尿 m-alb 及尿 NAG 水平基线比较, 见表 1 表 1 两组患者 ESWL 术前尿 m-alb 及尿 NAG 水平基线比较治疗组对照组统计量 P 尿 m-alb(mg/l) 9.81± ±3.82 t= 尿 NAG(u/L) 10.08± ±4.07 t= 表 1 提示 : 两组在 ESWL 术前尿液 NAG 及 m-alb 水平的基线情况无显著性差异, 有可比性 14

27 南京中医药大学硕士学位论文 相关指标 : 患者 ESWL 术前 术后 24 小时 72 小时尿 m-alb 尿 NAG 水平 ; 肉眼血尿持续的时间 腰痛持续的时间 治疗结石的总有效率 疗效判定 疗效判定标准 : 根据 ESWL 术后 14d KUB 检查并结合症状体征综合判断 治愈, 症状缓解,X 线等检查显示结石已完全排出 ; 好转, 症状有所缓解,X 线等检查显示结石缩小或下移 ; 未愈, 症状改善不明显,X 线等检查显示结石部位和大小与术前相比无变化 3. 研究结果 3.1 统计分析 各时间段尿 NAG 尿 m-alb 的比较, 见表 2 表 2 两组 ESWL 术后尿 m-alb 尿 NAG 的对比 ( x ± s ) 组别 尿 m-alb(mg/l) 尿 NAG(u/L) 术前术后 24h 术后 72h 术前术后 24h 术后 72h 治疗组 9.81± ±7.58 Δ 34.77±7.16 *Δ 10.08± ±6.41 Δ 35.81±6.09 *Δ 对照组 9.35± ±6.58 Δ 52.46±7.08 Δ 9.73± ±7.60 Δ 60.92±8.42 Δ 注 :* 与对照组相比, P<0.05; Δ 与术前相比, P< 血尿 腰痛持续时间的比较, 见表 3 表 3 两组 ESWL 术后血尿 腰痛持续时间的对比 ( x ± s ) 组别血尿持续时间 (d) 腰痛持续时间 (d) 治疗组 1.27±0.45* 1.35±0.49 对照组 1.65± ±0.44 注 :* 与对照组相比, P<

28 第二部分 临床研究 两周后 KUB 反映两组治愈率及有效率情况, 见表 4 表 4 两组 ESWL 术后 2 周治愈率及有效率情况 组别 治愈例数 好转例数 未愈例数 有效率 (%) 治疗组 对照组 ( 经四格表检验治愈率 χ 2 =0.92 P>0.05) 3.2 结果分析 治疗组与对照组术前尿 m-alb 尿 NAG 的差异无显著性意义, 两者有可比性 ; 两组术后 24 小时 72 小时尿 m-alb 尿 NAG 与术前相比均有显著差异 (P<0.05), 提示肾损伤的客观存在 ; 术后 24 小时治疗组与对照组的尿 m-alb 尿 NAG 水平无显著差异,(P>0.05); 术后 72 小时治疗组与对照组的尿 m-alb 尿 NAG 水平有显著差异 (P<0.01); 两组血尿持续时间有显著差异 (P<0.05), 而腰痛持续时间无显著性差异 (P>0.05); 治疗组有效率 92.31%; 对照组有效率 88.46% 两组的有效率经卡方检验无显著差异 (χ 2 =0.92 P>0.05) 4. 讨论 4.1 研究背景肾结石是泌尿外科常见病, 自 1980 年慕尼黑大学的 Chaussy 首次应用 ESWL 治疗肾结石获得成功以来, 这一技术以其高成功率及非侵入性风靡全世界 ESWL 至今仍是治疗上尿路结石首选 安全 高效的方法 随着 ESWL 的普遍应用, 高能冲击波在击碎结石的同时引起的肾组织损伤时有发生, 越来越多的学者开始关注其损伤机理, 以寻求有效的保护措施 Evan [45] 等研究表明, 冲击波导致肾损伤主要为缺血再灌注损伤, 其机理主要为 :1 冲击后产生大量自由基, 导致肾小管损伤 ;2 缺血再灌注引起钙超载, 同时凝血纤溶系统失衡加重肾损伤 ;3 大量内皮素释放, 使肾小球滤过率降低 目前, 在保证 ESWL 碎石效率的同时, 如何有效地防止或减轻冲击波对肾脏的损伤, 促使碎石尽早排出, 已成为当前治疗肾结石的新的目标 较为常用的中药主要有黄芪 丹参等 西医治疗 ESWL 术后肾损伤的药物主要有以下几种 : 甘露醇甘露醇已应用于肾脏移植及需阻断肾蒂的肾脏手术中, 具有清除 OH 自由基作用, 而且是一种高渗性利尿药, 可以通过渗透性利尿, 增加肾血流量, 提高肾小球滤过率, 减轻肾小管肿胀, 维持细胞膜性结构, 以保护肾功能 钙离子拮抗剂 ESWL 术后, 肾微血管收缩, 缺血再灌注时, 细胞 Na + -Ca 2+ 交换异常, 16

29 南京中医药大学硕士学位论文 细胞外 Ca 2+ 大量内流, 同时细胞膜通透性增高, 线粒体功能障碍, 以及儿茶酚胺增多, 这些均导致细胞内 钙超负荷, 使钙敏蛋白水解酶活性增高, 促使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶, 使自由基生成增加, 因此 Ca 2+ 拮抗剂可以减少自由基的产生, 同时可以扩张血管, 改善血流, 还可以抑制 ESWL 后内皮素的产生, 纠正 ESWL 后早期机体存在的血液高凝, 纤溶亢进, 改善血液状态, 从而减轻 ESWL 肾损伤 [39] 还原型维生素维生素 E 与维生素 C 均为还原型维生素 维生素 E 分子结构中有酚性羟基, 维生素 C 结构中有两个活泼的羟基, 它们均可将其活泼的氢原子给予自由基, 使自由基变为稳定的分子, 一分子维生素 E 和一分子维生素 C 均可清除两个自由基 另外, 维生素 E 自由基及脱氧抗坏血酸都可与还原型谷胱甘肽 (GSH) 反应, 重新转变为维生素 E 和维生素 C, 使之继续发挥它清除自由基的作用 但是, 维生素 C 作为一种还原剂, 可将 Fe 3+ 还原为 Fe 2+, 给铁超负荷的病人维生素 C 时, 有可能通过 Fenton 反应生成大量 OH, 造成组织的明显损伤 [40] 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽由谷氨酸 半胱氨酸和甘氨酸组成, 含有巯基 (-SH), 具有还原性, 与体内自由基结合, 可以转化成容易代谢的酸类物质, 从而加速自由基的排泄, 以减轻 ESWL 时自由基对肾脏的损伤, 还可作为体内重要的还原剂保护体内蛋白质分子和酶分子中巯基免遭氧化, 使蛋白质或酶类处于活动状态 此外, 还原型谷胱甘肽巯基还具有嗜核特性, 能与外源的嗜电子毒物如致癌剂相结合, 从而阻断这些化合物与 DNA RNA 或蛋白质等结合, 以保护机体免遭毒物损害 [41] 别嘌呤醇黄嘌呤氧化酶可以促使次黄嘌呤氧化成黄嘌呤, 黄嘌呤氧化成尿酸, 同时促使氧分子还原成超氧负离子 自由基或过氧化氢 别嘌呤醇及代谢产物别黄嘌呤可抑制黄嘌呤氧化酶, 以减少 ESWL 时自由基的产生, 减轻对肾脏的损伤 [42] 4.2 研究目的中医学有着数千年的悠久历史, 如何发挥其辨证论治的长处, 进而有效地保护肾脏, 防止或减轻肾损伤的程度, 减轻患者的临床症状 促使结石尽早排出, 是作为中医药工作者的我们应当思考的问题 我们通过对 ESWL 术后肾损伤的辨证研究, 并结合国内外相关文献报道, 自拟益肾通淋方, 设计本项临床研究, 以研究其在防止或减轻高能冲击波所致的肾损伤 缓解临床症状以及促进碎石排出方面的作用 4.3 中医病机高能冲击波作用后, 结石的大小 位置虽发生改变, 但仍留存于体内, 结石对其周围组织的损伤在冲击波的作用下进一步加重, 导致术后尿血加重, 因此, 肾结石 ESWL 术后肾损伤仍应属于 砂淋 或 血淋 的范畴 根据 ESWL 术后患者常有腰痛 血尿 尿痛等症状, 用祖国医学辨证, 我们认为其属本虚标实之证, 主要为气虚血瘀, 膀胱气化不利, 正是石淋 肾虚而膀胱湿热 的主要表现 17

30 第二部分 临床研究 4.4 组方依据益肾通淋方的组成 : 黄芪 丹参 川芎 赤芍 泽泻 金钱草 石苇 车前子本方以黄芪为主药, 补气升阳 利水消肿 ; 辅以川芎, 活血行气, 祛风止痛 ; 丹参 赤芍活血化瘀 清热凉血 ; 泽泻清热泻火, 利水渗湿 ; 金钱草清热解毒 利尿通淋 ; 石苇清热止血 利尿通淋 ; 车前子清热渗湿, 利尿通淋 诸药合用, 共奏益肾行气 清热通淋之功 现代药理研究表明, 黄芪能直接清除氧自由基, 对抗生物氧化作用 黄芪的多种有效成分具有良好的氧自由基清除作用, 可使细胞超氧化物歧化酶 (SOD) 活性明显增高, 并促使 SOD 合成, 抗氧化活性较高, 可促进损伤肾组织的修复 黄芪能改善异常的血液流变学, 抑制血栓素 A 2 产生和血小板集聚, 减少肾小球毛细血管的损伤, 促进蛋白代谢, 改善受损蛋白质的功能, 使损伤肾组织修复加快 同时能降低局部内皮素浓度, 促进内皮素的清除 [43,44] ; 赤芍中所含的芍药苷具有显著的抗炎作用, 丹皮酚可降低肾缺血再灌注损伤血浆丙二醛含量, 增加超氧化物歧化酶活性, 减轻肾脏病理改变, 防止和减轻肾缺血再灌注损伤 ; 金钱草 石苇 车前子可促进输尿管蠕动, 通过增加尿量, 降低尿的比重而起到稀释尿液 促进排石的作用 4.5 研究结果及意义我们依据辨病与辨证相结合的原则, 选择具有益肾行气 清热通淋功效的益肾通淋方, 用于 ESWL 治疗肾结石术后, 系统观察术前 术后 24 小时 72 小时尿中肾损伤指标 m-alb NAG 水平, 血尿及腰痛时间, 以及排石效率, 并对其有效性作出评估 本临床研究结果显示, 肾脏经受高能冲击波冲击后,24 小时 72 小时尿 NAG 尿 m-alb 水平显著升高, 表明肾脏在客观损伤 益肾通淋组冲击后 72 小时损伤指标尿 NAG 尿 m-alb 值均显著低于对照组 ; 血尿持续时间亦短于对照组, 证明益肾通淋方对 ESWL 后肾损伤具有明显修复作用 在腰痛持续时间及肾结石的治愈率方面, 益肾通淋方组与对照组无显著性差异, 可能与研究样本例数少有关 4.6 存在问题与展望因经费原因, 入选的病例数相对偏少, 对于某些指标, 如碎石治愈率, 以及患者自评的血尿及腰痛持续时间的数据可能会产生较大的影响 ; 同样因为经费的关系, 我们无法对患者进行长时间的跟踪随访, 以了解患者的远期肾损害及其保护作用 在以后的研究中, 一方面我们要扩大样本量, 改进观察方法, 获取更加客观 更有说服力的观察指标 ; 另一方面, 我们要加强中医辨证, 深入探讨益肾通淋方对 ESWL 术后肾损伤修复方面的作用机理 18

31 南京中医药大学硕士学位论文 结语 泌尿系结石是泌尿外科的多发病 ESWL 技术自上世纪 80 年代初运用于临床以来, 因其痛苦及创伤小 确切的疗效得到了快速发展和广泛的应用 在这一技术迅速发展的过程中, 其所造成的肾脏损伤亦逐步受到关注 许多临床及实验研究证实,ESWL 后肾损伤的客观存在, 且损伤的程度除冲击能量的直接作用外, 主要与自由基的大量释放及肾脏血流灌注的持续降低有关 如何将 ESWL 后肾损伤程度降至最低, 使肾功能尽快恢复, 是一个很有意义的临床问题 祖国医学对尿石症的认识很早, 认为本病的病因病机主要是肾虚而膀胱湿热 病变位置当在肾或膀胱, 本虚标实为病机特点 肾虚导致膀胱气化不利, 泌尿功能失常, 利于结石的形成 ESWL 术后, 患者常有腰痛 血尿 尿痛等症状, 用祖国医学辨证考虑冲击波的热能损伤, 导致血络受损, 血溢脉外, 热邪加重膀胱湿热 灼伤肾阴 ; 局部气机运行失和, 升降失调, 不通则通, 故可见腰痛 血尿 尿痛等 辨证当属本虚标实, 本虚即肾气亏虚, 标实即湿热蕴结 治疗当以益肾行气 清热通淋为原则 我们依据辨病与辨证相结合的原则, 拟定具有益肾清热 排石通淋功效的益肾通淋方, 用于 ESWL 治疗肾结石术后肾损伤, 系统观察其临床疗效, 术后 24 小时 72 小时肾损伤指标尿 m-alb NAG 水平, 血尿及腰痛时间, 对其有效性做出评价 研究结果表明, 益肾通淋方在促进肾损伤修复, 缩短血尿时间 缓解腰痛等方面有积极作用 当然, 由于本研究病例较少, 可能无法完全反映某些指标的特性, 在今后的研究中, 还应扩大样本数量, 增加临床观察指标, 如尿中红细胞计数等, 延长观察时间, 进一步研究益肾通淋方促进肾损伤修复等方面的机理, 以便更好地服务于临床 19

32 参考文献 参考文献 1. 林宗明, 方银忠, 张永康, 等. 药物保护体外冲击波碎石术肾损伤的作用及机制 [J]. 复旦大学学报 ( 医学科学版 ),2001,28: 杜国顺, 余兆雄, 胡清, 等. 体外冲击波碎石术后严重并发症 7 例临床分析 [J]. 临床泌尿外科杂志,2004,19(8):502 3.Sheir KZ, GadHM. Prospective study of the effects of shockwave lithotripsy on renal function: role of post-shockwave lithotripsy obstruction[j]. Urology,2003,61(6): 姚启盛, 王晓康, 李一明, 等. ESWL 治疗输尿管结石所致组织不可逆性损害 [J]. 临床泌尿外科杂志,2000,15(5): 潘铁军, 杨家荣, 刘志敏, 等. 自由基清除剂对体外冲击波碎石术肾损伤保护作用的动物实验研究 [J]. 中华实验外科杂志,2001,18(6): Delvecchio F, Auge BK, Munver R, et al. Shock wave lithotripsy causes ipsilateral renal injury remote from the focal point:the role of regional vasoconstriction[j]. J Urol,2003,269(4): Ogiste JS, Nejat RJ, RashidHH,et al. The Role Of Mannitol in Alleviating Renal Injury During Extracorporeal ShockWave Lithotripsy[J].JUrol,2003,169(3): Serel TA, Ozguner F, Soyupek S. Prevention of shock wave-induced renal oxidative stress bymelatonin: an experimental study[j].urol Res, 2004,32 (1): Park JK,Cui Y, KimHJ,et al. Activation of nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate signaling in kidney by extracorporeal shockwave therapy[j]. J Urol,2003,170(6Pt 1): Perez-Blanco FJ, Arrabal Martin M, Ocete Martin C,et al. Urinary glycosaminoglycans after extracorporeal shock wave lithotripsy in patients with kidney lithiasis[j]. Arch Esp Urol,2001,54(9): 孟庆军, 周惜才, 章咏裳. ESWL 对机体凝血及纤溶系统的影响和钙拮抗剂的防护性作用 [J]. 中华泌尿外科杂志,1996,17(10): Vaidya VS, Waikar SS, Ferguson MA, et al. Urinary biomarkers for sensitive and specific detection of acute kidney injury in humans[j].clin Transl Sci,2008,1: Parikh C,Jani A, Melnikov VY,et al. Urinary interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis [J].Am J Kidney Dis,2004,43(3): Han WK,Wagener G, Zhu Y,et al.urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardia surgery[j].clin J Am Soc Nephrol,2009,4(5): Mishra J,Ma Q,Prada A,et al.identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury[j].j Am Soc Nephrol,2003,14(10): Mori K,Lee HT,Rapoport D,et al.endocytic delivery of lipocalin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury[j].j Clin Invest,2005, 115(3): 吴克让, 郦鸿雁, 叶根余, 等. 强化排石冲剂的实验研究 [J]. 现代应用药学,1994,11(1):23 20

33 南京中医药大学硕士学位论文 18. 康力升, 陶庆春, 李曰庆. 石康冲剂防治泌尿系草酸钙结石形成的动物实验研究 [J]. 中国民间疗法,1995,4: 高铁祥, 顾欣, 滋肾化石汤防治肾结石的实验研究 [J]. 山西中医学院学报,2002,(3):3 20. 陈水梅, 刘永忠, 溶石颗粒预防肾结石的实验研究 [J]. 实用中西医结合临床,2002,(4): 郭美珠, 谢春芳, 张海峰, 等. 清利行气汤对肾结石草酸钙含量影响的拆方实验研究 [J]. 山西中医,1998,l4(3): 吴琳华, 刘红梅, 张怡, 等. 中药复方排石片治疗大鼠肾结石的实验研究 [J]. 中国中医药科技,2003,10(5): 曹正国, 刘继红, 鲁德曼, 等. 泽泻提取物不同组分对尿草酸钙结石形成的实验研究 [J]. 中国中药杂志,2003,28(11): 尹春萍, 刘继红, 章咏裳. 泽泻水提取液预防草酸钙结石形成的体外及动物实验研究 [J]. 同济医科大学学报,1997,26(2): 王涌泉, 朱宝军, 安瑞华, 等. 金钱草注射液抑制鼠草酸钙结石形成作用的研究 [J]. 中华泌尿外科杂志,1999,20(11): 周和平, 唐浩, 孙文才, 等. 化瘀排石汤的药理研究 [J]. 中国中医急症,2003,12(2): 陈良金, 杨凤琼, 汪植. 泌尿排石汤的药理作用实验研究 [J]. 时珍国医国药,2002,13(1): 李新兰, 滋肾化石汤对肾结石大鼠的病理形态及超微结构的影响 [J]. 福建中医药,2003,34(1): 虞燕波, 庄海舟, 刘冲, 等. 芪参活血颗粒辅助治疗危重症患者急性肾损伤的疗效观察 [J]. 中国中西医结合杂志 2010,30(8): 邹传兵, 朱子军, 丁永峰, 等. 补气活血利水法防治体外冲击波碎石后肾损伤临床研究 [J]. 辽宁中医杂志,2009,36(2): 于芹超, 朱玉同, 张永康. 黄芪甲甙对大鼠肾缺血再灌注损伤的远期防护作用 [J]. 中华医学杂志, 2004, 84: 王海燕, 李惊子, 潘缉圣, 等. 中药黄芪当归合剂对肾病综合症肾损伤的保护作用及对代谢紊乱的影响. 北京大学学报 ( 医学版 )2002, 34: 盛斌武, 贺大林, 陈兴发, 等. 黄芪对高能冲击波致肾损伤保护性作用的实验研究 [J]. 中华泌尿外科杂志,2004,25(3): 李翔, 贺大林, 张林琳, 等. 黄芪提取成分对体外冲击波碎石术致肾损伤的保护作用 [J]. 中华医学杂志,2005,85(31): 李秀清, 国兰庭, 李长林, 等. 自由基与丹参的临床应用概况 [J]. 时珍国药研究,1997,8(6): 林峰, 易铁钢, 温志鹏, 等. 复方丹参针预防 ESWL 术早期肾损害的临床研究 [J]. 中国实用医药,2006,1(9): 廖勇彬, 梅骅, 黄晓生, 等. 人参总皂甙对肾结石体外冲击波碎石后血管活性物质的调控作用 [J]. 中华实验外科杂志,2001,18(4):

34 参考文献 38. 曹霞, 谷欣权, 陈燕萍, 等. 人参皂苷 Re 对肾脏缺血再灌注损伤大鼠肾功能及 ATP 酶的影响 [J]. 中国实验诊断学,2009,13(8): Porpiglia F, Destefanis P, Fiori C, et al. Role of adjunctive medical therapy with nifedipine and deflazacort after extracorporeal shock wave lithotripsy of ureteral stones[j].urology,2002,59(6): Biri H, Ozturk HS, Buyukkocak S, et al. Antioxidant defense potential of rabbit renal tissues after ESWL: protective effects of antioxidant vitamins [J].Nephron,1998,79(2): D Alessio M, Cerella C, De Nicola M,et al. Apoptotic GSH extrusion is associated with free radical generation[j].ann NYAcad Sci,2003,1010: Munver R, Delvecchio FC, Kuo RL,et al. In vivo assessment of free radical activity during shock wave lithotripsy using a microdialysis system: the renal protective action of all opurinol[j].j Urol,2002,167(1): 王德清, 沈文梅, 田亚平, 等. 黄芪活性提取成分对膜脂质过氧损伤的防护作用 [J]. 中国中药杂志,1996,21: 周钦, 曹文富, 李荣亨. 大剂量黄芪注射液对慢性肾功能不全患者血浆 尿液内皮素的影响 [J]. 中国中药杂志,2001,26: Evan AP, Willis LR, Mcateer JA, et al. Kidney damage and renal functional changes are minimized by waveform control that suppresses cavitation in shock wave lithotripsy[j]. J Urol,2002,168:

35 南京中医药大学硕士学位论文 致谢 首先向我尊敬的导师张亚大教授表示衷心的感谢和深深的敬意! 感谢张老师这些年来对我学习 科研和生活中的谆谆教诲 悉心指导和热情关怀 老师渊博的学识 丰富的临床和科研经验 严谨的治学态度 宽厚待人的品格, 永远是我学习 工作 做人的楷模 衷心感谢附院泌尿外科顾晓箭主任, 在工作期间给予我专业理论知识及专科操作技能方面的诸多指导, 您精湛的专科手术操作技术 严谨创新的工作态度以及宽厚豁达的为人永远是我学习的榜样 同时感谢附院泌尿外科的各位老师对我工作 生活等各个方面的关心与爱护, 使我可以安心完成论文 感谢附院检验科生化室的各位老师对我的科研工作的大力支持, 感谢你们的无私帮助, 使我的临床研究得以顺利进行 感谢我的家人和朋友! 你们的支持与鼓励一直是我努力学习与工作的动力 感谢所有曾经给予我关心和帮助的人! 谨向被本文引用过资料的国内外专家深表谢意! 23