Clinical effect of YangXueShengBai syrup on leukopenia of tumor sufferers caused by chemotherapy A Dissertation Submitted for the Master s Degree Cand

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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 养血生白糖浆治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的临床疗效 研究生 指导教师 钱丹萍 葛信国教授 所在专业中医学 ( 中西医结合 )( 本硕连读 ) 所在学科 所在学院 毕业时间 中西医结合内科学 第一临床医学院 2011 年 06 月

2 Clinical effect of YangXueShengBai syrup on leukopenia of tumor sufferers caused by chemotherapy A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Qian Danping Adviser:Prof. Ge Xinguo Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学号 : 硕士学位论文 养血生白糖浆在治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的临床疗效 作者姓名钱丹萍申请学位级别临床医学硕士学位 指导教师姓名葛信国职称主任中医师 学科专业中医学 ( 中西医结合 )( 本硕连读 ) 研究方向 肿瘤学 学习时间自 2004 年 09 月 01 日起至 2011 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2011 年 04 月 08 日 论文答辩日期 2011 年 06 月 04 日 学位授予单位南京中医药大学学位类型临床医学硕士学位

4 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

5 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘 要... ii ABSTRACT... iii 前言 第一部分理论研究 现代研究对白细胞减少症的研究概况 概述 诊治进展 祖国医学对白细胞减少症研究进展 病名溯源 病因病机 辨证论治 养血生白糖浆的理论依据 历代医家治虚损理论 养血生白糖浆组方意义 单味中药升白的临床药理研究 第二部分临床研究 资料和方法 研究目的 病例选择 研究方法 观察方法及指标 统计学处理 结果 一般资料 临床疗效 不良反应 讨论 结语 参考文献 附录 附录 攻读学位期间取得的成果 致谢 i

6 摘 摘 要 要 目的通过监测外周血中白细胞 血红蛋白 血小板, 观察养血生白糖浆对肿瘤化疗后中 医辨证为气阴两虚证的白细胞减少症的临床疗效 在临床上通过与常规升白药物利血生的 比较来突出养血生白糖浆在治疗和预防性治疗化疗后白细胞减少症的疗效上的优势 方法依据西医诊断标准 中医辨证标准 临床疗效评定标准和 中药新药临床研究指导原则 中的相关标准 将符合标准的住院病人随机分成治疗组与对照组各 30 例 对照组予利血生常规升白治疗 ; 治疗组予养血生白糖浆 治疗 1 周期后, 比较两组临床疗效 治疗前后体力变化, 以及外周血白细胞 血红蛋白 血小板降低的发生率及发生程度, 中医不良反应的发生率, 统计分析两组上述指标的差异 结果治疗组与对照组在性别 年龄 治疗前 KPS 肿瘤发生部位 肿瘤类型临床分期比较, 差异均无统计学意义 (P>0.05) 治疗一周期后, 治疗组有效率 76.67%, 对照组有效率 66.67%, 两组临床疗效经秩和检验, 差异有高度统计学意义 (P <0.05); 化疗后外周血白细胞 血红蛋白 血小板的毒性反应的发生率及发生程度, 两组经秩和差异有统计学意义 (P<0.05); 在纳少 全身乏力 头晕目眩 不能持重 气短等方面发生率及发生程度方面, 治疗组均优于对照组, 差异有统计学意义 (P <0.05) 结论 养血生白糖浆在治疗恶性肿瘤化疗后升高白细胞及改善临床症状方面明显优于利 血生, 并且养血生白糖浆能减少血液毒性的发生率及发生程度, 一定程度上缓解经化疗引 起的不良反应 关键词 养血生白糖浆恶性肿瘤化疗后白细胞减少症 ii

7 南京中医药大学硕士学位论文 ABSTRACT Object: By monitoring the levels of peripheral blood leukocytes, hemoglobin, platelet,to study the clinical effect of YangXueShengBai syrup on leucopenia of tumor sufferers caused by chemotherapy. Compared with leucogen,show the advantages of YangXueShengBai syrup on treatment and the preventive treatment of leucopenia. Methods: According to the diagnostic criteria of western medicine and TCM,assessment criteria of clinical effect, and in the relevant standards refer to the guiding principles of Chinese medicine clinical research new drugs. Patients will be randomly assigned to standard treatment group and control group,each 30 patients. The control group give the leucogen treatment; treatment group YangXueShengBai syrup. clinical results were compared before and after treatment physical changes, and peripheral white blood cells, hemoglobin, platelet reducing the incidence and degree of occurrence, the incidence of adverse reactions to traditional Chinese medicine statistical differences in these indicators were analyzed. Results: Treatment group and control group in gender, age, pre-treatment KPS, tumor location, tumor type, clinical stage, the difference was not statistically significant (P> 0.05). After one cycle of treatment, the Efficient of treatment group was 76.67%, the Efficient of control group was 66.67%, the clinical effect of the two groups by rank sum test, the difference was highly statistically significant (P <0.05); peripheral white blood cells after chemotherapy, hemoglobin, platelet toxicity level of the incidence and occurrence of the two groups by the rank and the difference was statistically significant (P <0.05); in poor appetite, weakness, dizziness,shortness of breath aspects of the incidence and degree of occurrence, treatment group were better than the control group, the difference was statistically significant (P <0.05). Conclusion: YangXueShengBai syrup in the treatment of chemotherapy increased white blood cells and improve clinical symptoms significantly better than leucogen, and YangXueShengBai syrup can reduce the incidence of blood toxicity and occurrence degree, to some extent alleviatedby chemotherapy adverse reactions. Key words: YangXueShengBai syrup ; leukopenia; chemotherapy;traditional Chinese medicine iii

8 南京中医药大学硕士学位论文 前 言 伴随着肿瘤发生率的逐年上升, 人们对恶性肿瘤患者化疗后出现的骨髓抑制的关注度越来越高, 其中尤以白细胞减少症常见 成年人外周血液中白细胞数少于 /L 时, 称为白细胞减少症 白细胞减少症临床上常表现为少气懒言 神疲乏力 头晕目眩, 活动时诸症加剧, 舌淡苔白, 脉虚无力等症状 白细胞减少症中医学中无相同病名, 按临床表现, 当归属于中医学 虚劳 等范畴 最新 中医新药临床研究治疗原则 中将白细胞减少症分为以下四种类型 : 心脾两虚证主症 : 神疲乏力, 气短, 心悸, 失眠, 腹胀, 便溏, 纳呆食少 次症 : 头晕目眩, 面色少华, 舌质淡, 苔薄白, 脉细弱 肝肾阴虚证主症 : 头晕耳鸣, 潮热盗汗, 腰膝痠软, 口糜, 咽痛, 阴蚀 次症 : 烦躁易怒, 五心烦热, 健忘, 尿赤, 遗精, 便秘, 舌红, 少苔或无苔, 脉细数 气阴两虚证主症 : 神疲乏力, 失眠, 心悸, 盗汗, 自汗, 咽痛, 口糜 次症 : 五心烦热, 面色少华, 舌质淡, 苔薄白, 脉细数 脾肾阳虚证主症 : 头晕目眩, 遗精, 阳萎, 夜尿频数 次症 : 腰膝痠软, 畏寒肢冷, 舌质淡, 舌体胖有齿痕, 脉沉细 目前西医主要的治疗药物有鲨肝醇 维生素 B 利血生等,G-CSF 能快速升高白细胞, 西药生白虽然短时间内效果明显, 同时也存在着很大的不足之处, 例如 1 不良反应比较多, 常出现周身不适等症状 ;2 少数患者没有明显效果或者无效 ;3 费用较大, 普通家庭病人比较难承受 ;4 有报道称鲨肝醇 维生素 B 利血生有同时促进肿瘤生长的可能 随着中医药在临床上的发展, 不少中成药开始在临床上出现, 例如地榆生白片 导师经过多年的临床实践认为 : 恶性肿瘤化疗后白细胞减少症病机为化疗药物亦属有毒之品, 入机体后耗气伤阴, 损伤气血, 损伤了人体的脏腑功能, 尤其是脾胃 肝肾等脏器 脾虚则气血生化无源 ; 肾藏精, 主骨生髓为先天之本, 肾气虚则髓不能满, 血不能化生, 故全身失养, 则虚损衰竭皆至, 肺为华盖主一身之气, 能调周身津液精微的运行, 肝主疏泄和藏血 治疗虚损主脾肾, 并不忘补肝肺 养血生白糖浆主要药物组成党参, 炙黄芪, 炒白术, 制首乌, 熟地, 女贞子, 枸杞子等 益气补中, 调补脾胃, 滋养肝肾为主 其在临床疗效显著 - 1 -

9 第一部分理论研究 第一部分理论研究 1. 现代研究对白细胞减少症的研究概况 1.1 概述 白细胞减少症的定义及临床表现 : 外周血白细胞总数持续低于 /L, 其中主要是粒细胞减少 当粒细胞绝对值低于 /L 时, 称粒细胞减少症 减少至低于 /L 时, 称粒细胞缺乏症 病人可无症状或有非特异性症状, 如乏力 纳差 体力减退, 并有易感染倾向 是否合并感染视粒细胞减少程度 感染部位以肺 尿路 皮肤等多见 粒细胞的血液动力学及粒细胞减少分型粒细胞在骨髓中生长, 来自粒 - 单细胞祖细胞 (CFU-GM) 原始粒细胞 早幼粒细胞及中幼粒细胞都具有分裂能力, 属骨髓分裂池 晚幼粒细胞不再分裂, 发育成熟至分叶核后, 积存于骨髓贮备池, 等待释放 血中粒细胞一半在循环池, 另一半聚集在血管壁边缘池 外周血粒细胞主要来自循环池 因此, 循环池粒细胞的数量取决于 : 干细胞分化增殖能力, 有效贮备量, 释放速度, 血中破坏程度, 流动细胞与血管壁聚集细胞比例, 以及组织中所需细胞量 按粒细胞动力学, 粒细胞减少可分为下列几型 : 型别发病原理 Ⅰ 型粒细胞的生成减少, 骨髓粒细胞系的增生低下或再生障碍 Ⅱ 型粒细胞的无效生成, 骨髓中粒细胞生成后寿命短, 在释放前即被破坏 骨髓粒系虽可有代偿性增生, 但成熟后细胞仍然减少 Ⅲ 型外周血中粒细胞的寿命缩短, 破坏增加, 或 / 及体内 ( 组织内 ) 粒细胞的消耗增高 Ⅳ 型混合型, 为 Ⅰ~Ⅲ 型的各种不同的混合 Ⅴ 型假性粒细胞减少型, 中性粒细胞的分布失衡, 外周血循环池的粒细胞大量转移到外周边缘池, 聚集于血管壁上, 使血中中性粒细胞减少 白细胞减少症的病因及发病机理 ( 一 ) 骨髓损伤 : - 2 -

10 南京中医药大学硕士学位论文 药物引起的损伤 : 抗肿瘤药物和免疫抑制剂都可直接杀伤增殖细胞群, 药物抑制或干扰粒细胞核酸合成, 影响细胞代谢, 阻碍细胞分裂 药物直接的毒性作用造成粒细胞减少与药物剂量相关 其它多类药物亦可有直接的细胞毒性或通过免疫机制使粒细胞生成减少 化学毒物及放射线 : 化学物苯及其衍生物 二硝基酚 砷等对造血干细胞有毒性作用, X 线和中子能直接损伤造血干细胞和骨髓微环境, 造成急性或慢性放射损害, 出现粒细胞减少 免疫因素 : 自身免疫性粒细胞减少是自身抗体 T 淋巴细胞或自然杀伤细胞作用于粒系分化的不同阶段, 致骨髓损伤, 粒细胞生成障碍 常见于风湿病和自身免疫性疾病时 全身感染 : 细菌感染如分支杆菌 ( 特别是结核杆菌 ) 及病毒感染如肝炎病毒等 异常细胞浸润骨髓 : 癌肿骨髓转移 造血系统恶性病及骨髓纤维化等造成骨髓造血功能的衰竭 细胞成熟障碍 无效造血 : 如叶酸和维生素 B12 缺乏, 影响 DNA 合成, 骨髓造血活跃, 但细胞成熟停滞而破坏于骨髓内 某些先天性粒细胞缺乏症和急性非淋巴细胞白血病 骨髓异常增生综合症 阵发性睡眠性血红蛋白尿也存在着成熟障碍, 而致粒细胞减少 ( 二 ) 周围循环粒细胞分布异常 ( 三 ) 血管外组织内的粒细胞需求增加, 消耗加速 ( 四 ) 混合因素如慢性特发性粒细胞减少症 周期性粒细胞减少症等 临床上上述三类白细胞减少常混合存在, 宜注意分析 化疗引起的白细胞减少症 骨髓抑制的机制 : 正常情况下, 骨髓内细胞的增殖 成熟和释放与外周血液中粒细胞的衰老死亡 破坏和排出呈相对恒定状态 某些肿瘤在其治疗过程中破坏了这种平衡, 即出现白细胞减少甚至全血细胞减少 各种放射线对骨髓的抑制多见于肿瘤放射治疗中及放射治疗后 放射线不仅可使骨髓抑制, 而且可以直接杀伤粒细胞或引起染色体改变, 其微循环的改变往往在相当时间内得不到恢复 放疗增敏作用的化疗药物如 DNR,ADM 等在增加放疗敏感性的同时, 也增加了副作用 由于骨髓和淋巴组织增殖旺盛, 分化程度低, 对放射线高度敏感, 所以骨髓损害程度取决于放射剂量的大小 照射范围和部位 照射时间等 放疗所致的骨髓抑制远较化疗为轻, 主要影响粒细胞系, 大剂量可影响 RBC 绝大多数抗癌药物, 均有不同程度的骨髓抑制, 常为剂量限制毒性 化疗药物主要对肿瘤癌细胞增殖周期的不同环节产生抑制作用, 使 DNA 增殖分裂能力受到抑制, 由此起到控制肿瘤生长并缩小肿瘤大小作用 但化疗药物杀伤肿瘤细胞时缺乏选择性, 在杀死肿瘤细胞的同时可杀死许多正常细胞, 其中影响最大是粒细胞, 出现白细胞大量减少, 甚则全血细胞减少 肿瘤病人 - 3 -

11 第一部分理论研究 在化疗中随着化疗药物在体内累积量的增加, 其骨髓抑制也逐渐加重 多数抗癌药物的骨髓抑制, 出现于用药后 1-3 周, 持续 2-4 周恢复 但 HN 2 抑制淋巴细胞, 却发生在给药后 24 小时 亚硝脲类的骨髓抑制出现较迟, 最低值见于第 3-4 周, 恢复期亦长约 6-8 周 多数药物以抑制 WBC 为主, 伴血小板 RBC 相应下降, 少数药物如 MMC,CBP 以抑制 RBC 为主 联合化疗除注意骨髓储备功能外, 应避免骨髓毒性叠加的药物并用, 或适当减少并用时的剂量 由于粒细胞和血小板的半衰期短, 而红细胞的半衰期较长 (120 天 ) 故红细胞系干细胞的减少情况不容易在外周循环池中表现出来 骨髓抑制明显化疗药物 化疗药物针对的是生长活跃的细胞 除恶性肿瘤细胞外, 骨髓造血干细胞 消化道粘膜 皮肤及其附属器 子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快, 这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础 几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用, 差别仅在于程度而已 在常用化疗药物中, 烷化剂和鬼臼毒素的骨髓抑制作用较强 其次是铂类药物, 顺铂的骨髓抑制 然后是紫杉醇类, 其中多烯紫杉醇的骨髓抑制作用较强 烷化剂又称烷基化剂 [1] 是能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质 一般引入的烷基连接在氮 氧 碳等原子上 烷化剂常具突变源性, 因为它能改变脱氧核糖核酸 (DNA) 中的核苷酸 它们具有一个或两个烷基, 分别称单功能或双功能烷化剂, 所含烷基能与细胞的 DNA RNA 或蛋白质中亲核基团起烷化作用, 常可形成交叉联结或引起脱嘌呤, 使 DNA 链断裂, 在下一次复制时, 又可使碱基配对错码, 造成 DNA 结构和功能的损害, 严重时可致细胞死亡 属于细胞周期非特异性药物 顺铂为直接破坏 DNA 的铂类配合物, 顺铂为二价铂同两个氯原子和两个氨基结合成的金属配合物 进入人体内后, 先将所含氯离子解离, 然后与 DNA 链上的碱基形成交叉联结, 从而破坏 DNA 结构和功能 属细胞周期非特异性药物 具有抗肿瘤谱广 对乏氧肿瘤细胞有效的特点 主要不良反应有消化道反应 骨髓抑制 周围神经炎 耳毒性, 大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性 艾素为紫杉醇类, 为抑制蛋白质合成与功能的药物, 主要为抑制微观蛋白活性 紫杉醇是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分, 紫杉醇类能促进微观聚合, 同时抑制微观解聚, 从而使纺锤体失去正常功能, 细胞有丝分裂停止 紫杉醇的不良反应主要包括骨髓抑制 神经毒性 心脏毒性和过敏反应 [2] TP 方案为紫杉醇和铂类药物联合抗肿瘤 王洪梅等经过临床观察, 在 TP 方案主要不良反应中, 骨髓抑制最高, 发生率为 86.3%, 其次是恶心呕吐, 然后腹泻 便秘 心脏毒性 过敏反应及心脏毒性等 - 4 -

12 南京中医药大学硕士学位论文 1.2 诊治进展 实验室检查一 血象白细胞计数多在 2~ /L, 中性粒细胞绝对值减低 血红蛋白和血小板正常 二 骨髓象一般正常, 典型患者呈粒系增生不良或成熟障碍 有的粒细胞有空泡 中毒颗粒及核固缩等退行性变 骨髓象除了解粒细胞增殖分化情况外, 还可明确有无肿瘤细胞转移 三 粒细胞边缘池的检查如在中性粒细胞上标记同位素 DF32P 进行检查 四 粒细胞储备的检查方法是通过注射或口服促骨髓释放粒细胞的制品, 如内毒素 肾上腺皮质激素等, 测定用药前后粒细胞上升情况, 以了解骨髓的储备功能 常用的方法有口服强的松 40mg,5 小时后查外周血, 若中性粒细胞升高值超过 /L, 或静脉注射氢化考的松 200mg,3~4 小时后外周血中性粒细胞升高值超过 /L, 则提示骨髓储备功能良好 反之考虑骨髓储备功能减低 五 白细胞凝集试验和血溶菌霉及溶菌酶指数是检测是否有粒细胞破坏过多的方法, 但有假阳性出现 主要升白药物 利血生利血生为典型的噻唑羧酸类升白药物, 其成分为半胱氨酸和苯乙酸, 有促进白细胞增生的作用, 临床用于治疗放疗和化疗引起的白细胞减少症 有文献报道称利血生是一种典型的噻唑烷酸衍生物, 在人体内酶的作用下可分解为半胱氨酸和 n 一甲酰基苯乙酸乙脂 这一过程有苯乙醛的生成, 苯乙醛在半胱氨酸载体的帮助下, 有选择地作用于癌细胞的核酸或蛋白质的亲核部分, 对癌细胞有很强的杀灭作用 [3] 一般用量为口服 20mg / 次, 每日 3 次, 疗程 4 周 偶见致过敏性皮疹 [4] 维生素 B4 维生素 B4 是核酸的活性部分之一, 核酸是为维持生物体代谢功能的必要成分, 当外周血白细胞不足时, 有使促进白细胞增生的作用 一般口服剂量为 15~25mg,Tid, 服用 1 月左右 有临床试验说用维生素 B4 与其他升白药物联合使用升高白细胞减少的总有效率为 66.7%~80% [5], 在使用常规剂量时, 临床未见明显不良反应 - 5 -

13 第一部分理论研究 鲨肝醇鲨肝醇为 α- 正十八碳甘油醚, 其主要是动物体内固有物质, 在骨髓造血组织中含量较多, 有促进白细胞增生, 并能抗放射线的作用 有临床试验表明, 单独使用鲨肝醇因化疗 放疗所致白细胞减少的起效慢, 其升高白细胞的有效率为 55%~60%, 效果不稳定 [6] ; 与其他升白药物等联合应用效果较好 用药剂量为口服 50~150 mg,tid,1~2 月为 1 疗程 临床有报道称其服用后会引起咽炎 [7] 肌苷肌苷为次黄嘌呤核苷, 是一种以次黄嘌呤为碱基部分的核糖核苷 参与体内蛋白质的合成及能量代谢, 在治疗各种原因所致的血小板减少 白细胞减少症的效果明显 临床试验研究表明, 其有效率为 50% 主要的毒副作用为过敏和胃部不适, 偶见导致过敏性休克的报道 [8] 常用剂量为口服 200~400 mg,tid; 静注或静滴 200~600mg,1~2 次 /d 疗程为 1 周 碳酸锂碳酸锂是通过拟细胞因子作用提高白细胞水平 具体机制可能为 :1 刺激集落刺激因子的分泌, 促使白细胞集落 ( CFU-C) 的增殖和分化 ;2 锂离子影响钾 钠离子的三磷酸腺苷酶的活性, 锂盐可抑制腺苷酸环化酶 降低环磷酸腺苷含量有关 一般为口服 0.25 / 次, 2~3 次 /d 用药期间需监测外周血血锂浓度 [9], 目前由于缺乏锂浓度监测措施, 故临床应用受限 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子 [1] (G-CSF) 是血管内皮细胞 单核细胞核成纤维细胞合成的糖蛋白 重组人 G-CSF 非格司亭是由 175 个氨基酸残基组成的糖蛋白 主要作用是刺激粒细胞集落形成单位 (CFU-G), 促进中性粒细胞成熟 ; 刺激成熟的粒细胞从骨髓释出 ; 增强中性粒细胞趋化及吞噬功能 对巨噬细胞 巨核细胞影响很小 用于自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症 可缩短中性粒细胞缺乏时间, 降低感染发生率, 对先天性中性粒细胞缺乏症也有效, 对某些骨髓发育不良或骨髓损害的病人, 可增加中性粒细胞数量 可部分或完全逆转艾滋病病人中性粒细胞缺乏 大剂量过久使用, 可产生轻 中度骨痛, 皮下注射可有局部反应 粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 [1] (GM-CSF) 在 T- 淋巴细胞 单核细胞 成纤维细胞 血管内皮细胞均有合成 它与白介素 3 共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等分化较原始的细胞, 因此可刺激粒细胞 单核细胞 巨噬细胞和巨核细胞的集落形成和增生 对红细 - 6 -

14 南京中医药大学硕士学位论文 胞增生也有间接影响 对成熟中性粒细胞可增加其巨噬功能和细胞毒性作用 重组人 GM-CSF 沙格司亭是有酵母菌产生的含 127 个氨基酸残基的糖蛋白, 与天然 GM-CSF 一样, 对骨髓细胞有广泛作用 GM-CSF 主用用于骨髓移植 肿瘤化疗 某些脊髓造血不良 再生障碍性贫血及艾滋病有关的中性粒细胞缺乏症 可引起骨痛 不适 发热 腹泻 呼吸困难 皮疹等不良反应 首次静脉滴注时可出现潮红 低血压 呕吐 呼吸急促等症状 在用于化疗后白细胞减少症时, 一般于成人中性粒细胞 < /L WBC < /L 时, 儿童中性粒细胞 < /L WBC< /L 时应用 ; 用药剂量可根据白细胞减少程度增减, 但当中性粒细胞数升至 /L 以上时应停止应用 GM-CSF 不良反应明显, 可引发严重肌痛和骨痛, 消化系统不良反应及头痛 失眠 乏力等, 严重时会导致致休克 急性肾功能衰竭 [10] GM-CSF 使用不当会诱发骨髓异常增生综合征 ; 目前不能排其为肿瘤的生长因子的可能 [11] ; 其价格昂贵 目前临床上用于 Ⅲ-Ⅳ 度白细胞较少的治疗, 尚不作为白细胞减少的常规药物 2. 祖国医学对白细胞减少症研究进展 2.1 病名溯源 白细胞减少症中医学中无相同病名, 据其症乏力 头晕 心悸 易外感发热等表现, 当归属于中医学 虚劳 范畴 灵枢 海论 : 髓海不足, 则脑转耳鸣, 胫酸眩冒, 目无所见 理虚元鉴 曰: 腿酸脚软, 蒸蒸内热, 胸中邪气隔紧, 食不易饥, 与之食则食, 不与之不思 医学入门 : 食少神昏, 精不荣, 筋骨酸痛, 潮汗咳嗽, 此虚证也, 但见一二便是 这些描述与白细胞细胞减少症极为相似 2.2 病因病机 病因王琦石在 理虚元鉴 中将虚劳的病因概括为六因 : 有先天之因 有后天之因, 有豆疹及病后之因, 有外感之因, 有境遇之因, 有医药之因 结合临床, 现代中医在 中医内科学 一书中将虚劳的病因概括为以下五个方面 :1 禀赋不足, 素质不强 ;2. 虚劳过度, - 7 -

15 第一部分理论研究 损伤脏腑 ;3. 饮食不节, 损伤脾胃 ;4. 大病久病, 失于调理 ;5. 失治误治, 损伤精气 病机目前中医学认为白细胞减少症的发生与肝 心 脾 肾有关, 与肾 脾两脏的关系密切 本虚是白细胞减少症的根本原因, 肾为先天之本, 主骨生髓, 受五脏六腑之精而藏之, 若肾气不足则髓海不充, 精血同源 此时气血生成也会受影响 ; 脾为后天之本, 气血生化之源, 五脏六腑赖以滋养, 若脾虚气血无以生化则成血虚之证 脾虚, 运化水谷精微的滋养功能失常, 可间接导致肾气虚弱 ; 反之, 肾阳不足, 则不能温煦脾阳, 两者相互影响, 以致脾肾两虚, 营卫气血不足而成本病 此外, 热毒侵袭和瘀血凝结也是引起和加重本病的重要原因 热毒 ( 放 化疗 ) 之邪侵犯人体, 营阴被劫之故 大部分患者表现为气阴两虚之证, 少数则兼有血热之证 ; 根据中医学 久病必瘀 的传统认识, 白细胞减少症患者久治不愈, 往往见有血瘀的临床症状表现 综上所述, 病因不外乎内伤和外感, 病机不外乎先天后天两个因素 先天的关键在于肾, 后天的关键在于脾 2.3 辨证论治 [12] 刘金文等在治疗白细胞减少症主要扶正祛邪, 健脾肾为主, 自拟健脾补肾汤, 主要药物为 : 炙黄芪 茯苓 太子参 当归 白术 熟地黄 炙甘草 补骨脂等 并将虚劳分为四个类型 : 脾气虚弱原方重用太子参 茯苓 白术 炙甘草, 去滋腻之熟地黄 ; 饮食不节, 胸脘满闷, 胃纳差者, 酌加山楂 麦芽 鸡内金等 ; 恶心呕吐者, 加丁香 枳实 白豆蔻等 气阴两虚治疗上原方加五味子 女贞子 枸杞子 黄精 阿胶等益气养血 气血双亏治以气血双补, 原方重用当归 黄芪 太子参, 酌加陈皮 郁金 阿胶 白芍 砂仁等 ; 胃纳差者酌加麦芽 神曲 厚补等 ; 血虚甚者加黄精 阿胶等以厚味补血 脾肾阳虚原方重用补骨脂, 酌加淫羊藿 熟附子等, 配合滴注参附注射液等 ; 若纳差, 脘闷不舒者酌加山楂 神曲 厚补 枳实等 ; 肾阳不足, 体力衰败者, 酌加紫河车 鹿茸 仙茅 淫羊藿 补骨脂等 [13] 刘俊波等把恶性肿瘤化疗后白细胞减少症分为气血损伤 脾胃虚弱 肝肾亏虚等症候, 治疗上分别予以益气养血 健脾和胃 滋养肝肾 补肾填精等 [14] 蔡列兵等认为白细胞减少症由邪毒入侵内结或损精败血瘀于内阻碍气血生化之机, 导致气血阴阳亏损, 病机为邪滞正虚 本实标实, 在治疗上予以解毒散结为主, 佐以宣透渗利的治疗原则, 使上下气机得通 [15] 谢守勇等将其分为 3 型 : 心脾两虚型治则补益心脾, 养血安神, 方药可选用归脾汤或八珍汤加减 肝肾阴虚型治则滋补肝肾, 方药用六味地黄汤或归芍地黄汤或知柏地黄汤加减 脾肾阳虚型治则温补脾肾, 益气填精, 药用右归饮加减 [16] 徐重明等在病机上可分为气血虚弱 脾阳不振, 肺气亏损 肾气不足 阴虚火旺等 5-8 -

16 南京中医药大学硕士学位论文 种, 并把经化疗后白细胞减少症列入阴虚火旺型, 阴虚而浮阳独亢, 水不制虚火, 无根之火亢盛为本证的主要病机, 在临床上又可根据脏腑辨证而分为肺阴虚 心阴虚 脾胃阴虚 肝阴虚或肾阴虚五种 其中心阴虚主要表现为面色潮红烦燥 潮热 心悸 口舌生疮 失眠盗汗 舌红少津 脉细数 滋阴养心是其主要治疗原则 方药为天王补心丹加减 常用药物有生地黄 天门冬 茯苓 玄参 麦门冬 五味子 枸杞子 酸枣仁 丹参 淡竹叶 小黄连 远志 茯神 苦参 珍珠母 制首乌 制黄精 夜交藤 鸡血藤 淮小麦等 肺阴虚主要表现为干咳 咽燥 或痰中带血, 或声音嘶哑, 面色潮红, 盗汗, 潮热舌红少津, 脉细 养阴润肺是其主要治疗原则 方药上选用沙参麦冬汤加减, 方药为白茅根 地骨皮 仙鹤草 生牡蛎 龟板 鳖甲 银柴胡 天门冬等 脾胃阴虚主要临床表现为口干唇燥, 不思饮食, 大便干结, 甚则干呕, 呃逆反复发作, 面色潮红, 舌干, 苔少或无苔, 脉细数 治法宜养阴和胃, 选方益胃汤加减, 方中以沙参 麦冬 生地 玉竹滋阴为主, 亦可配伍应用石斛 天花粉 炒麦芽 怀山药 炙鸡内金等 肝肾阴虚之主要表现为眩晕 耳鸣 双目干涩, 急燥易怒, 或肢麻 筋惕肉, 舌质红, 脉弦细数, 可用补肝汤加减, 常用中药有川芎 白芍 生地 木瓜 炙甘草 麦冬 酸枣仁 石决明 山茱萸 制黄精等 肾阳虚主要表现有腰酸 遗精 耳鸣 头晕等, 宜滋补肾阴, 方药有左归丸加减, 常用药物有熟地 枸杞子 淮山药 龟板胶 淮牛膝 山茱萸 菟丝子 鹿角胶 肉苁蓉 制黄精 女贞子等 表现为干咳, 咽燥, 痰中带血, 声音嘶哑, 潮热, 盗汗, 面色潮红, 舌红少津, 脉细数 常用的方药有沙参麦冬汤加减 [17] 陈水星等将癌症病人放化疗后白细胞减少症的证型总结为心脾两虚 气虚血弱 气阴两虚 肝肾阴虚 阴虚内热 热毒血热 瘀阻血滞 脾肾阳虚等八种 并以急则治标, 缓则治本 攻邪不忘正虚, 衰其大半而止 ; 补虚不忘邪实, 二虚一实, 先治其实 的原则, 给八种不同证型予以相应八种不同的治法 : 益气健脾法, 主治心脾两虚之白细胞减少症 治宜益气健脾, 宁心和胃, 方用归脾汤或益气煎 益气养血法主治气虚血弱之白细胞减少症 治宜益气养血 方用当归补血汤合补中益气汤加减 益气养阴法主治气阴两虚之白细胞减少症 治宜益气养阴, 方用生脉散合玉屏风散加减 滋补肝肾法主治肝肾阴虚之白细胞减少症 治宜滋补肝肾, 养阴填精 方用六味地黄丸合当归补血汤加减 滋阴清热法主治阴虚内热之白细胞减少症 治宜养阴生津, 清热安神 方用育阴煎加减 清热解毒法主治热毒血热之白细胞减少症 治宜清热解毒, 解表扶正 药用大青叶, 金银花, 生地, 连翘, 龙葵, 白茅根, 牛蒡子, 丹皮, 柴胡 伴感染者酌加蒲公英 蚤休 板蓝根 山豆根 野菊花 千里光 贯众 活血养血法主治瘀阻血滞之白细胞减少症 治宜活血化瘀, 养血生血 方以补阳还五汤加减 瘀血痰结者加犀黄丸 温补脾肾法主治脾肾阳虚之白细胞减少症 治宜温补脾肾, 益精养血 - 9 -

17 第一部分理论研究 3. 养血生白糖浆的理论依据 3.1 历代医家治虚损理论 历代医籍对虚劳的论述甚多, 素问 通评虚实论 所说的 精气夺则虚 可视为虚证的提纲, 金匮要略 首次提出了虚劳的病名 诸病源候论 虚劳诸病症候 中虚劳的原因及各类症状, 对五劳 六极 七伤的具体内容作了说明 在治疗上, 秦越人为治虚损之祖, 其发明五脏阴阳治法 : 损其肺者益其气 治法如四君子汤, 加黄芪 五味子 麦冬 山药之类 损其心者调其营卫 治法如八珍汤, 加枸杞子 枣仁 石斛 柏子仁之类 损其脾者调其饮食适其寒温 治法如二陈汤, 或加白术 益智 白芍 砂仁 人参之类 损其肝者缓其中 治法如四物汤 倍加白芍 甘草 枸杞 山萸肉之类 损其肾者益其精 治法如熟地 牛膝 人参 枸杞子 菟丝子 肉苁蓉之类 张仲景医中之圣也 其之虚损之法, 以行阴固阳为主, 而补中安肾 葛真人的 十药神书 为治虚损之最, 后人无出其右 书中曰 : 夫人之生也, 禀天地氤氲之气, 在乎保养真元, 固守根本, 则万病不生, 四体康健, 若不养真元, 不固根本, 疾病优势生焉 真元根本, 即气血精液也 刘河间, 治虚损之法, 多以暑火立论, 治春夏温热, 补 伤寒 未构之旨也 其有阴阳寒热, 由渐入深, 上下传变, 不过脾胃五脏 河间曰 : 虚损之人寒热, 因虚而感也 感寒则损阳, 阳虚则阴盛 故损自上而下, 治之以辛甘淡, 过于胃则不可治也 感热则损阴, 阴虚则阳盛 故损自下而上, 治之宜以甘 苦 酸 咸, 过于脾则不可治也 自上而下着, 一损损于肺, 皮聚而毛落 ; 二损损于心, 血脉虚少, 不能营于脏腑, 妇人月水不通 ; 三损损于胃, 饮食不为肌肤 自下而上者, 一损损于肾, 骨痿不能起于床 ; 二损损于肝, 筋缓步能自收持 ; 三损损于脾, 饮食不能消克 心肺损而色败, 肝肾损而形痿, 谷不能化而脾损, 感此病者, 皆损之病也 李东桓治虚损, 主升, 专为虚损中气下陷者而立法, 不是专为治虚劳之法 故阴虚于下, 不宜升, 阳虚于下, 更不宜升 用东桓之法必先辨内伤外感及阴阳, 不然当不应升而升之, 而变为火也 东桓得出了脾胃论, 劳倦所伤论, 饮食所伤论, 脾胃虚弱论, 升阳益胃论, 内伤外感论, 主以升发脾胃为主 后世总结为东桓治虚损法, 长于温中补中 与东桓之不同, 朱丹溪治虚损治法, 专乎降 专为虚损中阴虚火旺者, 故有云夫有东桓之升, 自有丹溪之降 气下陷而不能升者, 常用东桓之法 ; 火上升而不能降者, 则用丹溪之法 丹溪创了阴虚不足论, 并提出了精不足补之以味, 老年人治虚损治法 列出了诸虚用药, 如髓竭不足, 生地当归 肺气不足, 天冬 麦冬 五味子 心气不足, 上党参 茯苓 菖蒲 肝气不足, 天麻 川芎 脾气不足, 白术 白芍 益智仁 肾气不足, 地黄 远志 丹皮 胆气不足, 细辛 枣仁 地榆 神昏不足, 朱砂 预知子 茯神 上焦阳虚用天雄 下焦阳虚用附子 补阳之剂天真丸 三才丸 补阴之剂补阴丸 地黄丸 滋肾丸 补阴虚

18 南京中医药大学硕士学位论文 阳竭之剂, 八味地黄丸 补中益气汤, 调阴阳, 升降肝胃之气, 饮食劳倦, 内伤之药 补元气需用人参 黄芪 补胃虚进饮食, 需用人参 陈皮 炙甘草 炙甘草, 补三焦元气, 并调和诸药 薛新甫集各家之言, 有仲景八味补肾气, 亦有东桓的升, 丹溪的降 主要方药为 : 八味地黄丸 六味地黄丸 四君子汤 六君子汤 四物汤 八珍汤 十全大补汤 人参养荣汤 归脾汤 补中益气汤 逍遥散 张景岳治虚损因症制宜, 以真阴真阳为主, 治疗上以脾胃元气为先, 适当用以温补寒凉之药, 被后世人谓之治虚损之大成 吴师朗治虚损, 主要以外感之内伤者, 与东桓的内伤之外感不同 王绮石结合上述医家之言, 得出了治虚损三本 二统 治虚三本, 脾 肺 肾 肺位置为五脏最高, 脾为百骸之母, 肾为性命之根 他提倡治虚劳时在补脾肾中, 同时保肺, 透达精微 治虚二统, 统至于肺 脾 与前人的统之于命门不同, 他认为, 阳虚三夺统于脾, 强调补脾建中, 补脾胃的重要性, 并说明阳虚之治, 统于脾 阴虚之症统于肺, 强调治阴虚主以护肺 而这理论与养血生白糖浆的组方意义相合 3.2 养血生白糖浆组方意义 养血生白糖浆主要成分为党参 炙黄芪 炒白术 制首乌 熟地 女贞子 枸杞子 主要以益气健脾, 滋补肝肾为主 其中黄芪甘温善入脾胃, 为补中益气要药, 为君药 党参性味甘平, 主要补脾肺之气, 与 补气健脾第一要药 白术同为臣药, 加强补气健脾之效 补血药的制首乌 熟地, 补阴药的女贞子 枸杞子为佐药, 主要补血养肝肾阴之效 本方以补气为主, 气生则血生, 故君臣皆为补气之药, 佐以补血及补阴之药, 诸药共奏益气健脾, 滋补肝肾之效 4. 单味中药升白的临床药理研究 4.1 党参党参性甘 平, 主归脾肺两经 有补肺益气 养血 生津的功效 实验研究证明党参含有党参苷 党参多糖 党参内酯等成分 能调节胃肠运动 抗溃疡 增强免疫等功能 其党参党参对化疗和放射线所引起的白细胞下降有提升作用 党参皂苷对动物有短暂的减压作用, 有能使晚期失血性休克家兔的血压回升 ; 能升高动物血细胞 血红蛋白 网织红细胞 ; 对注射环磷酰胺的小鼠, 抑制其白细胞下降有一定疗效 4.2 熟地黄

19 第一部分理论研究 熟地黄甘 微温 归肝 肾经 有补血养阴 填精益精的功效 本品为养血补虚的要药 本品含梓醇 地黄素 甘露醇等成分 地黄具有对地塞米松对垂体 - 肾上腺皮质系统的抑制作用, 并能促进肾上腺皮质激素的生成 4.3 黄芪 黄芪甘 温, 入脾肺 有健脾补中 益卫固表 升阳举陷 脱毒生肌 利尿的功效 黄芪含苷类 黄酮 多糖等元素 药理作用上黄芪能促进机体代谢 抗疲劳 促进血清和肝脏蛋白质的更新 ; 能增强和调节免疫功能, 对干扰素系统有促进作用, 能提高机体的抗病力 ; 黄芪在细胞培养中, 可使细胞数明显增多, 细胞生长旺盛, 寿命延长 对注射环磷酰胺后的小鼠, 其水煎剂对其减少的白细胞具有提升作用 实验研究还证明黄芪能促进蛋白质及骨髓细胞脱氧核糖核酸的合成, 使有核细胞分裂加快, 增加细胞数量, 并具有增加对自由基的净化能力和降低自由基的产生, 从而白细胞减少症的发生与氧自由基对造血细胞的毒性作用而导致白细胞破坏过多有关 [18] [19] 蔡小燕等的实验研究, 表明黄芪能加强免疫抑制剂及激素对细胞凋亡的抑制作用, 在一定程度上能淋巴细胞的含量, 并使之趋于正常, 也能调整白细胞, 改善并提升白细胞的功能 4.4 人参人参甘 微苦 归肺 脾 心经 有补脾益肺 大补元气 生津 安神益智的功效 本品还有多种人参皂苷 微量元素及有机酸等成分 药理研究表明人参有抗疲劳, 促进蛋白质 RNA DNA 的功能, 促进造血系统功能 临床上治疗粒细胞减少症和的再生障碍性贫血疗效显著 并能在体内外刺激人和小鼠的造血干 / 祖细胞增殖和分化, 直接刺激造血器官, 促进外周血中血红蛋白及粒细胞数量的增加 [20], 临床上人参口服制剂, 对放疗引起的白细胞减少症治疗效果显著 4.5 鸡血藤鸡血藤行血补血 调经 舒筋活络之效, 通过实验发现 [21], 鸡血藤造血调控活性机理在于以下两个方面 :(1) 鸡血藤活性成分不但可以降低因受到辐射而产生骨髓功能性抑制所造成的造血干细胞数量下降的速度, 甚至可阻止这种抑制作用 ; 而且可以促进其增殖 分化能力的恢复 (2) 鸡血藤活性成分能保护和改善骨髓造血微环境 研究表明, 鸡血藤对环磷酰胺引起的小鼠白细胞下降有较好的治疗作用 早在 20 世纪 60 年代就有人单用鸡血藤治疗因放疗所致的白细胞减少症, 用药 3~7 天, 白细胞平均提高 2000/ 立方毫米 4.6 女贞子女贞子性甘 苦 凉 归肝 肾经 有滋补肝肾, 乌须明目的功效 药理研究证明女贞子含有齐墩果酸 乙酰齐墩果酸 熊果酸等成分 女贞子能增强非特异性免疫功能, 并

20 南京中医药大学硕士学位论文 对双向调节异常的免疫表达 在一定程度上升高经化疗引起的白细胞减少, 效果显著 其 50% 乙醇提取物对环磷酰胺所致的小鼠白细胞减少有能升高明显防治作用 4.7 枸杞子枸杞子性甘 平 归肝 肾经 有滋补肝肾 益精明目的功效 本品含有甜菜碱 多糖 粗脂肪 抗坏血酸 尼克酸等成分 实验研究表明, 枸杞子对免疫有促进及调节作用 ; 对造血功能有促进作用 ; 对正常健康人也有显著升高白细胞的作用 对抗癌药环磷酰胺引起的白细胞减少症有一定的预防作用 4.8 川芎 川芎性辛 温 归肝 胆 心包经 有活血行气 祛风止痛的功效 本品含生物碱 ( 川芎嗪 ) 挥发油 酚性物质( 阿魏酸 ) 内脂素等成分 川芎嗪能扩张脑血管, 降低血管阻力, 显著增加脑及肢体血流量, 改善血循环 酚类物质有升高白细胞及血小板的功能 吴 [22] 宁等研究, 川芎嗪能够使经辐射后骨髓单个核细胞表面中粘附分子淋巴细胞功能相关抗原 -1(LFA-1) 的表达较快, 并能使骨髓基质细胞细胞间粘附分子 -1 (ICAM-1) 的表达降低, 从而改善骨髓造血微环境, 促进造血 4.9 当归当归性甘 辛, 温 归肝 心 脾经 有补血调经, 活血止痛, 润肠通便的功能 含对 - 甲基苯甲醇 5- 甲基 -2,3 二甲苯酚等酸性油成分 有药理研究证明当有具有清除氧自由基的作用, 能通过直接消除自由基, 抑制超氧自由基引起的膜脂质反应以及与生物膜磷脂结合而保护膜脂质等多种机制拮抗自由基对组织的损害, 能保护机体免受由环磷酰胺所诱导的突变, 对细胞的再生和染色体的修复有促进作用, 并可通过直接和间接途径激活造血微循环环境中巨噬细胞 淋巴细胞等, 也可刺激肌组织, 促进其产生造血调控因子, 进而促进多能干细胞和粒细胞 2 巨噬细胞集落生成单位 (CFU2GM) 增殖分化, 刺激髓粒单系造血 [ 23]

21 第二部分临床研究 第二部分 临床研究 1. 资料和方法 1.1 研究目的 观察养血生白糖浆对肿瘤化疗后中医辨证为气阴两虚证的白细胞减少症的临床疗效 在临床上通过与西药升白药物利血生的比较来突出养血生白糖浆在治疗和预防性治疗化疗后白细胞减少症的效果上的优势 1.2 病例选择 纳入标准 : 1 经病理学 细胞学及影像学明确诊断为肺癌和胃癌的恶性肿瘤者 ; 2 预计可完成 3 周期化疗或以上者 3 化疗结束后检查 WBC 均低于 /L, 中性粒细胞绝对值低于 / L, 符合白细胞减少症诊断标准 ; 4 全部 60 例患者均为住院病人并愿意接受中医药治疗, 年龄在 岁之间,KPS 评分 >60 分 5 中医辨证上属气阴两虚证的患者 61 个月内未行化疗或初诊病人 排除标准 : 1 长期卧床, 行动不便, 不能完成体重测量 ; 2 预计不能顺利完成化疗 ; 3 化疗前有轻度以上水肿以及有胸片 CT B 超等提示有中量及中量以上胸水和腹水 ; 4 晚期病人并合并有严重的心肝肾疾病 ; 5 孕妇 哺乳期妇女 精神病 糖尿病患者

22 南京中医药大学硕士学位论文 1.3 研究方法 研究设计 : 将入组的 60 例随机分成两组 治疗组 : 养血生白糖浆, 入组 30 例对照组 : 利血生, 入组 30 例 治疗方法 : 入组病人排除化疗禁忌证后, 予以艾素 75mg/m 2 静脉滴注 d 1, 顺铂 75mg/m 2, 静脉滴注 d 1-2, 每 3 周为 1 个疗程 治疗组 : 化疗前 1 周开始口服养血生白糖浆,15ml 一次, 每日 3 次,21 天为 1 个疗程 对照组 : 化疗 1 周前开始予利血生 20mg, 每日 3 次,21 天为 1 疗程 试验中若出现 Ⅲ-Ⅳ 度白细胞减少症, 则用瑞白 ( 重组人粒细胞集落刺激因子, rhg-csf, 药物由山东齐鲁制药厂提供 ),48 h 予瑞白 150μg 皮下注射,1 次 /d 隔天查血常规 1 次, 当白细胞升到 /L 后停药 1.4 观察方法及指标 具体内容观察时相 : 分为三时相观察 : 时相 1: 化疗前 ; 时相 2: 化疗后到 1 周期用药结束后 ( 化疗后 15 天 ); 时相 3: 下 1 周期化疗前 观察指标 : 主要观察中医症候, 体力状况, 血液毒性发生率及发生程度, 不良反应发生率 随访 : 治疗组及对照组均随访 1 个月, 以患者外周血白细胞下降至治疗前水平为复发 观察对比复发率 注 : 分别在每时相期间采集外周血检测白细胞 血红蛋白 血小板降低的发生率及发生程度并进行统计 ( 每一时相所检测的次数不限制 ) 相关标准内容 诊断标准西医诊断标准 : 肿瘤西医诊断标准 : 参照最新 NCCN 肿瘤诊疗指南化疗毒副反应标准 : 参照 WHO 化疗产生急性及亚急性毒副反应分度表

23 第二部分临床研究 表 2-1 WTO 抗肿瘤药物急性与亚急性毒性分级标准 ( 取 WBC\HB\PLT) 血液学 0 度 I 度 II 度 III 度 IV 度 白细胞 10 9 ) 血红蛋白 (g/l) 血小板 10 9 ) ~3.9 95~100 75~99 2~2.9 80~94 50~74 1~1.9 65~79 25~ 中医证候诊断标准 : 参照 中医新药临床研究治疗原则 ( 试行 ) 进行辨证分型 : 心脾两虚证主症 : 神疲乏力, 气短, 心悸, 失眠, 腹胀, 便溏, 纳呆食少 次症 : 头晕目眩, 面色少华, 舌质淡, 苔薄白, 脉细弱 肝肾阴虚证主症 : 头晕耳鸣, 潮热盗汗, 腰膝痠软, 口糜, 咽痛, 阴蚀 次症 : 烦躁易怒, 五心烦热, 健忘, 尿赤, 遗精, 便秘, 舌红, 少苔或无苔, 脉细数 气阴两虚证主症 : 神疲乏力, 失眠, 心悸, 盗汗, 自汗, 咽痛, 口糜 次症 : 五心烦热, 面色少华, 舌质淡, 苔薄白, 脉细数 脾肾阳虚证主症 : 头晕目眩, 遗精, 阳萎, 夜尿频数 次症 : 腰膝痠软, 畏寒肢冷, 舌质淡, 舌体胖有齿痕, 脉沉细 症状分级量化标准 : 参照 中药新药临床研究指导原则, 将纳少, 全身乏力, 头晕目眩, 不能持重, 耳鸣 等五项 中医主要证候分为四级 : 0 级 ( 无症状 ) Ⅰ 级 ( 轻度异常 ) Ⅱ 级 ( 中度异常 ) Ⅲ 级 ( 重度异 常 ) 症状计分为 : 0 级 ( 无症状 )0 分,Ⅰ 级 ( 轻度异常 )1 分,Ⅱ 级 ( 中度异常 )2 分,Ⅲ 级 ( 重度异 常 )3 分 表 2-2 中医症候的评分标准 中医症候 0 级 Ⅰ 级 ( 轻 ) Ⅱ 级 ( 中 ) Ⅲ 级 ( 重 ) 纳少全身乏力 0 分 : 正常 0 分 : 无症状 1 分 : 食欲差, 饭量减少 1/3-2/3 1 分 : 可坚持体力劳动 2 分 : 无食欲, 较饭量减少 2/3 以上 2 分 : 勉强坚持日常工作 3 分 : 厌食, 食量减少, 或不食 3 分 : 不能坚持日常工作

24 南京中医药大学硕士学位论文 头晕目眩 0 分 : 无症状 1 分 : 偶尔发生 2 分 : 每日 2-3 次 3 分 : 每日 3 次以上 不能持重 0 分 : 无 1 分 : 行走 2 分 : 介于两 3 分 : 站立, 气短 0 分 : 无 500m 以上, 负重不超过 2kg 1 分 : 活动后气短 者之间 2 分 : 稍动则气短 行走即不能负重 3 分 : 不动时也气短 [ 注 ] 因化疗一般都会给予止吐, 止泻等预处理, 故不观察恶心呕吐腹泻等症候 药物疗效标准参考卫生部制订的 药物临床研究指导原则 中升白细胞药疗效标准 : 显效 : 治疗后白细胞总数升至 / L 以上, 并在疗程中能维持疗效直至停药后 1 周, 临床症状显著减轻或消失 ; 有效 : 治疗后白细胞 < /L, 但较治疗前上升 ~ / L, 并在疗程中能维持疗效直至停药后 1 周, 临床症状好转 ; 无效 : 治疗后白细胞总数上升 < / L, 临床症状无好转 症侯疗效标准 ( 症候见表 2-2) 参照 中药新药临床研究指导原则 制定的关于本病的疗效标准 : 临床痊愈 : 中医临床症状 体征消失或基本消失, 证候积分减少 95%; 显效 : 中医临床症状 体征明显改善, 证候积分减少 70%; 有效 : 中医临床症状 体征均有好转, 证候积分减少 30%; 无效 : 中医临床症状 体征均无明显改善, 甚或加重, 证候积分减少不足 30% 注 : 计算公式 ( 尼莫地平法 ) 为 : ( 治疗前积分一治疗后积分 ) 一治疗前积分 100% 体力状况 : 对两组患者化疗前后体力情况进行评分 表 2-3 远期生活质量评估 (Karnofsky Performance Scale) 评分描述 100 正常, 无任何病症 90 可以正常活动, 仅有轻微的病症 80 可以正常活动, 但略感吃力 70 生活可以自理, 但不能正常工作 60 偶尔需要帮助, 但生活大部分能够自理 50 经常需要帮助和护理

25 第二部分临床研究 40 绝大部分日常生活需要帮助和护理 30 卧床不起, 需住院治疗, 但无生命危险 20 病情严重, 必须住院治疗 10 病情危重, 随时有生命危险 0 死亡疗效评价标准 : 显效 : 体力状况较用药前提高 20 分以上者 (100 分 ) 有效 : 体力状况较用药前提高 10 分以上者 (50 分 ) 稳定 : 体力状况较用药前变化在 10 分以内者 (25 分 ) 恶化 : 体力状况较用药前下降 10 分以上者 (0 分 ) 1.5 统计学处理 采用 SPSS 18.0 软件进行数据的统计分析 两组间基本情况比较采用 Fisher 精确检验及独立样本 t 检验 ; 若数据不符合正态分布, 则采用非参数检验 等级型数据组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验 Ridit 检验 2. 结果 2.1 一般资料 根据纳入及排除标准, 选择常州市中医院住院化疗肿瘤病人 60 例, 随机分为治疗组和对照组 每组 30 例 肿瘤类型为肺癌 胃癌 化疗方案为艾素 75mg/m 2 静脉滴注 d 1, 顺铂 75mg/m 2, 静脉滴注 d 1-2, 三周为一疗程 性别 治疗组男 15 例, 女 15 例 ; 对照组男 16 例, 女 14 例 两组患者性别构成经 Fisher 精确检验, 差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 见表 2-4 表 2-4 两组病人的性别构成比较

26 南京中医药大学硕士学位论文 组别 n 男 女 对照组 治疗组 (P=0.658>0.05) 年龄 两组患者年龄构成经 t 检验, 差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 见表 2-5 表 2-5 两组病人的年龄比较 组别 n 年龄 ( 岁 )( x ± s ) 对照组 ± 治疗组 ± ( 经 t 检验,t=0.215,P=0.831>0.05) 两组病人治疗前分析两组病人治疗前 KPS 经 Mann-Whitney 检验, 差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 见表 2-6 表 2-6 两组病人的卡氏评分比较 组别 n KPS ( x ± s ) 对照组 ±6.288 治疗组 ±5.208 (Z=-0.498, P=0.619>0.05) 原发肿瘤的部位 两组病人肿瘤部位构成经 Fisher 精确检验, 差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 见表 2-7 表 2-7 两组患者原发肿瘤构成比较 组别 n 胃癌 肺癌 对照组 治疗组 (P=0.640>0.05) 原发肿瘤病理类型两组病人病理类型构成经 Fisher 精确检验, 差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性

27 第二部分临床研究 见表 2-8 表 2-8 两组病人病理类型构成比 组别 n 鳞癌 腺癌 对照组 治疗组 (P=0.742>0.05) 临床分期两组病人分期构成经 Fisher 精确检验, 差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 见表 2-9 表 2-9 两组病人的分期情况比较 组别 n III Ⅳ 对照组 治疗组 (P=0.827>0.05) 2.2 临床疗效 临床药物疗效比较两组的临床药物疗效见表 2-10, 治疗组显效 11 例, 有效 12 例, 无效 7 例, 总有效率为 76.7%; 对照组显效 8 例, 有效 12 例, 无效 10 例, 总有效率 66.7%, 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 (P<0.05) 表 2-10 两组病人临床有效率 组别 n 显效 有效 无效 总有效率 对照组 30 8(26.67) 12(40.0) 10(30.00) 治疗组 30 11(36.67) 12(40.0) 7(23.33) 76.67* 注 :*(Z=-2.449,P=0.014<0.05) 外周血指标比较 两组治疗前后白细胞减少发生率比较 : 两组的治疗前后外周血白细胞变化见表 2-11, 化疗开始, 治疗组及对照组白细胞均降

28 南京中医药大学硕士学位论文 低, 按照分度来看, 对照组白细胞降低 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 发生率分别为 16.67% 20.00% 26.67% 36.67% 治疗组白细胞降低分度发生率分别为 26.67% 23.33% 30.00% 20.00% 两组 经秩和检验, 差异有统计学意义 表 2-11 两组白细胞减少发生率比较 组别 n 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 对照组 治疗组 注 :(Z=-3.464,P=0.001<0.05) 两组治疗前后血红蛋白变化比较两组的治疗前后外周血血红蛋白变化见表 2-12, 化疗开始, 治疗组及对照组血红蛋白均降低, 按照分度来看, 对照组血红蛋白降低 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 发生率分别为 6.67% 40.00% 36.67% 13.33% 3.33% 治疗组血红蛋白降低分度发生率分别为 10.00% 46.67% 33.33% 10.00% 0.00% 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 表 2-12 两组血红蛋白降低发生率比较组别 n 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 对照组 治疗组 注 :(Z=-2.646,P=0.008<0.05) 两组治疗前后血小板变化比较 两组的治疗前后外周血血小板变化见表 2-13, 化疗开始, 治疗组及对照组血小板均降 低, 按照分度来看, 对照组血小板降低 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 发生率分别为 10.00% 46.67% 36.67% 6.67% 0.00% 治疗组血小板降低分度发生率分别为 13.33% 50.00% 33.33% 3.33% 0.00% 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 表 2-13 两组血小板变化降低发生率比较 组别 n 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 对照组 治疗组 注 :(Z=-2.000,P=0.046<0.05) 卡氏评分治疗后治疗组 KPS 评分提高者 9 例, 稳定者 18 例, 降低者 3 例, 对照组分别为

29 第二部分临床研究 19 5 例, 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 (P<0.05), 见表 2-14 表 2-14 两组病人卡氏评分 组别 n 提高 稳定 降低 对照组 治疗组 注 :(Z=-2.236,P=0.025<0.05) 2.3 不良反应 对于不良反应, 主要以中医症候中的纳少 全身乏力 头晕目眩 不能持重 气短等五种症候, 分为四级 : 0 级 ( 无症状 ) Ⅰ 级 ( 轻度异常 ) Ⅱ 级 ( 中度异常 ) Ⅲ 级 ( 重度异常 ) 两组不良反应比较见表 2-15, 经秩和检验, 纳少发生率两组比较, 差异有统计学意义 (Z =-2.236,P=0.025<0.05) 全身乏力发生率两组比较, 差异有统计学意义 (Z=-2.449, P=0.014<0.05) 头晕目眩发生率两组比较, 差异有统计学意义 (Z=-2.000,P= 0.046<0.05) 不能持重发生率两组比较, 差异有统计学意义 (Z=-2.000,P=0.046<0.05) 气短发生率两组比较, 差异有统计学意义 (Z=-2.236,P=0.025<0.05) 表 2-15 两组患者的毒副反应比较 不良反应 治疗组 (30 例 ) 对照组 (30 例 ) 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 纳少 全身乏力 头晕目眩 不能持重 气短

30 南京中医药大学硕士学位论文 3 讨论 3.1 疗效及不良反应评价两组病人年龄构成经 t 检验, 差异无统计学意义 (P>0.05), 性别 肿瘤发生部位 病理类型 病情分期经 Fisher 精确检验, 差异无统计学意义 (P>0.05), 两组病人治疗前 KPS 经 Mann-Whitney 检验, 差异无统计学意义 (P>0.05) 两组病人构成无统计学差异, 试验有可比性 两组病人在经 TP 方案化疗, 白细胞均减少, 治疗组予以养血生白糖浆治疗, 对照组予以利血生治疗,1 周期疗程结束后, 两组的临床药物疗效, 治疗组显效 11 例, 有效 12 例, 无效 7 例, 总有效率为 76.67%; 对照组显效 8 例, 有效 12 例, 无效 10 例, 总有效率 66.67%, 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 (Z=-2.449,P=0.014<0.05) 表明临床升高白细胞及改善症状方面, 养血生白糖浆明显优于利血生 治疗后治疗组 KPS 评分提高者 9 例, 稳定者 18 例, 降低者 3 例, 对照组分别为 例, 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 (Z=-2.236,P=0.025<0.05), 说明治疗组病人在治疗后明显改善, 优于对照组 白细胞降低发生率, 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 (Z=-3.464,P=0.001<0.05) 血红蛋白降低发生率, 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 (Z=-2.646,P=0.008<0.05) 血小板降低发生率, 两组经秩和检验, 差异有统计学意义 (Z=-2.000,P=0.046<0.05) 表明在引起外周血白细胞 血红蛋白 血小板降低方面, 两组在发生 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 抑制中, 对照发生 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 抑制比治疗组例数多, 证明养血生白糖浆在防治外周血白细胞 血红蛋白 血小板降低方面, 有明显的疗效 不良反应方面, 在纳少 全身乏力 头晕目眩 不能持重 气短等五种症候发生率及发生程度方面, 治疗组的发生率及发生程度相对要比对照组减少及程度轻, 证明养血生白糖浆在减少化疗引起的中医症候不良反应效果明显优于利血生 综上所述, 养血生白糖浆在治疗恶性肿瘤化疗后升高白细胞及改善临床症状方面, 明显优于利血生, 并且养血生白糖浆能减少血液毒性的发生率及发生程度, 一定程度上缓解经化疗引起的不良反应 3.2 结果讨论恶性肿瘤病人化疗最常见的不良反应是骨髓抑制, 骨髓抑制中以外周血白细胞减少尤为常见, 很多患者因此化疗被中止或者化疗药物剂量减少 [24] 该试验中所用的化疗方案为 TP 方案, 其中艾素与顺铂均有骨髓抑制的不良反应 目前临床常用粒细胞集落刺激因子, 次药可以短时间内提升白细胞, 因加工及制作该药价格比较昂贵, 并且有反跳之弊 [25] 临床上口服的升白药物为鳖肝醇 利血生 维生素 B 等, 因其多为促核酸代谢物, 有报告认为在其升高白细胞的同时, 同时可能会促进肿瘤生长, 也有报道说其临床实际升白效果

31 第二部分临床研究 不显, 所以慎用或不用为佳 而中医药的治疗从整体治疗出发, 既可有效提高白细胞计数, 又可减少放化疗引起的副作用, 有积极的临床研究意义 中医认为肿瘤化疗后由于出现骨髓抑制而导致白细胞减少证, 除外周血白细胞大量减少外, 临床表现为精神疲倦 易感冒 畏寒 头晕目眩 低热 自汗乏力 腰腿酸软 纳差 口咽干燥等 根据临床症候, 将白细胞减少症归属于虚劳 虚损范畴 导师通过多年临床经验, 认为化疗药物为火热毒邪, 入人体后损伤人体脏腑津液, 因肾为先天之本, 脾为后天之本, 故治疗上主以补肾健脾为主, 补脾肾不忘清金护肺, 透达津液调一身水谷津液, 因肝肾同源, 治疗上补肾阴同时不忘补肝 中医院自制剂养血生白糖浆主要成分为党参, 炙黄芪, 熟地, 女贞子, 枸杞子, 炒白术, 制首乌 方中黄芪 党参 白术补中益气, 调脾胃 黄芪健脾益气, 党参偏于生津养血, 白术补气健脾 方中女贞子 枸杞子主以补肝肾阴 首乌制用主要以补益精血 补肝肾 乌须发 熟地甘寒养阴, 善补肝肾之阴 两味合用加强补肝肾 补益精血之效 养血生白糖浆在药义主在补先天之根, 补后天之本, 在补脾肾同时, 不忘补肝肺 在气血方面, 以补气为主, 补血为辅 在阴阳方面, 主补阴, 补肝肾阴 养血生白糖浆在实验研究方面, 党参含有党参皂苷, 能升高因化疗和放射线所引起的白细胞减少 给小鼠服党参液可显著增加血红蛋白及白细胞的数量, 有效的缓解因环磷酰胺所致的小鼠外周血白细胞下降 地黄含梓醇 地黄素 甘露醇等成分 地黄具有对地塞米松对垂体 - 肾上腺皮质系统的抑制作用, 并能促进肾上腺皮质激素的生成 黄芪能促进蛋白质及骨髓细胞脱氧核糖核酸的合成, 使有核细胞分裂加快, 增加细胞数量, 并具有增加对自由基的净化能力和降低自由基的产生, 从而白细胞减少症的发生与氧自由基对造血细胞的毒性作用而导致白细胞破坏过多有关 [18] 女贞子能增强非特异性免疫功能, 并对双向调节异常的免疫表达 在一定程度上升高经化疗引起的白细胞减少, 效果显著 其 50% 乙醇提取物对环磷酰胺所致的小鼠白细胞减少有能升高明显防治作用 实验研究表明, 枸杞子含有甜菜碱 多糖 粗脂肪 抗坏血酸 尼克酸等成分, 其对免疫有促进及调节作用 ; 对造血功能有促进作用 ; 对正常健康人也有显著升高白细胞的作用 对抗癌药环磷酰胺引起的白细胞减少症有一定的预防作用 在多年的临床上效果明显, 能显著的升高白细胞及改善临床症状 4. 结语 4.1 结论养血生白糖浆是常州市中医院院内自制剂, 多年临床应用效果良好, 与西药利血生对照观察, 在中医证型为气阴两虚的情况下, 在升高白细胞改善临床症状方面效果显著, 防治血液毒性的发生率及程度方面疗效明显, 并能一定程度上缓解经化疗引起的不良反应 说明养血生白糖浆的临床上治疗恶性肿瘤化疗后中医证型为气阴两虚的白细胞减少症的疗效显著

32 南京中医药大学硕士学位论文 4.2 存在问题及前景展望在药物方面养血生白糖浆, 为中成药携带服用方面, 患者的依从性好, 但目前生活水平的提高, 目前临床上肿瘤患者同时患有 2 型糖尿病或者血糖偏高的可能性很大, 病人在选择用药上有了很大的限制, 以后用药方面, 可以考虑使用浓缩剂, 并且可以随证加减, 在患者选择与用药上会有更大的选择, 临床效果会更好 由于研究时间 条件等客观原因的限制, 本临床研究样本量偏少, 使研究结果有可能显出一定的偏差, 如果继续观察并收集病例并进行研究, 相信可以减少偏差值 本次临床观察只是在选择白细胞减少症的气阴两虚的证型, 如果条件允许可以加入白细胞减少症的其它三种证型, 并观察养血生白糖浆治疗哪种白细胞减少症效果显著 中医临床研究存在许多不足之处, 主要为研究的深度不足, 盲目跟从西医的研究方法, 自身缺乏创新 ; 设计课题方面不够规范, 缺乏随机 对照 双盲等 ; 多数研究为孤立性研究, 很少有联合, 资源组合不足, 没有足够的样本量, 观察周期较短, 研究结果不稳定, 重复性差, 结果不能很好普及及推广, 因而降低了研究价值, 损害中医研究的整体形象 究其根本是有些脱离了中医的基础理论, 没有按照中医自己的研究方法 为了改变这种现状, 今后研究根据中医的研究思路, 从实际出发, 充分利用传统医学优势, 合理设计, 资源整合, 尽量进行多中心 跨学科 跨专业 大样本的创新性研究, 有益的研究结果直接推向市场, 调动中医研究的积极性, 充分体现祖国医学的价值

33 参考文献 参考文献 [1] 杨宝峰等, 药理学 [M], 人民卫生出版社,2005,6:305 [2] 王鸿梅, 张鉴.110 例应用 TP 方案化疗的肿瘤患者不良反应调查和分析. 齐鲁药事 [J],2009,11(28), [3] 焦更生, 利血生的化学性质及其作用原理的研究 [J], 渭南师范学院学报,2001,16(2):29~31 [4] 魏兰军, 秦福英. 利血生致过敏性皮疹 1 例 [J], 菏泽医学专科学校学报,1998,10( 4) : 128. [5] 易瑛, 强力生白片加 VitB4 预防化疗后骨髓抑制的作用 [J], 华西医学,200722( 4) : [6] 唐雪梅, 梁金秋, 何文华, 等. 地榆升白片与鲨肝醇治疗白细胞减少症疗效比较 [J], 华西医学,2007,22( 4) : [7] 孙海英, 鲨肝醇薄膜包衣片引起咽炎 [J], 药物不良反应杂志 2001,3( 4) : [8] 荆晓英,48 例由肌苷引起的输液反应 [J], 中国药物滥用防治杂志,1999,5( 1) : 39. [9] 冀建设, 赵霞, 应用碳酸锂治疗白细胞减少的临床观察分析 [J], 中华临床医学研究杂志,2006,12( 12) : [10] 李静, 陶维, 魏世东, 等. 重组人粒细胞集落刺激因子 ( rhgcsf) 的安全性与临床评价 [J], 中国医院用药评价与分析,2008,8( 7) : [11] 伍晓华, 李彬彬. 白细胞减少症治疗药物谁主沉浮 [J], 中国医院用药评价与分析,2005,5( 3) : [12] 张葆青, 黄永明, 石宇雄, 等. 刘金文教授教授治疗恶性骨肿瘤化疗后白细胞减少症经验介绍, 新中医,2007,39(7):12~13 [13] 刘俊波, 白细胞减少症的中医药治疗概况, 陕西中医,2005,26(10):1121 [14] 蔡列东, 运用解毒法治疗白细胞减少症, 浙江中医杂志,1994,10:439 [15] 谢守勇, 中西医结合治疗化疗中常见的骨髓抑制反应, 四川中医,2005,23(9):18 [16] 徐重明, 汪自源等, 白细胞减少症的中医治疗浅识, 实用中医内科杂志,2005,19(1):9 [17] 陈水星, 陈岩, 金晓霞, 癌症放化疗后白细胞减少症中医治疗八法 [J], 实用中医内科杂志,2010,24 (2):5~6 [18] 杜光, 王丽. 黄芪的免疫药理作用研究进展. 时珍国医国药,2001, 12 (10) : 953. [19] 蔡小燕, 许艳丽, 林小军, 等. 黄芪注射液对系统性红斑狼疮患者细胞凋亡和免疫功能的影响. 中国中西医结合杂志, 2006, 26(5) : [20] 王莎莉, 李静, 王亚平, 等. 人参皂甙诱导骨髓巨噬细胞表达造血因子的研究. 解剖学报, 2003, 34 (5) : 503. [21] 哈敏文, 李振, 何安光. 黄芪合剂防止化疗性骨髓抑制的实验研究. 中国医科大学学报,1997,26(5): [22] 吴宁, 胡德蓉, 齐洁琳. 川芎嗪对急性放射损伤小鼠骨髓中 LFA-1 I CAM-1 表达影响的研究 [J]. 中国

34 南京中医药大学硕士学位论文 病理生理杂志,2008,24(1): [23] 张爱明, 徐之良. 当归注射液对环磷酰胺损伤的骨髓细胞凋亡率的影响. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2007, 12 (2) : [24] 蒋云娜. 血液病辨证精要 [M ]. 北京 : 科学技术文献出版社, 1999:33, 52. [25] 陈小刚. 三黄升白汤防治化疗后白细胞减少症 45 例临床观察 [ J]. 中医药导报, 2006, 12 (11) : 附录 1 姓名 : 性别 : 年龄 : 诊断 : 组别 : 家庭住址电话 : 观察指标化疗前化疗后化疗后化疗后下次化疗前 KPS

35 附录 2 症候积分纳少全身乏力头晕目眩不能持重气短白细胞 血红蛋白 血小板 临床病例报告表 附录 2 主要用药 仪器设备情况及相关实验室指标利血生 :20mg 32 片, 江苏吉贝尔药物有限公司, 批准文号 : 国药准字 H 养血生白糖浆 : 主要药物组成党参, 炙黄芪, 炒白术, 制首乌, 熟地, 女贞子, 枸杞子等 250ml/ 瓶, 批号 :060629, 常制剂 (91)05-01 瑞白 :( 重组人粒细胞集落刺激因子,rhG-CSF, 药物由山东齐鲁制药厂提供 ) 艾素 : 2.0ml:80mg;0.5ml:20mg, 江苏恒瑞医药股份有限公司, 国药准字 :H 规格 :2.0ml:80mg 国药准字 :H 规格 :0.5ml:20mg 顺铂 :20mg, 齐鲁制药有限公司, 国药准字 :H 常州市中医院检验科目前使用的血常规检测仪雅培 (CELL-DYN 3200) 按照血液检查项目诊断标准进行检测白细胞计数 (WBC) [ 正常参考值 ] 成人 : /L( /mm 3 )

36 南京中医药大学硕士学位论文 红细胞计数 (RBC) [ 正常参考值 ] 男 : 个 /L(400 万 -550 万个 /mm 3 ) 女 : 个 /L(350 万 -500 万个 /mm 3 ) 血红蛋白测定 (Hb) [ 正常参考值 ] 男 : g/L(12-16g/dL) 女 : g/L(11-15g/dL) 血小板计数 (PLT) [ 正常参考值 ] 个 /L(10 万 -30 万个 /mm 3 ) 攻读学位期间取得的成果 1. 钱丹萍. 中医药治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少的研究评述 [J], 中医学报,2011,26(155),

37 致 谢 致 谢 首先要感谢的是授业恩师葛信国教授及带教王缨主任, 老师们严谨求实的治学态度 进取创新的科研精神, 以及对事业的执着追求使我终生受益! 其次, 在课题进行的临床研究过程中获得了常州市中医院肿瘤科全体医护人员的真诚关心和无私帮助, 在此, 真挚感谢! 最后我要感谢我的家人及朋友给予的关心和鼓励! 正是你们的无私奉献和全力帮助使我顺利完成了学业! 真诚地谢谢你们! 感谢附属医院各科室老师在我实习期间的精心指导