幻灯片 1

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檀庾
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1 一致性评价指导原则解读华中科技大学同济医学院附属同济医院丁玉峰 2016 年 6 月 1

2 最严谨的标准最严格的监管最严厉的处罚最严肃的问责! 2

3 核查发现的问题总结第一次核查氯氮平口腔崩解片 ( 受理号 :CXHS ) 1. 原始记录缺失临床试验受试者鉴认代码表采血时间表生命体征监测表血浆运输与处理记录表崩解时间样本分析过程记录样品出入库记录等原始记录缺失, 相关记录为事后整理补充填写 ; 分析过程记录样品出入库记录等是后期整理得到, 没有原始分析记录 2. 分析测试过程不完整图谱文件与血样没有关联性, 两者之间的联系可随意更改且无法追溯 ; 样品序号无法追溯到实际受试者血样点 3

4 核查发现的问题总结第二次核查 : 阿司匹林缓释片 ( 受理号 :CYHS ) 试验用药品不真实试验制剂和参比制剂均为试验制剂, 包装规格为 20 片 / 板, 参比制剂的市售包装规格为 24 片 / 板, 但现场留样显示参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致第三次核查 : 头孢呋辛酯胶囊第一次试验结果不等效, 第二次试验结果等效, 申报用于审评的数据采用第二次试验结果前后两次使用的受试制剂的批号和药检报告相同, 但现场检查发现两次使用的受试制剂在外观和性状上具有显著差异, 现场参照中华人民共和国药典头孢呋辛酯胶囊含量测定项下标准进行测定, 证实上述两受试制剂与参比制剂含量的比值分别为 85.7% 100.5%, 差异明显两次用于生物等效性试验的受试制剂不真实, 因此该制剂生物等效性试验的结论不可靠 4

5 挑战与机遇并存 - 各种不足相关资源严重不足截止 2015 年底, 全国共有 433 家 GCP 证书未到期, 只有 122 家开展过生物等效性试验 (BE)/Ⅰ 期项目各方积极性严重不足在 2015 年 9 月 CFDA 发布的核查清单中,82 家机构涉及 722 自查核查风暴 ;400 余家临床试验机构中仅有 53 家机构表示愿意承接 BE/Ⅰ 期项目技术力量仪器设备不足分析检测人员仪器设备专用病房必需床位及相关配套设施医生护士中央监护系统受试者管理系统 5

6 挑战与机遇并存 - 压力山大 CFDA 关于仿制药一致性评价的所有工作要求 2018 年底全部完成临床试验机构平均开展一项试验的时间为 1 个月 30 个月的时间, 愿意承接 BE/I 期项目机构为 53 家,30*53=1590 个品种能通过本轮仿制药一致性评价, 即每个品种平均有 5.4 个批文可以获得 BE 资源, 意味着, 在规定时限内逾个批文, 近 90% 将无临床资源可用 ; 企业将争抢 BE 资源, 努力成为主宰 2019 年以后市场最幸运的 5.4 个品种之一 ; 这就是高达万元的 BE 费用的缘由 6

7 解决方案医院 : CFDA 此前公式的首批开展一致性评价工作的截止日期不会改变, 我们将在实际工作中具体了解机构对 BE 试验的承接情况 ; 同时,CFDA 将与卫计委联动, 积极推动问题解决检测机构 ( 大学研究机构食药检验机构 ): 探索新的合作协作模式 ; 帮助临床研究机构建立声誉, 恢复信心, 帮助相关研究者提高学术地位研究水平制药企业 : 借鉴国外经验, 探讨建立独立于目前医疗机构的专业临床试验机构的可能性 7

8 1. 明确评价对象和时限化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药, 凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的, 均须开展一致性评价国家基本药物目录 (2012 年版 ) 中 2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂, 应在 2018 年底前完成一致性评价, 其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种, 应在 2021 年底前完成一致性评价 ; 逾期未完成的, 不予再注册化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药, 自首家品种通过一致性评价后, 其他药品生产企业的相同品种原则上应在 3 年内完成一致性评价 ; 逾期未完成的, 不予再注册 8

9 2. 确定参比制剂遴选原则首选原研药品, 或国际公认的同种药品, 企业自选要备案, 行业协会要审核确定, 存在争议时由国家局认证 3. 合理选用评价方法原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价 ; 符合豁免品种 ( 总局公布 ), 允许采取体外溶出度试验的力法 ; 无参比制剂, 进行临床有效性试验 4. 落实企业主体责任主动选购参比制剂开展相关研究, 确保药品质量和疗效与参比制剂一致 9

10 5. 加强对一致性评价工作的管理技术指导组织评审建立参比制剂目录统一审评渠道 2016 年 3 月 18 日 (2016 年菜 61 号 ) 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则, 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则, 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 2016 年 5 月 18 日 (2016 年第 87 号 ) 人体生物等效性试验豁免指导原则 ; 2016 年 5 月 18 日 (2016 年第 99 号 ) 仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序 ; 10

11 6. 鼓励企业开展一致性评价工作在药品说明书标签中予以标注 ; 在医保支付方面予以适当支持, 医疗机构应优先采购并在临床中优先选用 ; 在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种 ; 在符合有关条件的情况下, 可以申请中央基建投资产业基金等资金支持 ; 11

12 正视差距, 谋求变革, 急于? 正视与国际水平的差距企业投入不足创新能力不强市场机制不健全价格与招标机制不完善片面追求经济利益完善提高药品审批标准将药品分为新药和仿制药将新药由现行的未曾在中国境内上市销售的药品调整为未在中国境内外上市销售的药品根据物质基础的原创性和新颖性, 将新药分为创新药和改良型新药, 将仿制药由现行的仿已有国家标准的药品 " 调整为仿与原研药品质量和疗效一致的药品改革改变现行注册管理规范指导原则审评审批制度... 减少积压, 转移矛盾, 急于求成 ( 政绩 )... 12

13 仿制药的优势经历系统的临床前及临床研究, 以及较长时间的临床应用 - 疗效肯定有成功范例, 模仿创新者可从中学习先进方法并吸取失败教训 - 目的性强技术难度小成功率高模仿创新成本约为率先创新的 65%, 耗时约为 70% - 开发成本低投资少周期短市场份额市场引导性方面具有一定的优势 - 市场基础好 13

14 仿制药与原研药效应不同目的 : 比较乳腺癌患者多西他赛原研药和仿制药 Ⅲ Ⅳ 级不良反应事件发生率方法 : 回顾性评价 200 名患者, 排除原研药和仿制药都使用或接受其他化疗者结局指标为多西他赛 Ⅲ Ⅳ 级发热性中性粒细胞减少症手足综合征肠穿孔血栓性事件死亡不良反应事件发生率结果 :364 名患者 ( 每组 182 人 ) 符合分析条件仿制药组更多应用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF,44.5%vs 28.8%), 且停止治疗较多 (26.4% vs 14.8%), 两组 Ⅲ Ⅳ 级不良反应事件发生率相似, 但仿制药组 Ⅳ 级发热性中性粒细胞减少症较多 (78.8% vs 56.3%) 结论 : 仿制药治疗期间应警惕发热性中性粒细胞减少症的发生 14

15 仿制药与原研药同分异构原研药恩替卡韦片 ( 博路定 ) 为薄膜衣片, 而 2010 年上市 3 种仿制药为分散片原研与仿制药原料手性结构有关的理化性质溶出度药动学和疗效不同分子结构含 3 个手性中心, 有 8 种同分异构体, 但只 1 种有最佳疗效和安全性原研药通过特殊工艺, 最大限度地保证目标立体构象的合成纯化, 所涉及专利技术难以仿制国内有文献报告恩替卡韦仿制药与原研药生物等效, 但未能区分手性差异, 不能完全反映临床等效 15

16 仿制药与原研药体外溶出临床发现, 原研药和仿制药兰索拉唑肠溶片, 疗效存在差异 ; 原因 : 兰索拉唑系水难溶性, 其口服制剂关键是生物利用度, 提高制剂溶出度是生产工艺的关键 ; 结果 : 原研药 ph6.8 缓冲液中,20min 内平均释放度达 80%, 但仿制品, 尽管符合 45min 内释放度达标示量 75% 要求, 但前 15min 为零释放 ; 结论 : 不同释放度导致临床上疗效的差异 16

17 仿制药与原研药投入质量不同原研药原料药工艺合成路线设定原料来源和理化性质原料提纯分离原料精制辅料工艺辅料理化性质辅料来源控制与原料的相互作用 Chemicals 化合物 Drug 原料药 Medicine 成品药制剂工艺称量混合压片仿制药 : 从市场购买原料, 以成熟工艺制成制剂, 以已有标准控制质量 17

18 仿制药与原研药 - 评价方法不同大规模临床药效及安全性试验 ( 原研药 ) 药学等效 (Pharmaceutical Equivalence) 生物等效 (Bioequivalence) 治疗等效 (Therapeutic Equivalence) 仿制药 : 健康人群药代动力学药效动力学临床验证试验体外试验 : 体外溶出试验目标适应症患者 : II III 期临床试验 IV 期疗效及安全性试验 ( 上市后调查研究 ) 18

19 仿制药与原研药不同国家被区别对待仿制药省时省钱省力美国 : 仿制药不可作为抢救药物, 危急患者危急疾病不可以仿制药作强迫性替换 ; 日本 : 喜欢相信品牌, 仿制药在国内利用率仅 16%; 中国 : 企业缺乏经济实力, 也缺乏耐心,90% 为仿制药 ; 但国人对原研药的认可, 国家投入的加大, 自主品牌意识的增强, 国家药物政策所给予的倾斜优惠, 创新药将得到重视, 数量和质量会逐渐增加 ; 19

20 仿制药与原研药 - 差异原因研发过程 : 原研药经历长期实验室研究和临床试验, 拥有专利核心技术和大量循证医学依据 ; 制剂工艺 : 原研药制剂工艺复杂, 仿制药无法完全复制, 通过逆向工程得到的只是近似品 ; 质量标准 : 原料纯度品型 ( 伊马替尼尼群地平 ) 对映体 ( 左旋多巴沙利度胺 ) 辅料和工艺生物利用度杂质残留物存在差异, 药物进入体内到达靶器官速度和程度不同 ; 结果结局 : 相当一部分安全无效和安全, 不怎么有效 ; 原研药稳定有效安全, 被国内外权威指南推荐 20

21 I 期临床试验生物等效性研究以药代学参数为评价指标药物 ( 代谢物 ) 血 ( 尿液 ) 浓度 - 时间曲线以药效学参数为评价指标 ( 血糖血压凝血等 )- 时间曲线以临床有效性为评价指标如无适宜浓度检测方法, 缺乏明确的效应指标, 无适当的参比制剂以体外研究方法体外不能完全代替体内行为, 不科学, 不提倡 21

22 一 BE 实验前申办者结合本品种临床需求同品种上市情况尚在申报情况本品开发情况确定是否继续研究二 BE 试验期间 1. 空腹餐后 BE; 2. 以原研药为参比 ; 3. 样品管理符合指导原则 4. 伦理审查 5. 药物血样全部资料图谱保存至获生产批件后 2 年 6. 保证真实性和科学规范性 22

23 普通口服固体制剂生物等效性评价受试者性别 : 适当的性别比例年龄 :18 周岁以上 ( 含 18 周岁 ) 体重 : 不低于 50kg; 单次给药空腹餐后 (CFDA) 以原研药为参比制剂, 市场主导 ( 流 ) 产品 ; 23

24 特殊给药途径制剂的生物等效性评价制定给药标准操作规程 (SOP) 罗通定咀嚼片色甘酸钠鼻腔喷雾剂硫酸沙丁胺醇气雾剂丙酸氟替卡松喷雾液布洛芬滴剂混悬剂 24

25 长半衰期药物的生物等效性评价双氢青蒿素哌唑片 ( 抗疟药 ) 哌唑半衰期约 543h, 交叉试验设计需要较长的清洗期采用平行试验设计,72 名健康男性受试者随机分为 2 组, 样本采集至给药后 28 天 25

26 长半衰期药物的生物等效性评价以 AUC0-672 和 AUC0-72 评价哌喹的相对生物利用度分别为 101.7% 和 98.0%;90% 置信区间为 82.9%-123.8% 和 %, 均满足 80%-125% 的要求, 表明 AUC0-72 可以代替 AUC0-672 进行生物等效性评价 ; 理论上讲, 对于长半衰期药物, 可用吸收相 AUC 进行生物等效性评价 ; 26

27 以尿药数据为依据的生物等效性评价无法测定血浆样本中药物超过给药剂量 70% 的药物或活性代谢物经尿排泄以尿累积排泄量反映药物吸收 ( 摄入 ) 量但尿药浓度法不能反映吸收速度, 误差因素多, 不提倡 27

28 以尿药数据为依据的生物等效性评价阿仑膦酸钠生物等效性研究阿仑膦酸钠生物利用度只有 0.7% 血浆中阿仑膦酸钠浓度极, 低于 5ng/ml, 检测难度大 ; 试验设计 : 双交叉设计,36 名健康受试者随机分为 2 组, 给药后采集不同时间段尿液, 测定尿药浓度, 计算药动学参数进行生物等效性评价 28

29 以药效学指标为依据的生物等效性评价若无灵敏可靠的检测方法, 药物浓度与效应间无线性关系, 机体不吸收或吸收极低, 可选择简单易得公认可靠的药效学指标进行口服制剂的生物等效性评价如血压一降压药血糖胰岛素糖化蛋白一降血糖药血脂一降血脂药凝血指标一抗出凝血药等 29

30 以药效学指标为依据的生物等效性评价伏格列波糖片生物等效性研究试验设计 : 试验分三周期进行, Ⅰ 周期单纯蔗糖负荷试验 Ⅱ 周期和 Ⅲ 周期为试验制剂和参比制剂双周期双交叉口服给药后的蔗糖负荷试验受试者 : 健康男性,70 例药效学指标 : 血糖和胰岛素 AUCo-t 和 Cmax 30

31 不同晶型药物的生物等效性试验导向或引领作用寻找最复凝最经济的晶型药物注册流程办法指导原则 ; 不同晶型药物存在理化性质差异 - 尼醇地平卡马西平等 ; 不同晶型药物吸收程度不同 - 大鼠比格犬人体 : 效应 ( 毒性 ) 不同 - 伊马替尼等按仿制药注册还是按 1 类新药注册? 不同晶型, 相同分子结构, 相同药理活性的化合物, 是否按 I 类新药进行系统的临床试验, 包括剂量探索研究, 如耐受性试验药代动力学试验和确证性临床试验, 如 Ⅱ Ⅲ 期临床试验等能否以适应症人体 PK 研究 PK-PD 相关评价研究代替 Ⅱ Ⅲ 期临床试验不足与局限性参比制剂选择市售制剂, 非原研 ; 非禁食进食试验设计 31

32 内源性物质的生物等效性评价氯化钾片枸橼酸钾钠颗粒剂制定钾平衡标准饮食液体摄入量尿钾基线测定消除钾排泄影响因素的操作规程饮食平衡日 : 第 1 日, 平衡饮食 ; 基线日 : 第 2-3 日, 分段收支尿液 ; 给药日 : 第 4 日, 分段收集尿液 ; 一周后两组志愿者交叉服药, 进行第二周期试验 32

33 高变异药物的生物等效性评价高变异药物应适当增加例数, 根据显著性水平 : 即 α 值的大小, 一般 0.05 或 5%; 把握度 : 即 1-β 的大小, 一般不小于 80%; 变异性 (CV%) 和差别受试制剂应为符合现行质量标准的中试 / 生产规模的产品 : 应提供该制剂的体外溶出度稳定性含量或效价测定批间一致性报告等供试验単位参考 ; 个别药物尚需提供多晶型及光学异构体的资料 33

34 结语 : 关键的关键样本分析可能发生于受试者试行筛选化验单溯源受试者依从性伦理审核知情同意过程方案设计药品管理生物样本储存数据处理报告撰写等各个环节, 可以解释, 可以补救, 允许失误生物样本分析方法的建立验证受试者样本分析样本量少 (5ml 全血 ) 不可复制成分复杂被测成分含量低 (ng 或 pg) 易分解变质仪器高度灵敏时效性 ; 分析仪器日志稽查轨迹追踪系统无法弥补无法补救, 不能删减不能修正... 34

35 结语 - 困难重重, 任重道远利国利民 : 有利于提高仿制药质量不仅仅是四条溶出曲线不同晶型同分异构杂质限量 ( 含量 ) 注射剂微粒执行困难 : 程序年限标准各方阻力参比制剂? 矫枉过正 : 将杀死部分品种, 上市批件锐减, 临床批件井任重道远 : 判定一致实施过程富探索 ; 申办方期盼细则 ; 研究机构也期盼细则? 35

致 : 沈阳兴齐眼药股份有限公司北京市天元师事务所 ( 以下简称本所 ) 受沈阳兴齐眼药股份有限公司 ( 以下简称发行人或公司 ) 委托, 担任发行人境内人民币普通股股票首次公开发行并于深圳证券交易所创业板上市 ( 以下简称本次发行上市 ) 的特聘专项法律顾问本所已根据相关法律法规和

致 : 沈阳兴齐眼药股份有限公司北京市天元师事务所 ( 以下简称本所 ) 受沈阳兴齐眼药股份有限公司 ( 以下简称发行人或公司 ) 委托, 担任发行人境内人民币普通股股票首次公开发行并于深圳证券交易所创业板上市 ( 以下简称本次发行上市 ) 的特聘专项法律顾问本所已根据相关法律法规和北京市天元律师事务所关于沈阳兴齐眼药股份有限公司首次公开发行股票并在创业板上市的补充法律意见书 ( 十三 ) 北京市天元律师事务所中国北京市西城区丰盛胡同 28 号太平洋保险大厦 10 层邮编 :100032 致 : 沈阳兴齐眼药股份有限公司北京市天元师事务所 ( 以下简称本所 ) 受沈阳兴齐眼药股份有限公司 ( 以下简称发行人或公司 ) 委托, 担任发行人境内人民币普通股股票首次公开发行并于深圳证券交易所创业板上市