BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 試驗中, 病人接受治療週後, 証實有療效且持續 9 個月 MIRAPEX 在試驗藥物解碼後的連續開放性一年試驗, 療效仍持續不變藥物動力學 Pramipexole 口服後, 可快速且完全吸收絕對生體可用率大於 9%, 至小時之

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赔角糜
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1 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 樂伯克錠.5 公絲 &.5 公絲 &. 公絲 Mirapex Tablets.5mg &.5mg &.mg 衛署藥輸字第 79 8 號 8 成分每錠含.5 或.5 或. 公絲 (S)--amino-,5,6,7-tetrahydro-6-propylamino-benzothiazole dihydrochloride monohydrate, 相當於 pramipexole base.88 或.8 或.7 公絲性質 MIRAPEX 錠的主要成分為 pramipexole, 是一種多巴胺促效劑 (dopamine agonist), 對 D 多巴胺受體具高的選擇性與專一性, 且對 D 受體具優先的親和力 ; 它具有完全的體內活性 MIRAPEX 刺激紋狀體 (striatum) 部位之多巴胺受體, 減輕巴金森氏症者之運動神經功能不全動物試驗顯示 pramipexole 會抑制 dopamine 合成釋放及轉換 Pramipexole 可保護多巴胺神經元, 減少其因部分缺血或 metamphetamine 神經毒而引起退化 MIRAPEX 治療原發性腿部躁動症 (Restless Legs Syndrome, RLS) 的機轉仍不明確雖然原發性腿部躁動症的病理生理學大部分尚不清楚, 但在神經藥理學的證據顯示主要與多巴胺激性系統有關正電子斷層掃描 (positron emission tomographic, PET) 研究發現, 原發性腿部躁動症可能與紋狀體內突觸前多巴胺激性功能輕微衰退有關體外試驗顯示 pramipexole 可保護神經元, 減少其受 levodopa 神經毒害在人類志願者, 觀察到 MIRAPEX 會減少催乳素且與劑量相關巴金森氏症 : 在對照組的臨床試驗中,MIRAPEX 的療效可維持整個試驗期, 約六個月在開放式連續試驗中,MIRAPEX 於連續使用三年後仍見療效原發性腿部躁動症 : 在個有安慰劑對照組的試驗, 對位中度至非常嚴重原發性腿部躁動症患者, 評估 MIRAPEX 對原發性腿部躁動症的療效在對照

2 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 試驗中, 病人接受治療週後, 証實有療效且持續 9 個月 MIRAPEX 在試驗藥物解碼後的連續開放性一年試驗, 療效仍持續不變藥物動力學 Pramipexole 口服後, 可快速且完全吸收絕對生體可用率大於 9%, 至小時之間可達到最高血中濃度食物會降低 pramipexole 的吸收速率, 但不會影響整體吸收程度 Pramipexole 呈現線性藥物動力學, 病人之間的血中濃度差異極小在人體,Pramipexole 與蛋白質結合率非常低 ( 小於 %), 分佈體積大 ( 公升 ) 在大鼠觀察到 pramipexole 在腦組織濃度高 ( 約為血漿濃度的 8 倍 ) Pramipexole 在人體內僅有小部分被代謝主要的排除路徑是經由腎排出原型 Pramipexole, 約佔劑量的 8% 以 C 標記劑量, 約見 9% 的劑量經由腎排出, 少於 % 由糞便排出 Pramipexole 的總清除率約 5 公升 / 分鐘, 腎清除率約公升 / 分鐘, 排除半衰期 (t/) 範圍為年輕人八小時至在老年人十二小時特殊族群的藥物動力學因為以 pramipexole 治療時, 開始時會使用低於一般治療劑量的劑量, 而後再逐漸調高劑量至可耐受的程度, 以獲得最佳的治療效果, 所以無須依據病人的性別體重或年齡調整起始劑量然而腎功能不全的病人會大量降低 pramipexole 的排除能力, 因此須要調整劑量性別 : 女性的 pramipexole 廓清率比男性約低 %, 但這大部份的差異是由於體重不同造成男性和女性之藥物半衰期並無差異年齡 : Pramipexole 的廓清率隨年齡增加而降低, 在老年人 ( 年齡 65 歲以上 ) 的藥物半衰期及廓清率分別比年輕健康者 ( 年齡低於歲 ) 長 % 及低 % 這差異主要是因為腎功能隨年齡增加而降低, 而 pramipexole 的廓清率與腎功能有關 ( 以肌酸酐為測量指標 ) 巴金森氏症患者 : 在一交叉試驗的數據比較顯示, 巴金森氏症患者的 pramipexole 廓清率可能比健康老年人低約 % 這差異主要是巴金森氏症患者的腎功能降低, 這可能是巴金森氏症患者整體的健康情形較差 Pramipexole 的藥物動力學在早期及晚期巴金森氏症患者間相當兒童 : 兒童的 Pramipexole 藥物動力學尚未被研究肝功能不全 : 肝功能不全對 pramipexole 藥物動力學的影響尚未被研究約有 9% pramipexole 可以未經代謝的形態在尿液回收, 因此肝

3 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 功能不全預期不會明顯影響 pramipexole 的排除腎功能不全 : 與健康者比較時, 嚴重腎功能不全患者 ( 肌酸酐之廓清率約 ml/min) 之 pramipexole 廓清率降低 75%, 中度腎功能不全患者 ( 肌酸酐之廓清率約 ml/min) 之 pramipexole 廓清率降低 6% 這些患者應使用較低的起始劑量 (starting dose) 及維持劑量 (maintenance dose) ( 見警語與特別注意事項用量及用法 ) 對各種程度的腎功能不全患者, 其 pramipexole 廓清率與肌酸酐之廓清率相關因此肌酸酐之廓清率可作為預測 pramipexole 廓清率降低多寡的指標血液透析患者之 pramipexole 廓清率非常低, 而且 pramipexole 幾乎不被透析法移出患有腎臟疾病者使用 pramipexole 時應小心臨床試驗在包括七個隨機分配對照試驗的多國性藥品研發計畫中,MIRAPEX 錠用於治療巴金森氏症的效果曾被評估其中三個試驗是以未服用 levodopa 的早期巴金森氏症患者為對象 ; 另四個試驗是以併用 levodopa 的晚期巴金森氏症患者為對象七個試驗中有三個試驗提供了最具說服力的證據證明 pramipexole 用於治療巴金森氏症的有效性, 不論病人是否併用 levodopa 這三個試驗中, 其中二個試驗是以未服用 levodopa 的早期巴金森氏症患者為對象, 另一個試驗是以併用最大耐受劑量之 levodopa 的晚期巴金森氏症患者為對象在所有試驗中, 統一的巴金森氏症評估等級 (Unified Parkinson s Disease Rating Scale; UPDRS) 或其中一部份或多個部份被用作為主要的療效評估指標 UPDRS 是一包括四部份多項目的評估等級, 用於評估心理狀態 (part I), 每日活動性 (part II), 動作表現 (part III) 和治療時的併發症 (part IV) UPDRS partii 包含個與每日活動性有關的問題, 每個問題以 ( 正常 ) 至 ( 最嚴重 ) 等級評分, 最高 ( 最嚴重 ) 分數是 5 分 UPDRS partiii 包含 7 個問題 ( 包含在四個項目內 ), 評分方式與 partii 相同 Part III 主要評估巴金森氏症患者主要動作的嚴重程度 ( 如 : 震顫僵硬運動徐緩姿勢不穩等 ), 依不同身體部位評分, 最高 ( 最嚴重 ) 分數是 8 分早期巴金森氏症患者的研究在二個早期巴金森氏症試驗中 (N=599), 受試者平均有二年的巴金森氏症病史, 很少或不曾服用 levodopa ( 一般而言, 在六個月前均未使用 levodopa), 而且並未經歷開 - 關現象 (on-off phenomenon) 和運動困難等在疾病較後階段才發生的症狀

4 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 其中一個早期巴金森氏症試驗 (N=5) 是一雙盲對照平行試驗, 包括七星期的劑量調高期和六個月的劑量維持期病人可以併用 selegiline 或抗膽鹼激性藥物 (anticholinergics) 或兩者, 但不可併用 levodope 或 amantadine 病人被隨機分配至 MIRAPEX 組及安慰劑組 MIRAPEX 組病人的起始使用劑量是每天.75 公絲, 而後調高至最大耐受劑量, 但不可超過.5 公絲 / 天 ( 分三次投與 ) 在六個月維持期結束時,M IRAPEX 組及安慰劑組與基準線 (baseline) 比較時, 平均 UPDRS part II 改善分數分別為.9 和 -., 兩者差異具統計意義 M IRAPEX 組及安慰劑組與基準線比較時, 平均 UPDRS part III 改善分數分別為 5. 和 -.8, 兩者差異亦具統計意義關於 UPDRS part II 指標部分, 在第二星期時 MIRAPEX 組開始顯示出比安慰劑組具統計意義的臨床有效性 ( 當時 MIRAPEX 組中最大使用劑量為.75 公絲 / 天 ); 關於 UPDRS part III 指標部分則在第三星期時 MIRAPEX 組開始顯示出比安慰劑組具統計意義的臨床有效性 ( 當時 MIRAPEX 組中最大使用劑量為.5 公絲 / 天 ) 第二個早期巴金森氏症試驗 (N=6) 是一雙盲對照平行試驗, 包括六星期的劑量調高期和四個星期的劑量維持期病人可以併用 selegiline 抗膽鹼激性藥物 amantadine 或這些藥品之任一組合, 但不可使用 levodope 病人被隨機分配至每天固定劑量.5 公絲. 公絲.5 公絲或 6. 公絲等四組之任一組或安慰劑組在四個星期維持期結束時,M IRAPEX 組 ( 不論是何劑量 ) 及安慰劑組與基準線比較時, 平均 UPDRS part II 改善分數分別為.8 和. M IRAPEX 組及安慰劑組與基準線比較時, 平均 UPDRS part III 改善分數分別為. 和.6 並未顯示出有劑量 - 反應 (dose-response) 的相關性 MIRAPEX 組 ( 不論是何劑量 ) 在 UPDRS part II 及 partiii 的結果均顯示 MIRAPEX 具統計意義的臨床有效性並未觀察到不同年齡或性別在療效上會有差異因為非高加索人之患者太少, 因此無法評估人種因素的影響併用 selegiline 或抗膽鹼激性藥物的患者與未併用這些藥品的患者, 兩者之間的臨床反應相似晚期巴金森氏症患者的研究在晚期巴金森氏症患者的研究中, 主要的評估指標是 UPDRS 及每日記錄的開和關時間在晚期巴金森氏症研究中的患者 (N=6), 平均患病時間長達 9 年, 期間曾長期 ( 平均 8 年 ) 使用 levodopa 本試驗期間亦併用 levodopa, 並有開 - 關的現象

5 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 這晚期巴金森氏症患者的研究是一雙盲對照平行試驗, 包括七個星期的劑量調高期和六個月的劑量維持期, 病人均併用 levodopa, 而且亦可併用 selegiline 抗膽鹼激性藥物 amantadine 或這些藥品之任一組合 MIRAPEX 組病人的起始劑量是每天.75 公絲, 而後調高至最大耐受劑量, 但不可超過.5 公絲 / 天 ( 分三次投與 ) 在六個月維持期中的特定時間, 要求病患在連續的幾天內記錄每天關開或運動困難的時間在六個月維持期結束時,M IRAPEX 組及安慰劑組與基準線比較時, 平均 UPDRS part II 改善分數分別為.7 和.5, 兩者差異具統計意義 M IRAPEX 組及安慰劑組與基準線比較時, 平均 UPDRS part III 改善分數分別為 5.6 和.8, 兩者差異亦具統計意義關於 UPDRS part II 指標部分在第三星期時,MIRAPEX 組開始顯示出比安慰劑組具統計意義的臨床有效性 ( 當時 MIRAPEX 組最大使用劑量為.5 公絲 / 天 ) ; 關於 UPDRS part III 指標部分則在第二星期時,MIRAPEX 組開始顯示出比安慰劑組具統計意義的臨床有效性 ( 當時 MIRAPEX 組最大使用劑量為.75 公絲 / 天 ) 如果產生運動困難 ( 或幻覺 ) 時, 試驗期間可以降低 levodopa 之劑量 ; MIRAPEX 組及安慰劑組中須降低 levodopa 劑量的患者人數各佔 76% 及 5% 平均而言,levodopa 之劑量大約降 7% 在基準線時, 二組平均每天處於關狀態的小時數均為 6 經歷整個試驗後 MIRAPEX 組及安慰劑組平均每天處於關狀態的小時數各為和 6 並未觀察到不同年齡或性別在療效上會有差異因為非高加索人之患者太少, 因此為無法評估人種因素的影響適應症治療自發性巴金森氏症的徵候及症狀治療原發性腿部躁動症 (primary Restless Legs Syndrome) 的症狀用量和用法本藥須由醫師處方使用 MIRAPEX 可以單獨使用或與 levodopa 合併使用 ( 所有劑量資料, 係指 pramipexole 鹽類 ) 巴金森氏症 : 錠劑應口服, 用水吞服, 可與食物或不與食物服用每日劑量應均分成三等分, 一日服用三次起始劑量 : 5

6 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 如下表所示, 起始日劑量為每日.75 公絲, 然後每隔 5-7 天逐漸調高劑量若病人並未發生不能忍受的副作用, 劑量應調高至可達最大治療效果 MIRAPEX 的調高劑量時間表週劑量 ( 公絲 ) 每日總劑量 ( 公絲 ) 每次.5, 每日三次.75 每次.5, 每日三次.75 每次.5, 每日三次.5 如果日劑量仍需進一步調高, 必須每隔一週增加.75 公絲, 直到最大日劑量為為.5 公絲維持治療 : 個別的日劑量範圍應為.75 公絲到最大劑量.5 公絲在三個重要臨床試驗包括疾病早期及進展中的患者, 劑量逐步調高時, 可觀察到臨床效果開始於日劑量.5 公絲所以不排除日劑量高於.5 公絲會增加治療利益因此應調低所併用 levodopa 之劑量, 特別是疾病進展中的患者以早期巴金森氏症病患為對象所進行的固定劑量研究顯示, 每日公絲.5 公絲和 6 公絲之劑量並未提供任何明顯優於每日.5 公絲之臨床效果而且同一研究顯示, 姿勢性低血壓噁心便秘嗜睡及記憶減退等副作用卻隨劑量之增加而增加當 pramipexole 高於 mg/ 天時, 這些副作用之發生率為安慰劑之兩倍, 當使用劑量為.5mg/ 天時, 嗜睡發生比例約與安慰劑組相當停止治療 : Pramipexole 應以數天以上的時間逐步停藥併用 levodopa 之治療 : 病人併用 levodopa 治療時, 無論在 MIRAPEX 劑量逐漸調高期間或維持治療期間, 建議降低 levodopa 的劑量這可以避免過度的類多巴胺刺激腎功能損害的患者 : Pramipexole 的排除與腎功能相關下列劑量表是開始治療的建議劑量 : 病人肌酸酐清除率大於 5ml/min 時, 日劑量不用降低病人肌酸酐清除率在 -5ml/min 時,MIRAPEX 的起始日劑量應均分成二等分, 從每次.5 公絲, 每日服用兩次開始病人肌酸酐清除率小於 ml/min 時,MIRAPEX 的起始日劑量應每日一次單劑量, 從每日.5 公絲開始 6

7 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 在維持治療期間如果病患腎功能降低, 應以病人肌酸酐清除率降低百分率來減低劑量, 即如果病人肌酸酐清除率降低 %, 那麼 MIRAPEX 日劑量也需降低 % 如果病人肌酸酐清除率在 -5ml/min 時, 日劑量應均分成二等分如果病人肌酸酐清除率小於 ml/min 時, 應每日一次單劑量肝功能損害的患者 : 肝功能損害的患者, 不需考慮降低劑量原發性腿部躁動症 : 錠劑應口服, 用水吞服, 可與食物或不與食物服用起始劑量為每日一次.5 公絲, 在睡前 - 小時服用若病人需要更進一步減輕症狀, 可每 - 7 天調高劑量, 最大劑量為每日.75 公絲 ( 見下表 ) MIRAPEX 的調高劑量時間表調整步驟每日一次睡前服用 ( 公絲 ).5 *.5 *.5 *.75 * 如果需要停止治療 : MIRAPEX 停藥時不需逐步減量腎功能損害的患者 : MIRAPEX 的排除與腎功能有關, 與肌酸酐清除率密切相關依據腎功能損害患者的藥物動力學, 病人肌酸酐清除率大於 ml/min 時, 日劑量不用降低 MIRAPEX 尚未有使用在腎功能損害之原發性腿部躁動症患者的研究肝功能損害的患者 : 肝功能損害的患者, 不需降低劑量, 因為被吸收的藥物 9% 是經由腎臟排泄孩童和青少年患者 : MIRAPEX 對孩童和 8 歲以下青少年的安全和有效性尚未建立禁忌 7

8 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 對 pramipexole 或製劑中任一成分過敏者禁用警語與特別注意事項處方 MIRAPEX 錠劑給腎功能損害的患者, 應參考用法用量欄, 將劑量降低突然停止多巴胺的治療曾發生類精神病的惡性徵候群 (neuroleptic malignant syndrome) 在日常活動中睡著 : 有報告指出, 接受樂伯克治療的病人, 會在日常活動中睡著, 包括操作機械造成意外雖然許多此種病人在接受樂伯克治療後即有較為嗜睡的現象, 但是某些病人並未感覺到有過度思睡的症狀, 並認為自己在發生該項活動中睡著之症狀前都一直還是十分清醒的有報告指出, 某些不良反應可遲至開始治療後一年才發生應警告病人使用 MIRAPEX 可能有潛在的鎮靜效果, 包括嗜睡及在日常活動中睡著由於嗜睡是常見之副作用, 有可能導致嚴重後果, 病人不應開車或操作複雜機器, 直到有足夠使用 MIRAPEX 經驗, 了解 MIRAPEX 是否會影響其精神或運動表現, 如果患者在治療期間嗜睡增加或在任何時候會發生在日常活動中睡著 ( 如交談, 吃東西等 ), 則不應開車或從事任何有潛在危險的活動, 並應與醫師聯絡在以超過每日.5 公絲劑量治療的病人, 常發生昏睡現象雖然病人可能未能提供此類病史, 許多臨床專家認為日常活動中睡著的現象通常是發生在已存在的昏睡症候情況下基於上述原因, 醫師應持續一再評估病人的思睡或睡著症狀, 特別是因為某些在開始治療後可能產生的不良反應事件醫師應注意, 直到以直接詢問病人日常活動思睡及睡著的症狀時, 病人可能不會主動告知在樂伯克治療開始前, 應警告病人潛在發生思睡的症狀及特別詢問是否可能增加使用樂伯克危險的因素, 如併用鎮定劑, 已存在的睡眠障礙及是否併用會增加 pramipexole 血漿濃度的藥品 ( 如 :cimetidine, 見交互作用 ) 如果病人明顯產生在白天思睡或是在需要主動參與的活動 ( 如 : 談話吃東西等等 ) 中睡著, 在此情況下通常應停止服用樂伯克如果決定繼續樂伯克治療, 應告知病人不可開車及從事具潛在危險的活動當然降低劑量會明顯降低昏睡的程度, 但是降低劑量是否會消除日常活動偶發的睡著, 目前尚未有足夠的資訊症狀性低血壓 : 根據臨床研究及使用經驗, 多巴胺催動劑似乎會破壞全身的血壓調節功能, 因而造成直立性低血壓, 尤其在調高劑量時最容易發生病患若有嚴重心血管疾病, 應特別注意, 建議監測血壓, 尤其是在治療初期, 因為多巴胺的治療一般常伴有姿勢性低血壓的危 8

9 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 險性此外, 巴金森氏症患者對直立性的挑戰亦缺乏反應的能力基於這些因素, 巴金森氏症患者以多巴胺催動劑治療時, 一般應監測直立性低血壓的徵候及症狀, 特別是在調高劑量時, 而且應告知病患此危險性在 pramipexole 的臨床研究, 雖然健康受試者曾發生明顯的直立性效應, 但是在 MIRAPEX 組經報告具臨床意義的直立性低血壓發生率並未高於安慰劑組鑑於先前使用多巴胺催動劑的經驗, 這結果明顯出乎預料之外雖然這結果可能反映 pramipexole 的特性, 但亦可能是因試驗設計及受試族群之特質所造成這些受試者被謹慎的調整劑量, 而且若受試者開始時即具有進行性的心血管疾病或明顯的直立性低血壓, 則被排除在試驗之外幻覺 : 幻覺與精神混亂是以多巴胺促效劑及 levodopa 治療已知的副作用疾病進展中的病人使用 MIRAPEX 且併用 levodopa 時比早期病患單獨使用 MIRAPEX 更常發生幻覺, 應告知病人幻覺 ( 主要是視覺上的 ) 可能發生在三個雙盲對照的早期巴金森氏症試驗,MIRAPEX 組有 9% (5/88) 的病患曾觀察到幻覺情形, 安慰劑組則有.6% (6/5) 在四個雙盲對照的晚期巴金森氏症試驗, 受試者可併用 MIRAPEX 及 levodopa,mirapex 組有 6.5%(/6) 的病患曾觀察到幻覺情形, 安慰劑組則有.8% (/6) 幻覺能嚴重至造成.% 早期巴金森氏症試驗試驗組之病患及.7% 晚期巴金森氏症試驗試驗組之病患停止藥物治療, 而相對的兩組之安慰劑組均僅有.% 年齡似乎會增加 pramipexole 引起幻覺的危險性在 65 歲以下的早期巴金森氏症病患中,MIRAPEX 組引起幻覺的危險性是安慰劑組的.9 倍 ; 而 65 歲以上的早期巴金森氏症病患中,MIRAPEX 組引起幻覺的危險性是安慰劑組的 6.8 倍在 65 歲以下的晚期巴金森氏症病患中, MIRAPEX 組引起幻覺的危險性是安慰劑組的.5 倍 ; 而 65 歲以上的晚期巴金森氏症病患中,MIRAPEX 組引起幻覺的危險性是安慰劑組的 5. 倍在原發性腿部躁動症查驗登記的臨床試驗中有例發生幻覺病人應被告知幻覺 ( 主要是視覺上的 ) 可能會發生病人應被告知幻覺可能發生, 而且可能會嚴重影響駕駛能力應告知病患及照護者, 事實上病人有些行為可能會改變 ( 如病態賭博性慾增加暴飲暴食 ), 此時應考慮降低或逐步減量 / 停藥橫紋肌溶解 (Rhabdomyolysis) : 曾有一位 9 歲男性晚期巴金森氏症 9

10 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 病患在接受 MIRAPEX 錠治療後, 發生橫紋肌溶解這病患因肌酸磷激酶 (Creatine Phosphokinase; CPK) 升高 (,6IU/L) 而住院在停藥後症狀即消失腎 : 因為 pramipexole 經由腎臟排除, 腎功能不全患者接受 MIRAPEX 錠治療時應小心 ( 見用量和用法 ) 運動異常 :MIRAPEX 會加強 levodopa 的多巴胺副作用和引起或惡化先前存在的運動異常降低 levodopa 劑量可改善此副作用大白鼠的視網膜病變 : 維期二年的致癌性試驗中, 曾觀察到大白鼠 (albino rat) 的視網膜病變 ( 感光細胞退化及喪失 ) 評估小白鼠 (albino mice) 有色大鼠 (pigmented rat) 猴子和迷你豬的視網膜, 則未有類似的情形發生這效應對人類的影響力尚未確立, 但是不能就此輕忽, 因為普遍存在脊椎動物的破壞機轉 ( 如 disk shedding) 可能與此病變有關 ( 見毒理學 ) 多巴胺療法相關的併發症 : 雖然 pramipexole 研發過程中未曾發現 pramipexole 的使用與下述之併發症有關, 但是這些併發症的發生已被發現與使用其它的多巴胺製劑有關由於這些併發症的發生機率相當低, 因此即使 pramipexole 造成這些併發症的機率與其它的多巴胺激性製劑相似, 在已使用 pramipexole 的患者人數中, 亦有可能尚無法發現一個產生這些併發症的病例停藥造成的發高熱及精神混亂 (Withdrawal-emergent hyperpyrexia and confusion): 雖然 pramipexole 的研發過程未曾發生此症狀, 但在其他抗巴金森氏症療法中, 曾因劑量降低停藥或改變藥品時而引發沒有病因的症狀複合體 (symptom complex) 此症狀複合體像服用抗精神病藥後產生的惡性抗精神病藥徵候群 (neuroleptic malignant syndrome)( 其特徵為體溫升高肌肉僵硬意識改變自主神經系統功能的不穩定 ) 纖維化的併發症 (Fibrotic complications): 雖然 pramipexole 的研發過程未曾發生此症狀, 但在某些病患使用麥角衍生物 (ergot-derived) 的多巴胺激性製劑治療時, 曾發生腹膜後纖維化肺浸潤胸膜滲液胸膜增厚等症狀雖然這些併發症可能在停藥後會消失, 但通常不會完全消除雖然這些不良反應相信與 ergoline 結構的藥品有關, 其他非麥角衍生物多巴胺催動劑是否亦會引起這些併發症, 則尚不清楚病患須知 : 應告知病患須遵照醫師處方使用 MIRAPEX 應告知病人與樂伯克治療有關的潛在鎮靜作用, 包括昏睡及可能每天日常活動時睡著因為常常的昏睡反應恐會造成嚴重的意外等後遺

11 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 症, 因此直到獲得足夠的樂伯克使用經驗, 評估是否會對病人的精神與運動造成不良影響前, 病人不可開車及進行具可能潛在危險的活動應告知病人在治療期間, 如果昏睡的頻頻增加或新發生每日活動 ( 如 : 看電視乘車等等 ) 時睡著的偶發事件, 直至與醫師討論後, 不可開車或進行具潛在危險的活動由於可能發生加成作用, 當病人服用樂伯克時併服其他鎮定劑或酒精, 或併用會增加 pramipexole 血漿濃度之藥品 ( 如 :cimetidine) 時, 應特別小心應告知巴金森氏症病患使用 MIRAPEX 時會產生幻覺, 而且老年人的危險性比年齡較輕之病患高病患可能會產生直立性低血壓, 伴隨有或無如暈眩噁心昏厥或暫時喪失知覺和偶爾有流汗等的症狀低血壓在開始治療時較常發生因此病患從坐姿或臥姿快速站立時應小心, 尤其在病患坐或躺了一段時間及剛開始使用 MIRAPEX 治療時更應注意因為 praximpexole 在動物的致畸性尚未完全確立而且在人類使用的經驗有限, 因此病患治療期間如果懷孕或打算懷孕時應告訴醫師 ( 見注意事項 : 懷孕 ) 因為 praximpexole 可能分泌至母乳中, 因此病患如果打算或正餵食嬰兒母乳時, 應先告知醫師如果病患產生噁心時, 可將 MIRAPEX 與食物併用以減少噁心的發生實驗室檢驗 :MIRAPEX 研發過程期間, 例行的實驗室檢驗未發現有任何全身性異常的現象因此無須特別制訂例行監測的準則 ; 而由醫師負責決定如何監測病患, 以達到最佳效果原發性腿部躁動症之惡化 : 曾有文獻指出以多巴胺激性藥物治療原發性腿部躁動症有可能發生惡化惡化的情況為症狀提早在傍晚前出現 ( 或甚至下午 ), 症狀增加, 且症狀延伸至其他四肢在 MIRAPEX 治療原發性腿部躁動症之對照試驗中, 其治療期間並未能長到可以發現惡化的現象長期使用 MIRAPEX 導致原發性腿部躁動症症狀惡化的頻率及對此一惡化狀況之合宜處理, 目前尚未有含對照試驗之完整臨床評估報告藥物交互作用 Pramipexole 與血漿蛋白質結合率很低 ( 小於 ), 且在人體少有生化轉變 (biotransformation) 因此不可能與其他會影響血漿蛋白質結合率或經由生化轉變排除的藥物產生交互作用藥物會抑制腎小管主動分泌鹼性 ( 陽離子 ) 藥物如 cimetidine 或藥物

12 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 在腎小管以主動分泌排除, 可能會與 MIRAPEX 產生交互作用, 而使其中一種或兩種藥物之清除率降低, 如果與這類藥物 ( 包括 amantadine) 合併治療, 必須特別注意多巴胺過度刺激的症狀例如運動困難精神激動或幻覺在這種情形下, 劑量必須降低 Selegeline 與 levolopa 不影響 pramipexole 的藥物動力學 Pramipexole 並不影響 levodopa 的吸收程度或排除, 與抗乙醯膽鹼藥物及 amantadine 之交互作用尚未研究抗乙醯膽鹼藥物主要經由肝臟代謝排除, 所以與 pramipexole 產生藥物動力學之藥物交互作用可能性不大與 amantadine 併用, 交互作用可能產生因兩者都經由腎臟相同的系統排除增加 MIRAPEX 劑量時, 建議降低 levodopa 劑量, 而其他抗帕金森氏症藥物劑量不變因為可能有加成效果, 病人併用 MIRAPEX 及其他鎮靜藥物或酒精或使用會增加 pramipexole 血中濃度之藥物 ( 如 cimetidine), 應小心 CYP 交互作用 : 因為在體外或體內試驗中,pramipexole 並不經由 cytochrome P5 酵素代謝, 因此預期 cytochrome P5 酵素抑制劑並不影響 pramipexole 的排除 Pramipexole 不會抑制 CYPA, CYPC9, CYPC9, CYPE 和 CYPA 酵素曾觀察到抑制 CYPD6 的情形, 其 apparent Ki 為 µm, 這表示在使用最高建議的臨床劑量時 ( 一次.5 公絲每天三次 ), 所達到的血漿濃度並不會抑制 CYP 酵素懐孕與哺乳人類懐孕與哺乳之安全資料尚未建立 Pramipexol 對大鼠及兔子不會有致畸性但大鼠母體達毒性劑量時, 導致胚胎毒性經評估治療利益大於對胎兒潛在危險性, 才可在懷孕期間使用 MIRAPEX MIRAPEX 是否分泌於婦女乳汁中尚未被研究在大鼠, 藥物在乳汁的濃度高於血漿濃度 MIRAPEX 治療會抑制催乳素的分泌, 預期也會抑制乳汁分泌, 所以哺乳期間, 不應使用 MIRAPEX 影響開車或操作機器的能力病人應被告知幻覺可能發生, 而且可能會嚴重影響駕駛能力應警告病人使用 MIRAPEX 可能有潛在的鎮靜效果, 包括嗜睡及在日常活動中睡著由於嗜睡是常見之副作用, 有可能導致嚴重後果, 病人不應開車或操作複雜機器, 直到有足夠使用 MIRAPEX 經驗, 了解

13 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 MIRAPEX 是否會影響其精神或運動表現, 如果患者在治療期間嗜睡增加或在任何時候會發生在日常活動中睡著 ( 如交談, 吃東西等 ), 則不應開車或從事任何有潛在危險的活動, 並應與醫師聯絡副作用 MIRAPEX 治療組比安慰劑組發生次數較多的副作用包括 : 行為失常異常作夢精神混亂便秘妄想暈眩運動困難疲倦幻覺頭痛運動機能亢進低血壓增加進食 ( 暴飲暴食攝食過度 ) 失眠性慾失調噁心周邊水腫迫害妄想病態賭博嗜睡體重增加和突然入睡巴金森症早期患者較常見之不良反應為嗜睡及便秘, 對於併用 levodopa 之巴金森氏症晚期病患則為運動困難及幻覺 MIRAPEX 之低血壓發生率並未高於安慰劑但有些個別病患治療初期會有低血壓, 尤其是 MIRAPEX 劑量調高太快時曾報告發生失眠與末梢血管水腫使用 pramipexol 治療之病人曾發生在日常活動中常睡著, 包括開車睡著, 有時會導致意外傷害, 嗜睡一般常發生於日劑量超過.5 公絲 ( 鹽類 ), 根據目前睡眠生理學知識, 發生嗜睡後, 總是接著發生突然睡著但是有些病患並未出現警告似的症狀如嗜睡, 並認為自己在發生該項活動中睡著之症狀前都一直還是十分清醒的這與治療期長短也無明顯關連, 但有些病人併服一些有鎮靜效果的藥品, 從大多數有資料的病例得知降低劑量或停止治療, 這些不良反應就不再發生雖然在隨機對照組的臨床試驗中沒有觀察到, 但 MIRAPEX 可能與性慾改變 ( 增強或減低 ) 有關文獻記載, 用於治療巴金森氏症之多巴胺促效劑曾有病態賭博 (pathological gambling) 報告這也曾發生於以 MIRAPEX 治療的病患, 尤其是在高劑量時, 通常為可逆性, 停藥就可改善在 pramipexole 上市前的研發過程, 臨床試驗的受試者包括早期巴金森氏症患者或晚期巴金森氏症患者除了疾病的嚴重程度和持續時間外, 這二族群的差異在是否併用 levodopa 治療在 pramipexole 治療期間, 早期巴金森氏症患者並未併用 levodopa 治療, 晚期巴金森氏症患者則併用 levodopa 治療因為這二族群對不同不良反應可能有差別的危險性, 因此本段落將不良反應資料依不同族群分開陳述因為上市前研發過程中的對照臨床試驗均採用劑量調整 (titration) 的設計, 造成時間與劑量的混淆, 因此無法適當的評估劑量對不良反應發生率的影響早期巴金森氏症

14 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 在三個以早期巴金森氏症患者為受試對象的雙盲對照試驗中, 在 pramipexole 治療組發生次數較多之最常觀察到的不良反應 ( 發生率大於 5% 者 ) 是噁心暈眩嗜眠失眠便秘無力和幻覺在雙盲對照試驗中,88 位接受 MIRAPEX 治療之早期巴金森氏症患者中約有 % 的患者因不良反應而停止治療 ; 而 5 位接受安慰劑治療之早期巴金森氏症患者中約有 % 的患者因不良反應而停止治療造成停止治療的最常見不良反應是與神經系統相關的不良反應 ( 包括 : 幻覺 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.%:%]; 嗜眠 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.6%:%]; 錐體外症狀 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.6% : 6.%]; 頭痛 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.%:%]; 精神混亂 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.%:%] ) 和胃腸系統相關的不良反應 ( 包括 : 噁心 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.%:.%] 早期巴金森氏症對照試驗中不良反應的發生率 : 表一列出在早期巴金森氏症雙盲對照試驗中,MIRAPEX 治療組之不良反應發生率 >% 且發生次數的頻率比安慰劑組高之與治療相關的不良反應在試驗中, 患者並未併用 levodopa 治療不良反應通常是輕度或中度醫師應知道這些結果不可直接用於預測例行醫療過程中病患的不良反應發生率, 因為這些病患的特徵和其他因素與臨床試驗中的病患不同同樣地這些結果亦不可與採用不同治療方式用途和試驗主持人的臨床試驗比較但是這些結果提供醫師一些參考訊息, 以評估藥品和非藥品因素在臨床試驗中所造成的不良反應發生率 * 表一 : 在早期巴金森氏症雙盲對照試驗中與治療相關的不良反應發生率 (MIRAPEX 治療組中不良反應發生率 >% 且發生次數的頻率比安慰劑組高者 ) 人體系統 / 不良反應全身系統衰弱無力水腫身體不舒服無法評估的反應發燒消化系統噁心便秘厭食嚥物困難 MIRAPEX 治療組 N= 安慰劑組 N=5 8 6

15 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 代謝與營養系統四肢水腫體重減輕神經系統暈眩嗜睡失眠幻覺精神混亂健忘感覺遲鈍肌張力異常靜坐不能思考異常性慾降低肌陣攣特別感官視覺異常生殖泌尿系統陽痿 * 在試驗期間或停藥後病患可能經歷多項的不良經驗 ; 於是同一病患可能被涵蓋於一個以上的項目以 MIRAPEX 治療的早期巴金森氏症病患中, 其他事件中發生率 >% 且發生率比安慰劑組高或相當的包括 : 感染意外傷害頭痛疼痛震顫背痛暈厥姿勢性低血壓血壓過高憂鬱腹痛焦慮消化不良氣脹腹瀉皮疹運動失調口乾錐體外症狀腳痙攣抽搐咽炎竇炎流汗鼻炎泌尿道感染血管擴張感冒症狀唾液增加牙齒疾病呼吸困難咳嗽增多步伐異常頻尿嘔吐過敏反應高血壓蕁麻疹運動力降低 (hypokinesia) 肌酸磷激酶升高神經過敏夢境異常胸痛頸部疼痛感覺異常心搏過快頭暈聲音改變結合膜炎麻痺調節功能異常耳鳴複視和味覺顛倒晚期巴金森氏症在四個以晚期巴金森氏症患者為受試對象的雙盲對照試驗中在 pramipexole 併用 levodopa 治療組中發生次數較多之最常觀察到的不良反應 ( 大於 5%) 包括 : 姿勢性低血壓運動困難錐體外症狀失眠暈眩幻覺意外傷害夢境異常精神混亂便秘衰弱無力 9 5

16 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 嗜眠肌張力異常 (dystonia) 步伐異常血壓過高口乾健忘和頻尿在雙盲對照試驗中,6 位接受 MIRAPEX 併用 levodopa 治療之晚期巴金森氏症患者中約有 % 的患者因不良反應而停止治療 ; 而 6 位接受安慰劑併用 levodopa 治療之晚期巴金森氏症患者中約有 6% 的患者因不良反應而停止治療造成停止治療的最常見不良反應是與神經系統相關的不良反應 ( 包括 : 幻覺 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.7%:.%]; 運動異常 (dyskinesia)[mirapex 組 : 安慰劑組 =.9%:.8%]; 錐體外症狀 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.5%:.9%]; 暈眩 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.%:.5%]; 精神混亂 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.%:.%] ) 和心血管系統相關的不良反應 ( 包括 : 姿勢性低血壓 [MIRAPEX 組 : 安慰劑組 =.%:.%] 晚期巴金森氏症對照試驗中不良反應的發生率 : 表二列出在晚期巴金森氏症雙盲對照試驗中 MIRAPEX 治療組之不良反應發生率 >% 且發生次數的頻率比安慰劑組高之與治療相關的不良反應這些試驗中,MIRAPEX 治療組與安慰劑組之患者均併用 levodopa 治療不良反應通常是輕度或中度醫師應知道這些結果不可直接用於預測例行醫療過程中病患的不良反應發生率, 因為這些病患的特徵和其他因素與臨床試驗中的病患不同同樣地這些結果亦不可與採用不同治療方式用途和試驗主持人的臨床試驗比較但是這些結果提供醫師一些訊息以評估藥品相關和非藥品因素所造成的不良反應發生率 * 表二 : 在晚期巴金森氏症雙盲對照試驗中與治療相關的不良反應發生率 (MIRAPEX 治療組之不良反應發生率 >% 且發生次數的頻率比安慰劑組高 ) 人體系統 / 不良反應全身系統意外傷害衰弱無力水腫胸痛身體不舒服 + MIRAPEX 治療組 N=6 7 + 安慰劑組 N=6 5 8 心血管系統姿勢性低血壓 5 8 消化系統便秘 9 6

17 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 口乾 7 代謝與營養系統四肢水腫肌酸磷激酶升高肌肉骨骼系統關節炎抽搐滑囊炎肌無力神經系統運動困難錐體外症狀失眠暈眩幻覺夢境異常精神混亂嗜眠肌張力異常步伐異常肌張力增加健忘靜坐不能思考異常被害妄想反應妄想誤判睡眠障礙呼吸系統呼吸困難鼻炎肺炎皮膚及附屬部位皮膚病特別感官調節功能異常視覺異常

18 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 複視生殖泌尿系統頻尿 6 尿道感染尿失禁 * 在試驗期間或停藥後病患可能經歷多項的不良經驗 ; 於是同一病患可能被涵蓋於一個以上的項目 + 病患均併用 levodopa 以 MIRAPEX 治療的晚期巴金森氏症病患中, 其他事件中發生率 >% 且發生率比安慰劑組高或相當的包括 : 噁心疼痛感染頭痛憂鬱震顫運動力降低厭食背痛消化不良氣脹運動失調感冒症狀竇炎腹瀉肌痛腹痛焦慮皮疹感覺異常高血壓唾液增加牙齒疾病神情呆滯低血壓流汗血管擴張嘔吐咳嗽增多神經過敏蕁麻疹感覺遲鈍頸部疼痛暈厥關節痛吞嚥困難心悸咽炎頭暈腳痙攣結膜炎淚液分泌異常不良反應 ; 與年齡性別和種族的相關性 : 以 MIRAPEX 治療的患者所發生的藥物相關不良反應中, 幻覺與年齡似乎有相關性不同性別間並未觀察到有差異因為僅有一小部份 (%) 的受試者是非高加索人, 因此為無法評估與人種因素相關的不良反應在所有第二期和第三期人體臨床試驗中所觀察到的其他不良反應 : 在所有臨床試驗中, 共有 8 位人曾使用 MIRAPEX ( 包括巴金森氏症病患和其他病患族群 ), 其中 68 位是在七個雙盲對照巴金森氏症試驗中的受試者在這些試驗中, 臨床試驗主持人依據自己所選擇之術語記錄所有不良反應為提供有多少比例病患曾有不良反應之有意義估算, 依據經改進的 COSTART 字典術語, 將類似的不良反應歸類至項目較少的標準分類中這些分類如下列所示在 8 位使用 MIRAPEX 的病患中, 下列所示的不良反應的發生率少於 % 但每一不良反應至少發生二次 ( 如果屬嚴重不良反應者則發生一次者亦列入 ) 除了先前已列出的不良反應之外, 所有不良反應報告, 不論是否與 MIRAPEX 相關, 均包括在內過量症狀並未有大量過量的臨床經驗, 預期性的副作用應與多巴胺促效劑藥物藥效學相關, 包括 : 噁心嘔吐運動困難幻覺精神激動和低血壓 8

19 BASIC PRODUCT INFORMATION Dec. 5 治療未有多巴胺促效劑過量之解毒劑如果出現中樞神經興奮現象, 可使用抗神經病藥物治療過量的處理方式可採用一般支持性療法及進行洗胃靜脈補充液和心電圖監控血液透析對過量治療未有幫助毒理學重覆劑量毒性試驗結果顯示,pramipexole 藥效作用主要與中樞神經系統有關, 但對雌鼠之生殖系統可能產生過度的藥物藥效學反應在迷你豬, 觀察到收縮壓舒張壓及心跳速率減少在猴子, 見到低血壓之現象 Pramipexole 已在大鼠及兔子進行研究對生殖功能可能的影響 Pramipexole 對大鼠及兔子無致畸性, 但大鼠母體達毒性劑量時, 會導致胚胎毒性 Pramipexole 會降低催乳素濃度且催乳素在雌鼠之生殖功能上扮演特殊角色,pramipexole 在懷孕及雌鼠生殖力的影響尚未完全闡明 Pramipexole 無基因毒性在致癌性試驗中, 在雄鼠發現 Leydig 細胞增殖及腺癌, 這些發現被認為與 pramipexole 抑制催乳素有關, 但與人類無臨床相關性同一試驗亦發現劑量在 mg/kg( 鹽類 ) 或更高時, 大白鼠 (albino rats) 視網膜發生與 pramipexole 相關的退化現象, 但在有色大鼠並未觀察到此現象, 在兩年小白鼠之致癌性試驗或其他試驗動物也未觀察到有類似情形發生雌性小鼠接受.. 或公絲 / 公斤 / 天的 pramipexole( 以 mg/m 為計算基礎, 此劑量分別為最高臨床劑量的.. 和倍 ) 二年後, 其股骨發生纖維 - 骨增生病症的機率升高在對照組動物中, 此病症的發生率較低雄性小鼠或不論雄或雌性的大鼠和猴子, 在長期接受 pramipexole 後, 並未觀察到有類似的病症尚不知道此病症對人類的重要性包裝 - 錠鋁箔盒裝請貯存於兒童伸手不及處! 廠名 / 廠址 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 7 9

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