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1 主题报告 肺癌评论 吴一龙 ASCO 2015 肺癌研究进展的思考 广东省人民医院广东省医学科学院广东省肺癌研究所吴一龙 随着越来越多特定驱动基因突变的发现, 越来越多的分子靶向药物在晚期肺癌的治疗中展示出了不俗的疗效, 即使在令人头痛的靶向药物耐药领域, 相关的研 ( 一种新型突变选择性 EGFR 抑制剂 ) 在 EGFR 突变阳性 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 一线治疗中显示了疗效 ; rociletinib(co-1686) 治疗 T790M 阳性 NSCLC 患者显示 有持续的缓解 ( 摘要号 8001);alectinib 研究 ( 摘要号 8008) 显示, 第二代的 ALK 抑制剂, 不但对 crizotinib 耐药 有效, 而且在脑转移的患者中也表现出疗效 由此可见, 这些新药物单独应用都能很好地解决问题, 现在面临新的问题是, 药物选择越来越多, 不要说 EGFR 抑制剂, 连 ALK 抑制剂都已经有好几种, 那么如何安排好这些药物的使用顺序呢? 这一个急需解决的临床难题, 至今未能很好地得到解决, 我们必须谨慎地思考答案 现在围绕 ALK 抑制剂, 美国已经开始了尝试, 试图观察哪些药物先用, 哪些后用, 而哪些不适用的问题 现在对肺癌的治疗已经不像过去, 那时没有几个可 用的药物因而肺癌患者的生存时间很短, 到了今天, 虽 究也有了巨大的进展 但是, 如果要把这些研究结果应然患者预后仍不尽如意, 但有效的药物还是在延长生命用于临床, 我们必须面临的一个问题就是, 如何更好地上起到了一定作用, 这时候就存在具体在哪个阶段合理安排这些药物的使用顺序 在美国临床肿瘤学会运用这些药物的问题 (ASCO) 年会的肺癌口头报告专场, 就有专家特别指出, 从今年 ASCO 年会上最新的研究进展, 我们思索的如何更好地安排和应用这些有效药物, 从而给患者带来第 2 个问题, 也是今年年会的特点之一 高度重视肺更适合的治疗, 需要我们特别加以注意 这也是今年癌患者脑转移的问题 在临床实践中, 脑转移的问题制 ASCO 年会提示我们需要考虑的第一个问题 例如, 口约着患者预后, 同时也制约着药物的疗效 一旦患者出头报告专场的第一个报告中 ( 摘要号 8000),AZD9291 现脑转移, 就意味着其预后不佳 从这次年会的研究进 展不难发现, 学者们已经注意到这个问题并高度重视 Alectinib 相关研究显示, 其在脑转移患者中的有效率较高, 而且接受治疗的脑转移患者的中位生存期与没有脑转移者相比无差异 (11 个月对 10 个月 ) 可见, 现在肺癌领域对于药物的研发, 不但要观察对总体人群的疗效, 还要关注其对于像脑转移这样的特殊群体的疗效 再结合 8016 的壁报讨论, 我们会进一步发现, 现在开发的一些药物专门就是设计成能直接通过血脑屏障的 这样, 除了前面提及的发生脑转移后的处理, 这些药物是 未雨绸缪 防患于未然, 从多个方面来控制可能出现的脑转移, 从而进一步改善肺癌患者的预后 希望大家特别关注 33

2 主题报告 胸部肿瘤 转移性肺癌 外国专家点评 摘要号 LBA4 从 矛盾 中找解释 美国哥伦比亚大学医学中心拉斯曼 (Andre B. Lassman) 博士在点评中指出,N0574 研究发现,WBRT 后持续神经系统损害可达 12 个月, 且 WBRT 对认知功能产生的副作用可能更甚于复发脑转移, 而既往的一些研究则显示 于金明摘要号 LBA4 相反的结果 对于这一看似矛盾的现象, 可能的解释如下 SRS 后的脑转移的复发率在不同研究间存在差异, 在 N0574 研究中为 50% 左右, 而在既往研究中为 73%~ 存 ; 如果不进行 WBRT, 再次发生脑转移后, 仍可能影响患者认知功能, 当然 N0574 研究提示, 相比之下,WBRT 可能导致更差的结果 ;WBRT 或可在经过选择的患者中使用, 例如脑转移瘤 辅助全脑放疗, 风险或大于获益尽管在立体定向放射外科 (SRS) 治疗后行全脑放疗 78%( 如 JROSG 99-1 研究 EORTC 研究 ) 各研究均未将 > 综上所述, 无论是 WBRT 还是脑 3 个月的认知功能障碍作为主要研究 转移瘤复发, 都可能是造成功能恶化 终点, 因而用于分析的样本量均较小 (WBRT) 可以显著改善脑转移瘤控制, 但是鉴于其在神经认 中国专家点评 摘要号 LBA4 知方面的风险, 辅助 WBRT 的 地位仍被质疑 这项由美国国立癌症研究所 (NCI) 赞助的多中心 Ⅲ 期 N0574 研究再次评估了 SRS 基础上增加 WBRT 治疗 1~3 个脑转移瘤的疗效, 结果发现, 增加 WBRT 导致患者认知 ( 尤其是 即时回忆 记忆和语言交流 ) 功能的下降, 且不改善 OS 因 此研究者建议,SRS 治疗后密 切监测应该是此类患者的治疗选择 研究纳入 213 例增强磁共振成像 (MRI) 诊断的脑转移 ( 下转 P35) 临床中应注意个体化考量 (N 例 JROSG 例 MGd 9 例 ) 最后, 需要特别注意的, 脑转移 的部位是其对神经系统损伤的影响因 素之一 因此对于 N0574 研究患者所 提出的结论, 可以有另一种表述方式 : 辅助 WBRT 可以在特定人群中改善生 危及生命时 的原因, 因此需要有替代的方法 中国工程院院士山东省肿瘤医院于金明针对 1~3 个脑转移是进行立体定转移治疗的原则是低姑息 ( 只照射转向放射外科治疗 还是做辅助的全脑移灶 ); 但是, 如果患者年轻 一般情况 照射, 是一个由来已久的话题, 因为各 好 肿瘤类型预后较好, 为了避免脑转 有证据 移瘤病灶增多以及次生转移的发生, N0574 研究的结果提示,WBRT 提局灶治疗后如果患者的一般情况较高了局部控制率, 但是对 OS 没有帮好, 可以考虑辅助 WBRT 此外, 除助, 这是意料之中的结果 研究者的 WBRT 外, 与 SRS 配合治疗脑转移瘤的态度很明确 不建议进行辅助可选方式还可以包括 : 药物, 例如分子 WBRT, 而讨论者的态度似乎是倾向于靶向药物 免疫治疗 ; 特殊的放疗模进行辅助 WBRT, 并列举了 WBRT 的诸式, 海马保护 WBRT(HA-WBRT); 一多优点 我认为, 在临床中, 脑转移的些化学药物与放疗合用也可以起到保治疗应该结合多因素 ( 患者 疾病 治护作用 疗 ) 进行个体化考量 总之, 该研究结果不会过多地影例如, 一位年龄较大的患者 肿瘤响我们团队目前针对此类患者的临床类型预后较差 原发肿瘤控制不好, 脑决策 34

3 主题报告 范云 ( 上接 P34) 瘤患者 (1~3 个, 每个肿瘤直径 <3 cm), 随机分组, 给予 SRS 或 SRS+WBRT 治疗, 并在治 疗前后进行认知功能的测 试 研究的主要终点是认知 进展 [CP,3 个月时 6 项认知测 试中任一项较基线降低 >1 个 标准差 (SD)], 同时估算至 CP 时间 患者的中位年龄为 60 岁, 且肺部原发癌最为常见 (68%) 结果显示,3 个月时 的 CP 发生率在 WBRT + SRS 组显著高于 SRS 组 (88.0% 对 61.9%,P=0.002), 其中即时回 忆 (31% 对 8%,P=0.007), 延迟 回忆 (51% 对 20%,P=0.002), 语言流畅性 (19% 对 2%,P= 0.02) 受影响最明显 6 个月 和 12 个月的颅内肿瘤的控制 率在 SRS 组为 66.1% 和 50.5%, 在联合治疗组为 88.3% 和 84.9%(P<0.001) 中位 OS 期为 SRS 组 10.7 个月 对 SRS + WBRT 组 7.5 个月 (HR=1.02,P= 0.93) 中国专家点评 摘要号 8005 LBA4 NSCLC 脑转移的治疗 : 处在变革的前夜 浙江省肿瘤医院内科范云 囿于治疗手段的匮乏及临床研究 的局限, 有关 NSCLC 脑转移的治疗推 荐, 各大指南 着墨 不多, 数年来鲜有 改变 如 NCCN 指南仅指出, 对寡转移 的患者, 可采用手术 + 全脑放疗 (WBRT) 立体定向放射治疗 (SRS) 及 SRS+WBRT; 对广泛脑转移患者, 则推 荐系统放疗 (WBRT) 近十年, 随着精 准医学的发展, 晚期 NSCLC 的整体治 疗理念已发生翻天覆地的改变 ; 晚期 患者, 包括脑转移患者的生存时间明 显延长 重新评价脑转移患者的治疗 方式 关注这部分患者的生活质量已 迫在眉睫 今年 ASCO 会议上报告的 两项 Ⅲ 期随机对照研究就聚焦在这一 方面 NCCTG N0574 研究在 213 例脑 部病灶 3 个的脑转移 ( 肺癌患者占 72%) 患者中, 随机比较 SRS 与 SRS+ WBRT 治疗对患者认知功能的影响, 结果显示联合治疗组患者 3 个月后认 知功能恶化的比率显著高于单纯 SRS, 联合治疗虽能提高颅内病灶控制率, 但不能延长总生存 UK MRC QUARTZ 研究则在 583 例非小细胞肺 癌的脑转移患者中, 比较多西他塞 + WBRT 与单纯多西他塞治疗对患者生 活质量的影响 ; 根据生活质量评分表 (EQ-5D) 的评估, 两组患者的生活质 量无明显差异, 生存时间基本一致, 总 体预后较差 从研究结果来看, 第一 项研究, 对于脑部寡转移的患者, 基本 否定了在 SRS 治疗基础之上进行辅助 性 WBRT; 第二项研究, 从疗效上质疑 WBRT 的治疗价值 但是, 就像大会 主题所提出的 将数据转化为学识, 我们能否将这两项研究应用于临床实 践? 一石激起千层浪, 这两项研究, 尤其是 N0574 研究引起了大家广泛地 关注及热评, 各种观点精彩纷呈 最有代表性的是 N0574 研究的述 评专家 美国哥伦比亚大学医学中 心 Lassman 教授所提出的观点, 即诸多 因素可能会影响辅助性 WBRT 的研究 结果 首先,SRS 治疗后脑转移的复发率 在不同研究之间存在差异 ; 其次, 各项 研究中使用的认知功能评估工具不统 一 ; 第三, 再次发生脑转移也可能影响 患者的认知功能 ; 最后, 脑转移的部位 也是神经系统损伤的影响因素之一 因此, 他提出辅助性 WBRT 在特定人 群中仍可改善生存 确实,WBRT 对 脑部病灶及症状的控制作用毋容置 疑 ; 但一直为大家所诟病的缺陷 认知 功能损伤 同样不可小觑 因此, 在选 择辅助性 WBRT 治疗前, 应该充分评 估, 权衡治疗的 利 与 弊 在精准 医学日新月异的年代, 脑转移的治疗 是否也需要与时俱进 根据患者有无 颅脑症状及不同分子基因特征进行分 类治疗 ; 对于靶向药物治疗有效的患 者, 探讨最佳的局部治疗时机 ; 应用新 的放疗模式 海马保护 以保证患者的 生活质量 ; 开展更多的相关临床研究 35

4 主题报告 报 社 摘要号 8005 论 坛 伴脑转移的 NSCLC WBRT 的价值仍待证实 一项Ⅲ期随机非劣性 UK MRC QUARTZ 试验以生活质 量校正生命年 QALY 为主要 转归指标 将英国 69 家中心和 晚期或复发疾病的处理 挑战常规 疗 随机分配至包括地塞米松 学 澳大利亚 3 家中心共 538 例伴 外国专家点评 摘要号 8005 在内的最佳支持治疗 OSC 联 David R. Gandara 教 授 进 行 了 摘 要 号 单纯 OSC 组 结果显示 OSC+ 特 别 使 用 了 挑 战 常 规 Challenging NSCLC 脑转移的患者 不适宜 美国加州戴维斯综合癌症中心的 医 接受手术切除或立体定向放 合 WBRT OSC + WBRT 组或 8004 和 8005 的 研 究 的 现 场 讨 论 他 Convention 来作为讨论的题目 HR=1.05 总体生活质量或激 一 线 化 疗 顺 铂 或 卡 铂 为 基 础 的 双 药 QALY 的 差 异 为 -1.9 天 43.3 要 号 8004 则 是 一 项 探 讨 了 nedaplatin 国 WBRT 组与 OSC 组患者的中 中 位 OS 期 分别为 65 天和 57 天 素 应 用 均 无 显 著 差 异 平 均 天对 41.4 天 提示 WBRT 对 此类患者未能带来显著的临床 益处 会 发 出 这 两 个 疑 问 ① 这 些 研 究 数 据 是否支持其预想结论 ② 这些研究结 果是否会改变现有标准治疗或临床实 践 我们主要看一下第 2 项研究 其 实 QUARTZ 研 究 带 来 的 问 题 按 既 往 常 规 对 于 晚 期 NSCLC 的 和它带来的结果不相上下 两组的中 方案是标准治疗 WJOG5208L 研究 摘 RTOG 预 后 分 级 的 患 者 生 存 结 果 也 不 联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛 不得而知 治疗晚期鳞癌的 Ⅲ 期研究 而 对 于 发 生 脑 转 移 的 NSCLC WBRT 既 往 被 认 为 是 标 准 治 疗 这 次 位 OS 结 果 令 人 沮 丧 研 究 中 不 同 同 究 竟 哪 些 患 者 适 合 接 受 WBRT 也 QUARTZ 研 究 的 作 者 在 结 论 中 指 出 QALY 提示 WBRT 未能给研究中患 者提供进一步的临床显著益处 对 ASCO 会 上 的 英 国 MRC QUARTZ 研 究 此 Gandara 教 授 表 示 赞 同 尤 其 是 对 治疗脑转移的生活质量及总生存 OS 级 的 患 者 但 是 由 于 这 项 研 究 本 身 摘 要 号 为 8005 结 果 则 提 供 了 WBRT 数据 因 此 看 到 这 两 项 研 究 我 们 不 免 于 研 究 中 这 组 低 KPS 评 分 高 RPA 分 存 在 着 很 多 尚 待 解 决 的 问 题 其 结 果 目前尚不足以改变临床实践 36

5 主题报告 杨衿记 摘要号 8001 血浆检测 T790M 阳性晚 期 NSCLC: 三代 TKI 初显效 由美国麻省总医院 Seq uist 等开展的一项研究显示, 对于 345 例接受过 1 种 EG FR 抑制剂治疗的 T790M 阳性 EGFR 突变 NSCLC 患者, 口服 EGFR 突变抑制剂 rociletinib (CO-1686) 的客观有效率 (ORR) 为 60%; 据目前不成熟 的估算, 中位无进展生存 (PFS) 期为 8.0 个月, 无中枢神 经系统转移者为 10.3 个月 ; 血 浆检测 T790M 突变是一种有 力的初筛手段,T790M 阴性患 者的 ORR 为 32%~39% 在 15% 及以上患者中出现的所 有级别不良事件为 : 高血糖 (40%) 腹泻 (28%) 恶心 (23%) 疲乏 (21%) 食欲减退 (17%) 外国专家点评 摘要号 8001 瞄准 靶点 来自美国纽约纪念斯隆 - 凯特林 癌症中心的 Gregory J. Riely 教授指出, 在 EGFR TKI 耐药突变中,T790M 突变 约占 2/3(63%) 与阿法替尼为二代 TKI 不同,rociletinib 作为三代 TKI 可同 时抑制 EGFR L858R 突变 19 外显子 缺失和 T790M 耐药突变 探索其在 EGFR 突变肺癌中的治疗作用的关键 性研究已经发表于 新英格兰医学杂 志 (N Engl J Med) 中国专家点评 摘要号 8001 三代 EGFR TKI 的探索仍在继续 广东省人民医院杨衿记 继克服 T790M 耐药取得有前景的疗 效后, 今年 ASCO 年会上 AZD9291 单组的 初步研究显示, 第三代 EGFR TKI 一线治 疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者似乎也 愈 战愈勇, 欲在一线治疗中 大显身手 但 AZD9291 和 rociletinib 是否需要与第一 二代 EGFR TKI 争夺一线治疗的地位? 首先, 必须通过与第一 二代 EGFR TKI 进行头对头随机对照试验 (FLAURA TIGER-1 研究正在设计中 ), 才能确定第 三代 EGFR TKI 的疗效优势 : 若疗效相当 则无优势 ; 若显著占优则可作为一线治 疗 但问题就来了 第一 二代 EGFR TKI 要退至二线治疗吗? 这样的二线治疗 来克服一线 AZD9291 和 rociletinib 治疗 后的耐药 ( 如 C797S) 会有效吗? 从逻辑思 维和现有的研究证据来看显然走不通 第二, 部分初治晚期 EGFR 敏感突变 NSCLC 存在 T790M 突变, 这可能是原发 耐药 (T790M 高丰度时 ) 或继发耐药 (T790M 低丰度时 ) 既然 AZD9291 和 ro ciletinib 治疗继发 T790M 耐药者约 60% 由于同一患者的不同部位活检标 本存在异质性的问题, 血浆标本能够 作为耐药患者适合的标本来源, 同时 也为生物标志物研究提供可能 这是 这项研究特别值得赞赏的一点 不 过, 虽然作为三代 TKI,rociletinib 持续 表现出了有前景的治疗结果, 但我们 仍需要等待更多疗效数据 可以说, 这项研究的结果离改变临床实践还有 很长的路要走 有反应, 那么, 一线治疗这部分合并 T790M 的 EGFR 突变患者或单纯 T790M 突变患者是否更有效? 此外,AZD9291 和 rociletinib 治疗 EGFR TKI 耐药后 T790M 阴性者也有 20%~30% 左右的有效率, 除 检测敏感性 肿瘤异质性 IGF1-R/IR 活 性和 TKI 再治疗疗效等可能解释的原因 外, 是否应探索更精准的分子机制? 最后, 对于 EGFR 不常见突变 ( 如 外显子 20 插入突变 外显子 18 G719X 和外显子 21L861Q 突变等 ),AZD9291 和 rociletinib 会比第一或二代 EGFR TKI 更优吗? 因此, 不管对于 AZD9291 和 rociletinib, 还是第一或二代 EGFR TKI, 我们既要重视某一阶段 ( 一线或 二 三线 ) 精准治疗的客观疗效和 PFS, 更要全程把控各线精准治疗共同贡献 的 OS, 把驱动基因阳性肺癌逐步变成 慢性病, 让患者活得更长久 更舒服 第三代 EGFR TKI 虽然继续在肺癌精准 医学中领先, 但上述 3 方面的问题仍然 值得慎重考虑和继续研究 37

6 主题报告 摘要号 8006 BRAF V600E NSCLC 突变晚期 BRAF 抑制剂 +MEK 抑制 剂显初步活性 法国 Gustave Roussy 癌 症中心 Planchard 等开展的 一项 Ⅱ 期研究, 纳入了 33 例 至少某线化疗失败的晚期 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者, 其中 24 例患者可评价 结 果显示,BRAF 抑制剂 dab rafenib + MEK 抑制剂 tra metinib 显示出早期抗肿瘤 活性,ORR 为 63%, 并且安 全性可控 最常见 (>20%) 不良事件为发热 腹泻 恶 心 呕吐 食欲减退 虚弱 周 围水肿和皮疹, 大部分为 1 或 2 级 3 级事件在 39% 的 患者中出现, 最常见为低钠 血症 (6%) 中性粒细胞减少 (6%) 和脱水 (6%) 研究符 合进行至第二阶段的标准 另一队列研究正在入组初治 的患者 外国专家点评 摘要号 8006 少见基因突变的药物进展 来自美国纽约 Roswell Park 癌症 研究所的 Alex A. Adjei 教授介绍, BRAF 突变常见于黑色素瘤患者, 在约 2% 的肺癌 ( 多为腺癌 ) 患者中也存在 BRAF 突变 对于肺癌而言,BRAF 突 变是一种少见驱动基因突变 其中, V600E 是 NSCLC 中最常见的 BRAF 突 变类型 Ⅰ~Ⅲ A 期 BRAF 突变率患 者中为 41%,Ⅲ B~Ⅳ 期为 71% 而且, BRAF 突变在肺癌中还有预后预测的 价值 在去年的 ESMO 年会上,dabrafenib 单药报告了其应用于 BRAF V600E 突变 NSCLC 2 线治疗的相关研究数据 : 总 有效率 (ORR) 为 32% 此次在 ASCO 中国专家点评 摘要号 8006 肺癌精准医学 后有来者 尽管 BRAF RET ALK 和 c-met 这些驱动基因在 NSCLC 中的发生率远 不如 EGFR 突变率那么高, 且针对这些 靶点的精准靶向治疗大都为单组的 Ⅱ 期研究, 但客观疗效显著, 疾病控制率 佳, 中位无疾病生存 (DFS) 期较佳, 药 物安全性和患者耐受性较佳, 与历史 上传统化疗相比, 具有明显的优势 所以, 对于这些少见的特殊驱动基因 阳性患者, 精准治疗产生了巨大的作 用, 从而根本上改变了这些患者的临 床实践 年会上报告的 dabrafenib+trametinib 治 疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 的研究 (24 例 ) 提示,ORR 提高了 1 倍, 达到 63% 可见, 我们正在解决基因组学中 的首要挑战, 即针对那些表达特定突 变的小部分人群, 开发针对 TKI 耐药的 药物等 但是, 毕竟被发现的驱动基因数 量仍然有限, 即便是对于 BRAF 突变, 现在 dabrafenib+trametinib 的探索也仅 仅是针对 V600E 突变, 这种联合治疗 是否对所有 BRAF 突变的 NSCLC 有效 尚不得而知 下一步, 我们应该着手 解决那些没有活性突变的野生型肺癌 患者的治疗了 广东省人民医院广东省医学科学院广东省肺癌研究所杨衿记 一方面, 精准靶向治疗耐药后, 必 须确定精准的耐药分子机制, 从而选 择下一个精准靶向药物来克服具体的 获得性耐药, 如克唑替尼治疗 ALK 阳 性 NSCLC 耐药后又出现了 ALK 基因突 变, 这时候 alectinib 克服 ALK 基因突变 的耐药的有效率超过 50%, 体现了精 准医学的理念 另一方面,alectinib 同 时对初治 ALK 阳性 NSCLC 也可能是 有效的, 但一线 alectinib 治疗同样面临 第三代 EGFR TKI 的问题, 应谨慎和明 智对待 38

7 主题报告 胸部肿瘤 其他 摘要号 7506 局部晚期非鳞 NSCLC: 培美曲塞 (Pem)+ 顺铂 (Cis) 联合 同步胸部放疗 (TRT) 未 显示生存获益 此项 Ⅲ 期 PROCLAIM 试 验的最终总生存 (OS) 结果公 布,555 例不可切除非鳞非小 细胞肺癌 (nsnsclc) 患者随 机接受了 Pem+Cis 联合同步 TRT 继之以 Pem 巩固治疗或 者依托泊苷 (Eto)+Cis 联合同 步 TRT 继之细胞毒化疗 (Cis+Eto 或 Cis+ 长春瑞滨或 紫杉醇 + 卡铂 ) 进行巩固治 疗 结果显示,Pem+Cis 组患 者的中位 OS( 主要终点 ) 相对 Eto+Cis 组并未改善 ( 中位 OS 分别为 26.8 和 25.0 个月,P= 0.831), 次要终点中位无进展 生存 (PFS) 客观有效率 (ORR) 也无显著性差异 ; 但安 全性优于 Eto+Cis 组, 可能相 关的 3~4 级毒性反应发生率 为 64.0% 对 76.8%(P=0.001), 可能相关的 3~4 级 ( 发热性 ) 中性粒细胞减少发生率为 24.4% 对 44.5%(P=0.001), 3~4 级肺炎 / 肺浸润和食管炎 发生率分别为 1.8% 对 2.6% 以 及 15.5% 对 20.6% 外国专家点评 摘要号 7506 Ⅲ 期 NSCLC: 新旧方案之对比 中国专家点评 摘要号 7506 局部晚期不可切除 NSCLC:EP 化疗联合同步胸部放疗的标准方案地位未被撼动 中国人民解放军第 307 医院刘晓晴 局部晚期不可切除 NSCLC 的标准 治疗是放化疗综合治疗, 对于能够耐受 同步放化疗的患者, 标准方案应该是同 步放化疗, 巩固化疗的作用还存在争 议 近年随着新型化疗药物的应用, 许 多研究比较了新型药物与标准 EP( 依托 泊苷 + 顺铂 ) 疗效的差异, 但迄今为止还 没有发现疗效超过 EP 与放疗同步应用 的药物 美国 Pittsburgh 大学的 Mark A. Socinski 教授在现场点评中表示, 对于 不可切除的 Ⅲ 期 NSCLC, 放化疗治疗是 十年前就已建立的标准, 且同步放化疗 优于序贯化 放疗, 但最佳的化疗方案 / 策略仍不明确 在过去的十年中, 对于不可切除的 Ⅲ 期 NSCLC, 相关的 Ⅲ 期研究也提出并 探讨了许多问题, 包括诱导治疗的作用 巩固治疗的作用 放疗剂量以及 旧 方 案与 新 方案的孰优孰劣等 而 PROCLAIM 研究便是一项对比 旧 方 案与 新 方案的研究 Socinski 教授称,PROCLAIM 研究 中对照组是一个已被接受的标准, 研究 今年 ASCO 年会 PROCLAM 研究旨 结果显示了 Pem +Cis 联合放疗然后 Pem 巩固治疗的方案是可行的, 并且 3~ 5 级不良反应发生率更低, 与 EP( 依托泊 苷 + 顺铂 ) 联合放疗相比,( 发热性 ) 中性 粒细胞减少发生率减少 研究的不足之 处包括没有分子信息, 与联合放疗相比, Pem+Cis 联合放疗组的黏膜炎和肺炎 发生率 ( 多为 1~2 级 ) 增加, 费用大大增 加而且并没有改善 OS 和 PFS 等 最后,Socinski 教授提出他认为值 得考虑的问题, 如, 单药 Pem 4 个周期的 巩固治疗是否必要 Pem 巩固治疗与肺炎 之间有怎样的关系以及该方案是否会适 用于 NSCLC 一些特定的亚组人群 ( 如 ALK 阳性患者 ) 等等 在确定 Pem- 顺铂 (Cis) 与 TRT 同步治疗 后巩固 Pem 治疗与常用方案放化疗后选 择性巩固治疗相比是否有生存获益, 研 究结果显示 OS 未达到统计学显著性差 异, 但 Pem-Cis 有延长 PFS 的趋势 另 外在总体治疗阶段,Pem-Cis 组安全性 较好, 显著降低药物相关 3~4 级不良事 件发生率, 包括中性粒细胞减少 但此 项研究选择方案为 Pem-Cis, 所以仅针 对 nsnsclc, 且在生存未得到改善的前 39

8 主题报告 刘晓晴 摘要号 7507 淋巴结阳性可切除 NSCLC: 基于 BRCA1 选 择辅助化疗方案未显示 生存获益 在此项来自西班牙肺癌 组的 Ⅲ 期多中心研究中,500 例淋巴结阳性的可切除非小 细胞肺癌 (NSCLC) 患者在术 后按照 1:3 比例被随机分入顺 铂 (Cis)- 多西他赛 (Doc) 对照 组或试验组 研究者对进入 试验组的患者依据 BRCA1 表 达水平实施治疗 ( 低 :Cis- 吉 西他滨 ; 中 :Cis-Doc; 高 : 仅 Doc) 结果显示, 截至 2013 年 3 月 15 日, 试验组和对照组 组患者均未达到中位生存, 并 且总生存 (OS) 和无疾病生存 (DFS) 均无显著性差异 在 BRCA1 高水平对照组患者 中,Cis-Doc 优于仅 Doc 治疗 患者 提下, 治疗持续时间延长, 花费较高, 值 得从药效经济学方面进行考虑 再者, Pem 巩固治疗 4 个周期是否必要 与肺 炎发生率增加有无相关等这些问题应该 被重视 外国专家点评 摘要号 7507 中国专家点评 摘要号 7507 NSCLC: 个体化化疗前景仍不明 中国人民解放军第 307 医院刘晓晴 近年在分子靶向个体化治疗浪潮 的推动下, 化疗相关的研究也正在如 火如荼地进行 既往的多项研究显 示,BRCA1 ERCC1 XPD XRCC1 总之, 从这项研究的结果来看, 目 前 EP 化疗联合同步胸部放疗仍是标准 方案, 其地位不可撼动 巩固治疗的意 义和价值以及可行方案还需要进一步的 探索研究 BRCA1 能作为 NSCLC 辅助化疗的生物标志物吗? 美国匹兹堡大学的 Mark A. Socinski 教授在现场点评称, 对于早期 NSCLC, 辅助化疗已被认为对淋巴结阳 性的患者是一种标准治疗方案, 而对于 淋巴结阴性的患者还存在争议 ; 以顺铂 为基础的治疗被认为是标准化疗方案, 大多数有证据支持的方案为顺铂 / 长春 瑞滨 Socinski 教授表示, 还没有研究 对早期 NSCLC 的辅助化疗方案进行对 比, 也没有明确的预示 化疗敏感 的生 物标志物来指导化疗方案的选择 既往 研究提示了 BRCA1 对于顺铂治疗反应 有预测作用, 但结果并不一致 近期的 一项荟萃分析显示, 低 BRCA1 表达的患 者接受顺铂化疗的总有效率及总生存均 较好 Socinski 教授认为, 在这项小样本 的 4 组对照的研究中,BRCA1 似乎不是 一个有力的生物标志物 该研究也给予 了我们启示提出以下假设, 不同的以顺 铂为基础的化疗方案或许在不同的亚组 中有不同的效果 XRCC3 等可能是化疗敏感性预测或生 存预后指标 但终因各研究的设计方 法 研究目标有异 ; 选择的生物标志物 检测方法不同, 各中心的检测结果判 40

9 主题报告 断标准不一 ; 再加之各研究涉及和观察的分子标志物反映肿瘤本质不同等诸多因素影响结果, 让我们在众多可能不符或互为矛盾的结论中缺乏信心, 或无所适从 而 2013 年 ASCO 两项关于化摘要号 7500 疗分子标志物前瞻性研究的阴性结果让该领域再蒙阴影 贝伐珠单抗联合标为了进一步证实或明确 BRCA1 表准化疗显著改善恶性胸达水平在指导早期 NSCLC 术后个体化 膜间皮瘤 OS 辅助化疗中的作用,SCAT 研究根据依从性有差异, 这些试验设计不足可 在此项法国多中心随机 BRCA-1 表达水平进行了试验组和对 于 BRCA1 低水平患者, 非紫杉类顺铂 / 吉西他滨方案优于顺铂 / 多西他赛, 由 于中位生存尚未得到, 需要长期随访 以验证目前的数据 该研究采用逆转 录聚合酶链反应 (RT-PCR) 检测 BRCA1, 是否能有效定量 BRCA1 功 能? 试验组 3 组患者影响预后的因素 不平衡, 以及不同化疗方案的生物学作用不同, 使得不同治疗方案患者的 能对研究结果产生影响 Ⅲ 期研究中,448 例恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 患者按照 1:1 比例随机接受培美曲塞 + 顺铂联合 ( 试验组 ) 或不联合 ( 对照组 ) 贝伐珠单抗治疗 结果 照组的随机 Ⅲ 期研究 初步结果显示, 根据 BRCA1 水平个体化辅助化疗不改善淋巴结阳性已切除 NSCLC 的 OS, 但对于 BRCA1 高水平患者, 多西他赛单药非劣效于顺铂 / 多西他赛, 对 总之, 该研究说明 BRCA1 并不是一个有效的预测疗效生物标志物 所以无论早晚期 NSCLC, 目前个体化化疗前景仍渺茫, 探索化疗相关生物标志物研究之路荆棘载途 任重道远! 显示, 试验组较对照组的总生 存 (OS) 期显著改善 ( 中位 18.8 个月对 16.1 个月,P=0.012), 中位 PFS 为 9.6 个月对 7.5 个月,P=0.0001) 两组患者的 3~4 级血液系统毒性反应无 外国专家点评 摘要号 7500 恶性胸膜间皮瘤的治疗新方向 显著差异 澳大利亚查尔斯 盖尔德纳爵士医之前已有 3 项研究是关于贝伐珠院的 Anna K. Nowak 博士在现场点评中单抗联合化疗在 MPM 中的应用, 其中表示, 既往研究显示,VEGF-A 有 1 项为随机研究, 结果非常一致, 中 VEGF-C VEGFR 在所有的 MPM 中高位 PFS 期约为 6.9 个月, 中位 OS 期约为表达,VEGF 可能是 MPM 种的一种自 15 个月 ; 但是, 在这项随机研究中, 也分泌生长因子 ; 有研究提示组织中未显示在顺铂和吉西他滨基础上增加 VEGF 高表达可能是与 MPM 预后不良贝伐珠单抗带来显著的生存获益 相关的一种独立预后因子, 也有研究 MAPS 是一项随机 开放标签 多提示血清和 ( 或 ) 胸膜液中高水平中心的 Ⅱ/Ⅲ 研究, 随机分组的设计使 VEGF 预示 MPM 预后不良 尽管其具备检测有临床意义的 OS 差异, 并 VEGF 在 MPM 中高表达, 但多数研究且分层因素也非常合理 该研究达到显示单用抗血管生成药物的客观有效了预定的入组目标, 所用的化疗方案率不到 10% 为当前的标准治疗, 更重要的是, 不允 41

10 主题报告 卢铀 许交叉至另一组 结果非常令人兴奋, 即使是未联合贝伐珠单抗的对照组从一线化疗 ( 顺铂联合培美曲塞 ) 中获得的生存期也长于之前任何一项研究的结果, 而且试验组的 PFS 和 OS 中国专家点评 摘要号 7500 恶性胸膜间皮瘤 : 仍有待探索经济 有效的方案 四川大学华西医院卢铀今年 ASCO 上公布的的一项有关 DDP+ 贝伐珠单抗的 PFS 期仅比对照恶性胸膜间皮瘤 (MPM)Ⅲ 期临床试验组 Gem+DDP 延长 0.9 个月 (6.9 个月对 (MAPS 研究 ) 结果表明, 贝伐珠单抗联 6.0 个月,P=0.88); 中位 OS 也仅延长 合标准化疗 ( 培美曲塞 + 顺铂 ) 能显著 提高 MPM 的 OS MAPS 研究共入组非 0.91) 既往研究提示单纯利用抗血手术适应证 MPM 患者共 448 例 随机管生成药物贝伐珠单抗治疗 MPM 获按照 1:1 的比例接受标准化疗或贝伐益有限, 而 MPM 治疗优效药物培美曲珠单抗联合标准化疗 在意向性治疗塞是值得与贝伐珠单抗联合应用的 人群中, 研究组的中位 OS 为 个 早期 Strizzi L 等 (J Pathol,2001) 研究 月, 明显优于对照组的 个月 (P= 发现 MPM 高表达 VEGF 和 VEGFR, 这 ) 中位 PFS 也明显获益, 分别 为 9.59 个月和 7.48 个月 (P<0.0001) 都较对照组延长 Nowak 博士称, 该 研究有望改变临床实践, 但我们也应 注意到增加贝伐珠单抗带来的费用问 题, 也希望研究者能提供有力的生物 标志物数据指导如何选择患者 0.9 个月 (15.6 个月对 14.7 个月,P= 也是 MAPS 研究设计的重要基础, 最终结果验证了试验的假设 除外预后很差的患者, 所有亚组分析值得注意的是, 一方面, 放疗依然显示均有利于试验组 作者认为, 联是非手术 MPM 患者的有效治疗手段 ; 合贝伐珠单抗的培美曲塞 + 顺铂方案另一方面, 从卫生经济学和我国国情治疗 MPM, 能获得更长的生存而增加角度考虑, 加入贝伐珠单抗后, 换来的毒性反应是可接受的 了 PFS 和 MST 各延长约 2.1 个月和 2.8 MPM 是原发于胸膜 侵袭性高的个月的益处, 而治疗经费不菲 但考恶性肿瘤, 既往治疗手段和药物疗效虑到针对 MPM 的化疗药物培美曲塞十分有限 Kindler 等曾进行了首个似乎不可替代, 使得晚期 MPM 治疗陷贝伐珠单抗联合 Gem+DDP 化疗 ( 吉西于较尴尬的境地 这也提示, 晚期他滨 + 顺铂 ) 治疗 MPM 的随机研究 (J MPM 治疗仍需要制药企业和临床医 Clin Oncol,2012), 结果显示,Gem + 生进一步开展深入研究 42

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