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1 第十九章神经 - 肌肉接头疾病 Diseases of Neuromuscular Junction 神经病学 ( 第 5 版 )

2 本章重点 1. 重症肌无力 (MG) 的概念 临床表现及治疗 2. MG 有哪些临床诊断试验 3. MG 危象的概念 类型及临床表现 鉴别诊断及抢救原则 4. MG 与肌无力综合征的鉴别

3 第一节概述

4 概念 神经 - 肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ) 疾病是一组 NMJ 处传递功能障碍疾病 中枢 电冲动必须通过 NMJ & 突触间化学传递 运动神经末梢 支配骨骼肌运动

5 概念 运动单位 :: 运动神经元及支配的肌纤维 突触 : 突触前膜 : 内含神经递质乙酰胆碱 (ACh) 囊泡 ACh 释放至突触间隙 ACh 与突触后膜 ( 肌膜 ) 皱摺内乙酰胆碱受体 (acytylcholine receptor, AChR) 结合 NMJ 传递是复杂的电化学过程

6 本组疾病发病机制涉及不同的环节 重症肌无力 有机磷中毒 美洲箭毒素 肉毒杆菌中毒高镁血症 Lambert-Eaton 综合征氨基甙类药物 产生 AChR 自身抗体, 使 AChR 受损或减少 抑制胆碱酯酶活力, 导致 ACh 作用过度延长 与 AChR 结合, 阻断 ACh 与 AChR 结合 ACh 合成 & 释放减少 阻碍钙离子进入神经末梢 肌无力

7 第二节重症肌无力 Myasthenia Gravis

8 概念 神经 - 肌肉接头处 (neuromuscular junction) 定位发生传递障碍的 (transmission dysfunction) 获得性 (acquired) 自身免疫病 (autoimmune disease) 定性 神经肌肉接头

9 概念 临床特征 部分 & 全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性 肌无力特点 : 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重

10 流行病学特点 人群发病率 8~20/10 万 患病率约 50/10 万 20~40 岁常见, <40 岁女性患病率为男性 2~3 倍, 中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤 : 50~60 岁 MG 患者多见, <10 岁仅 10% 家族性病例少见

11 病因 & 发病机制 1. 免疫学说 MG 动物模型自身免疫性重症肌无力 (EAMG) 的 Lewis 大鼠血清可测到 AChR-Ab, 与突触后膜结合 AChR 免疫荧光法检测 AChR 数目显著减少

12 病因 & 发病机制 正常 MG

13 病因 & 发病机制 正常 MG 抗胆碱酯酶药

14 病因 & 发病机制 80%~90% 的 MG 患者外周血可检出 AChR-Ab, 其他肌无力患者通常 (-), 对 MG 有诊断意义 许多 AChR-Ab(-) 患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体 (MuSK), 也可能是免疫介导的

15 病因 & 发病机制 15% 的 MG 患者合并胸腺瘤, 约 70% 的 MG 患者胸腺肥大, 淋巴滤泡增生 胸腺可检出 AChR 亚单位 mrna, 正常 & 增生的胸腺可发现 肌样细胞 (myoid cell), 具有横纹并载有 AChR 推测某些特定的遗传素质个体, 病毒 & 其他非特异性因子感染胸腺, 导致 肌样细胞 表面 AChR 构型改变, 刺激免疫系统产生 AChR-Ab MG 患者常合并其他自身免疫性疾病

16 病因 & 发病机制 2. 遗传学说 MG 患者 HLA(B8, DR3, DQB1) 基因型频率较高, 提示可能与遗传因素有关

17 病理 约 70% 的成人型 MG 患者胸腺不退化, 腺体淋巴细胞增殖, 重量较正常人重, 约 15% 的 MG 患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤, 淋巴细胞为 T 细胞 NMJ 突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, AChR 密度减少

18 临床表现 1. 首发症状眼外肌无力 MG 典型临床特点 : 肌无力呈斑片状分布 上睑下垂 (ptosis) 斜视 & 复视 (diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累

19 临床表现 2. 临床特征 面肌受累 咀嚼肌受累 延髓肌受累 颈肌受累 >90% 的病例眼外肌麻痹 皱纹减少, 表情困难, 闭眼 & 示齿无力连续咀嚼困难, 进食经常中断饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑 & 鼻音颈肌受损时抬头困难

20 临床表现 严重时出现 肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端 呼吸肌 膈肌受累, 出现咳嗽无力 呼吸困难 偶心肌受累可突然死亡 呼吸肌麻痹 & 继发吸入性肺炎可导致死亡 平滑肌 & 膀胱括约肌一般不受累

21 临床表现 病情加重原因 & 诱因 感染 \ 妊娠 \ 月经前常, 精神创伤, 过度疲劳 避免使用的药物 奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素 & 氨基糖甙类抗生素可加重症状

22 临床表现 3. 临床检查 疲劳试验 : 持续向上凝视 2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善 受累肌易疲劳 : 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是 MG 特征性表现 受累肌无力不符合任一神经 \ 神经根 & 中枢神经系统病变分布 进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常无反射改变

23 临床表现 4. 危象 (Crisis) 患者急骤发生延髓肌 & 呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象. 是 MG 常见的致死原因 肺部感染 & 手术 ( 胸腺切除术 ) 可诱发危象, 情绪波动 & 系统性疾病可加重症状

24 临床表现 4. 危象 (Crisis) 肌无力危象 (Myasthenic crisis) 胆碱能危象 (Cholinergic crisis) 反拗危象 (Brittle crisis)

25 临床分型 1. Osserman 分型被国内外广泛采用 Ⅰ 型 : 眼肌型 ⅡA 型 : 轻度全身型 ⅡB 型 : 中度全身型 Ⅲ 型 : 重症急进型 Ⅳ 型 : 迟发重症型 经 >2 年从 Ⅰ 型发展为 Ⅱa\ⅡB 型

26 临床分型 Ⅰ 型 : 占 15%~20%, 仅眼肌受累 ⅡA 型 : 30%, 进展缓慢, 无危象, 可合并眼肌受累, 对药物敏感 ⅡB 型 : 25%, 骨骼肌 & 延髓肌严重受累, 无危象, 药物敏感性欠佳 Ⅲ 型 : 15%, 症状危重, 进展迅速, 数周至数月达高峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差, 常需气管切开 & 辅助呼吸, 死亡率高 Ⅳ 型 : 约 10% 症状同 Ⅲ 型

27 临床分型 2. 根据发病年龄 \ 性别 \ 伴发胸腺瘤 \AChR-Ab(+) \HLA 相关性 & 治疗反应等综合评定 MG 分为两个亚型 : 1 具有 HLA-A1\A8\B8\B12 & DW3 抗原的 MG 患者多为女性, 20~30 岁起病 AChR-Ab 检出率较低 合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好

28 临床分型 2 具有 HLA-A2\A3 抗原的 MG 多为男性, 40~50 岁发病 AChR-Ab 检出率较高, 多合并胸腺瘤 皮质类固醇疗效好

29 临床分型 3. 其他类型 (1) 新生儿 MG 约 12%MG 母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状 生后 48h 内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失 母亲 & 患儿都能检出 AChR-Ab, 新生儿症状随抗体滴度降低而消失 严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机支持 & 营养

30 临床分型 3. 其他类型 (2) 先天性 MG 少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状, 婴儿期表现眼肌麻痹 & 肢体无力 AChR 基因突变导致离子通道病, 包括 : 慢通道综合征 : 离子通道开放期异常延长 对 ACh 反应增强 奎尼丁有效 快通道综合征 : 对 ACh 反应减弱 抗胆碱酯酶药可能有效

31 辅助检查 1. 胸部 X 线 & CT 平扫 可发现胸腺瘤 >40 岁以上患者常见

32 辅助检查 2. 电生理检查 约 90% 的全身型 MG 患者 3Hz 或 5Hz 重复电刺激出现衰减反应 ( 神经肌肉传递障碍 ) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断 低频波幅递减 (5HZ, 右面神经 )

33 辅助检查 3. AChR-Ab 测定 85%~90% 的全身型, 50%~60% 单纯眼肌型 MG 患者 AChR-Ab 滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行

34 诊断 & 鉴别诊断 1. 诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊

35 诊断 & 鉴别诊断 1. 诊断 可疑病例可通过下述检查确诊 疲劳试验 (Jolly 试验 ) 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 AChR-Ab 滴度测定 AChR-Ab 增高 敏感性 88% 特异性 99% 但正常不能排除诊断

36 诊断 & 鉴别诊断 1. 诊断 疲劳试验 (Jolly 试验 ) 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重

37 诊断 & 鉴别诊断 1. 诊断 注射前 抗胆碱酯酶药物试验 1 新斯的明 (neostigmine) 试验 新斯的明 1~2mg 肌注, 20min 肌力改善, 约持续 2h 为 (+) 阿托品 0.4mg 肌注可拮抗流涎增多 \ 腹泻 & 恶心等毒蕈碱样反应 注射后

38 诊断 & 鉴别诊断 1. 诊断 抗胆碱酯酶药物试验 2 腾喜龙 (tensilon) 试验 腾喜龙 10mg+ 注射用水稀释至 1ml, i.v 注射 2mg, 如可耐受 30s 内 i.v 注射 8mg 30s 内肌力改善, 持续约 5min 为 (+)

39 诊断 & 鉴别诊断 1. 诊断 神经重复电刺激检查 用低频 ( 5Hz)& 高频 (10Hz 以上 ) 重复刺激尺神经 腋神经 & 面神经 如动作电位波幅递减 10% 以上为 (+), MG(+) 率约 80% 应停用抗胆碱酯酶药 24h 后检查, 否则可假阴性

40 2. 鉴别诊断 病变性质及部位 (1) MG 与 Lambert-Eaton 肌无力综合征鉴别要点 MG 自身免疫病, 突触后膜 AChR 病变导致 NMJ 传递障碍 患者性别女性居多男性居多 伴发疾病其他自身免疫病癌症, 如肺癌 临床特点 诊断 & 鉴别诊断 眼外肌 延髓肌受累, 全身性骨骼肌波动性肌无力, 活动后加重 休息后减轻, 晨轻暮重 Lambert-Eaton 综合征 自身免疫病, 累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道 四肢肌无力为主, 下肢症状重, 脑神经支配肌不受累或轻 疲劳试验 (+) 短暂用力后肌力增强 持续收缩后又 呈病态疲劳是特征性表现 Tensilon 试验 (+) 可呈 (+), 但不明显 低频 \ 高频重复电刺激波幅均降低, 低频更明显低频使波幅降低, 高频可使波幅增高 血清 AChR-Ab 水平增高不增高

41 诊断 & 鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (2) 肉毒杆菌 & 有机磷中毒 \ 蛇咬伤引起 NMJ 传递障碍 明确的病史 新斯的明 & 腾喜龙也可改善症状

42 诊断 & 鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (3) 其他肌无力 肌萎缩侧索硬化 进行性肌营养不良伴延髓麻痹 \ 甲亢 & 神经症等

43 治疗 1. 抗胆碱酯酶药 可改善症状, 不能影响病程 溴吡斯的明 (pyridostigmine bromide)60mg, 4 次 /d ( 根据症状确定个体化剂量 ) 吞咽困难可餐前 30min 服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明 180mg 少数患者可用新斯的明 1~2mg, 肌肉注射

44 治疗 1. 抗胆碱酯酶药 毒蕈碱样副作用 预先用阿托品 0.4mg 可减轻肠管蠕动过强 & 唾液过多 腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小 & 出汗等

45 治疗 2. 皮质类固醇 病因治疗 抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用 用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量 & 疗程个体化 副作用 Cushing 综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡, 白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等

46 治疗 2. 皮质类固醇 1 大剂量泼尼松 ( 开始 60~80 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量 ( 隔日 5~15mg/d) 隔日用药可减轻副作用, 1 个月症状改善, 数月疗效达峰 2 甲基泼尼松龙冲击疗法 : 1g/d, 连用 3~5d, 1~3 个疗程 用于反复发生危象 & 大剂量泼尼松不缓解

47 治疗 3. 免疫抑制剂病因治疗 1 硫唑嘌呤 (azathioprine) 2~3mg/(kg.d), 自 1mg/(kg.d) 开始 严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者 骨髓抑制, 易感染应定期检查血象 & 肝 肾功能, 白细胞 <3 109/L 停用

48 治疗 3. 免疫抑制剂 选择性抑制 T & B 淋巴细胞增生 2 骁悉 (mycophenolate mofetil) 1g, p.o, 2 次 /d, 通常迟至数月起效 副作用轻微 ( 腹泻 \ 恶心 \ 腹痛 \ 发热 \ 白细胞减少 & 水肿等 )

49 治疗 4. 血浆置换病因治疗 暂时改善病情急骤恶化 & 肌无力危象患者症状 胸腺切除术前处理, 避免 & 改善术后呼吸危象 疗效持续数日 & 数月, 安全, 费用昂贵

50 治疗 5. 免疫球蛋白病因治疗 剂量 0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用 3~5d 用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行 副作用 : 头痛, 感冒样症状, 1~2d 可缓解

51 治疗 6. 胸腺切除 胸部 CT ( 纵隔窗 ) 胸腺瘤

52 治疗 6. 胸腺切除病因治疗 <60 岁 MG 患者 全身型 MG( 包括老年患者 ) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴复视 约 80% 无胸腺瘤患者术后症状可缓解 可改善 & 缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现 症状严重患者一般不宜胸腺切除

53 治疗 7. 危象的处理 肌无力危象 最常见, 约 1%MG 患者出现 腾喜龙试验可证实 抗胆碱酯酶药量不足引起 肺感染 & 大手术 ( 包括胸腺切除术 ) 后常可发生 呼吸肌无力 构音障碍 & 吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象 治疗 维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复

54 治疗 7. 危象的处理 胆碱能危象 抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙无效 & 加重 出现肌束震颤 & 毒蕈碱样反应 可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛 & 瞳孔缩小 治疗 应立即停用抗胆碱酯酶药, 待药物排出后重新调整剂量 & 改用其他疗法

55 治疗 7. 危象的处理 反拗危象 抗胆碱酯酶药不敏感所致 腾喜龙试验无反应 治疗停用抗胆碱酯酶药, 输液维持 & 改用其他疗法

56 治疗 7. 危象的处理 呼吸肌麻痹 立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸 气管切开无菌操作护理雾化吸入, 及时吸痰保持呼吸道通畅 防止并发症 ( 肺不张 \ 肺感染等 ) 是抢救成功的关键

57 预后 大多数 MG 患者药物治疗有效 重症患者常死于吸入性肺炎等并发症

58 第三节 Lambert-Eaton 综合征 (Lambert-Eaton Syndrome)

59 概念 (Definition) Lambert-Eaton 综合征也称肌无力综合征 是一组累及胆碱能突触的自身免疫病

60 病因 & 发病机制 1. 病因 确认与原发肿瘤有关, 约 2/3 的患者伴癌肿 小细胞肺癌最常见, 60% 的小细胞肺癌患者有不同程度的 Lambert-Eaton 综合征 其他如胃癌 前列腺癌 & 直肠癌等 偶与自身免疫病 ( 恶性贫血 系统性红斑狼疮等 ) 有关, 或查不到病因

61 病因 & 发病机制 2. 发病机制 副肿瘤病变 抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应, 影响 ACh 释放 神经肌肉传递障碍

62 神经 - 肌肉接头突触结构示意图

63 临床表现 男性患者居多, 多在 50~70 岁发病 神经症状常早于肿瘤症状, 潜伏期可长达 5 年

64 临床表现 1. 表现肌无力 & 易疲劳, 患肌分布与 MG 不同 肢体近端肌 & 躯干肌症状明显, 常见膝 踝反射消失 眼外肌不受累, 咽喉肌较少受累 患肌持续收缩后肌力可逐渐增强, 之后又呈病态疲劳 2. 常发生口干, 少汗, 便秘, 阳痿等自主神经症状

65 辅助检查 1. 神经重复电刺激检查 与 MG 表现相反 高频刺激使递质释放增加所致 低频电刺激波幅变化不大 高频电刺激运动神经反应幅度增高 2~20 倍, 波幅增高 >200% 为 (+) 临床未表现肌无力的肌肉也可出现

66 辅助检查 1. 神经重复电刺激检查 高频电刺激 20HZ( 尺神经 ) 波幅递增

67 辅助检查 2. 腾喜龙 \ 新斯的明试验 可呈 (+) 反应, 但不如 MG 明显 3. NMJ 突触前膜电压门控性钙通道自身 Ab-P/Q 亚型, 对任何病因 Lambert-Eaton 综合征均呈高度敏感性 & 特异性 4. AChR-Ab 滴度不高, 个别病例合并眼睑下垂 & AChR-Ab 水平增高

68 诊断 & 鉴别诊断 1. 中老年男性肺癌患者 出现肌无力 & 易疲劳 患肌短暂用力收缩后肌力反而增强, 持续收缩后又呈病态疲劳 2. 高频神经重复电刺激波幅明显增高 3. 腾喜龙 & 新斯的明试验 (-) 4. 可检出电压门控性钙通道自身抗体 P/Q 亚型

69 治疗 1. 免疫抑制剂如皮质类固醇, 硫唑嘌呤, 血浆置换 & 免疫球蛋白 i.v 疗法可缓解症状

70 治疗 2. 抗胆碱酯酶药无效 3. 盐酸胍 25~50mg/(kg.d), 分 3~4 次, p.o. 可对严重残疾患者有益药物副作用 : 骨髓抑制, 肾功能衰竭

71 治疗 4. 病因治疗 手术切除肺癌即使对原发病无效, 常可改善肌无力症状

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