学校代号 学 号

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1 学校代号 学号 桃红四物汤加味治疗糖尿病周围神经病变的临床观察 Taohong Siwu Decoction in the treatment of Diabetic peripheral neuropathy clinical observation 学 位 申 请 人 崔仁国 指导教师姓名职称 王秀阁教授 专 业 名 称 中医内科学 研 究 方 向 消渴病的研究 培 养 方 式 全日制 申请学位类型 论文提交日期 临床医学专业学位 2012 年 4 月

2 分类号 UDC 密级 编号 硕士学位论文 桃红四物汤加味治疗糖尿病周围神经病变的临床观察 Taohong Siwu Decoction in the treatment of Diabetic peripheral neuropathy clinical observation 崔仁国 指导教师姓名 : 王秀阁教授 ( 长春中医药大学 ) 申请学位级别 : 硕士专业名称 : 中医内科学研究方向 : 消渴病的研究 论文提交日期 :2012 年 4 月 论文答辩日期 :2012 年 6 月 学位授予单位 : 长春中医药大学

3 长春中医药大学学位论文原创性声明 关于学位论文知识产权归属的声明 关于学位论文使用授权的声明

4 目录 目 录 中文摘要...1 ABSTRACT...2 英文缩略语...3 前言...4 文献综述 祖国医学对糖尿病周围神经病变的认识 现代医学对糖尿病周围神经病变的认识 中医西结合疗法治疗 DPN 的临床探索...13 临床研究 诊断标准 纳入标准 排除标准 一般资料 研究方法 观测指标评价 疗效评定标准 统计学方法 实验结果...20 讨论 立法依据 方药分析 结果探讨 总结 典型病例...25 结语...27 致谢...28 参考文献...29 中医症候积分表...33

5 中文摘要 中文摘要 目的 : 通过观察桃红四物汤加味对 2 型糖尿病周围神经病变 (DPN) 患者的影响, 以确定该方在治疗 DPN 中最常见的类型之气阴两虚夹瘀证的临床疗效, 为中西医结合疗法治疗 DPN 的开展做进一步贡献 方法 : 将符合标准的病例入组, 随机分为治疗组和对照组, 针对各个组的 30 例患者进行观察 ; 将给予常规治疗加桃红四物汤加味口服的作为治疗组, 将给予常规治疗加弥可保口服的作为对照组, 两组各持续 3 个月的疗程, 疗程结束后, 将两组患者的症状, 体征及临床疗效等分别作出统计, 进而得到研究成果以求可说明结论 结果 :3 个月后, 观察结束, 将所记录的结果和相关理化检查用统计方法 (P<0.05) 说明, 结果显示了在两组的总有效率 临床总疗效 改善症状及各个理化指征等方面都具有较为显著的差异 ; 两组的总有效率分别为 90%,66.7 %; 两组的临床总疗效 90 %, 73.33%; 在实验进行的整个过程中, 无论是治疗组或是对照组均没有发生不良反应事件 结论 : 通过临床观察, 发现了桃红四物汤加味在改善患者的临床症状 体征 血液流变等方面的作用较为突出, 肯定了针对 DPN 上的治疗作用, 可在临床上广为应用推广 关键词 : 糖尿病周围神经病变桃红四物汤加味临床疗效 1

6 英文摘要 ABSTRACT Objective: through the observation of Taohong Siwu Decoction on type 2diabetic peripheral neuropathy ( DPN ) patients, to determine the method in the treatment of DPN in the most common type of Qi and yin deficiency with blood stasis syndrome in two clinical curative effect, combine traditional Chinese and Western medicine therapy in the treatment of DPN to carry out further contribution Methods: with the standard case into the group, were randomly divided into treatment group and control group, each group in30 patients were observed; will be given conventional treatment plus Taohong Siwu Decoction "in the treatment of oral will be given as a group, in addition to conventional treatment with oral and served as a control group, two groups each lasting 3 months. Course of treatment, after treatment, the two groups of patients with symptoms, signs and clinical curative effect were to make statistics, and research results to be described. Results: after 3 months, observed at the end, the recorded results and related physical and chemical examination of statistical methods (P < 0.05), the results show the efficiency of the two groups total, total clinical efficacy, the improvement in symptoms and various physicochemical indications have more significant difference between two groups; the total effectiveness respectively 90%, 66.7%; two groups of clinical effect 90%,73.33%; the experiment was conducted in the whole process, either the treatment group or control group are no adverse events. Conclusion: through clinical observation, found Taohong Siwu Decoction in improving the clinical symptoms, signs, blood rheology and other aspects of the more prominent role, certainly for DPN therapeutic effect, can be widely applied in clinical. Key words: Diabetic peripheral neuropathy Taohong Siwu Decoction curative effect 2

7 英文缩略语 英文缩略语 英文缩写 英文全称 中文名词 DPN Diabetic peripheral neuropathy 糖尿病周围神经病变 NGF Nerve growth factor 神经生长因子 NCV Nerve conduction velocity 神经传导速度 HbA 1c Glycosylated hemoglobin 糖化血红蛋白 DM Diabetic mellitus 糖尿病 AGEs Adanvanced glycosylationend-products 糖基化终产物 SCV Sensory nerve conduction velocity 感觉神经传导速度 MCV Motor nerve conduction velocity 运动神经传导速度 AR Aldose reductase 醛糖还原酶 FPG Fasting blood-glucose 空腹血糖 PBG Pastprandial Blood Glucose 餐后血糖 IGFS Insulin like growth factor 胰岛素样生长因子 ARIS Aldose reductase inhibitors 醛糖还原酶抑制剂 OGTT Glucose tolerance test 糖耐量实验 3

8 前言 前 言 随着糖尿病病程的发生发展, 相关的一系列慢性并发症逐渐或同时浮出水面, 其中最为常见的为多发性神经病变或末梢神经病变, 此病变即是本文所说的糖尿病周围神经病变, 英文缩写为 DPN; 糖尿病周围神经病变, 顾名思义, 基础病为糖尿病, 由于糖代谢长期异常而逐渐累及到神经, 并导致神经病变, 由于神经网络本身覆盖极广, 故病变部位可遍及全身, 但以四肢病变最为常见, 下肢病变出现比上肢早 ; 有 85% 以上的糖尿病患者深受 DPN 的困扰, 有相关资料甚至发现, 随着糖尿病的发生,DPN 的发生率几乎为 95% 以上 [1-2], 其中有 30-40% 的人无症状, 因无症状而继续忽视治疗, 延误病情, 另部分患者则症状较为突出明显, 深受麻疼症状困扰 ; 经进一步的相关统计, 在吸烟的糖尿病患者群中, 大于 40 岁的, 血糖控制不稳定的, 糖尿病周围神经病变发病率更高, 甚至达到 100%, 血糖波动性极大, 致使病情更为顽固难愈, 加之感染和坏疽的外因内扰, 最终的结局就是截肢, 给患者带来极大痛苦 因此, 应在本病尚未形成时即早发现, 发现后要预防进一步迁延, 确诊已经病变的, 要及时治疗, 以防恶化 鉴于 DPN 危害的广泛性, 全世界都给予了足够的重视, 各个国家皆想得到特异性的治疗, 然目前, 现代医学的治疗手段较为局限, 治疗药物种类也相对匮乏, 卫生资源分配不均, 对于治疗一部分的糖尿病周围神经病变患者虽然有效, 但易反复发作, 远期效果不甚理想且治疗费用昂贵 ; 相对现在医学来看, 祖国医学在治疗本病上资源更为丰富, 从古代到现代中医家处可以汲取更多的经验, 无论是在减轻症状, 还是在改善理化指标又或是远期疗效方面, 都有一定优势, 而此时, 中医中药又同时在预防治疗及营养治疗本病方面, 也显示出其独特的优势而被国际糖尿病界所关注 本人导师在 DPN 的发生发展, 病因病机, 病理产物及特色治疗等多方面都有着非常深入的研究, 并切实做了大量的临床观察, 再次肯定了瘀血为 DPN 的中心环节, 并确立了益气养阴, 化瘀通络的治疗大法 ; 在王秀阁教授的悉心指导下, 本人翻阅了大量文献, 最终也选用了益气养阴, 化瘀通络的大法作为指导原则, 给予相关中草药物为 DPN 患者治疗, 经治疗的大部分患者都取得了不同程度的疗效, 治愈率也有着一定的提高, 证实了桃红四物汤加味在治疗上的地位, 可在临床上推广 4

9 文献综述 文献综述 越来越多的人们生活逐渐开始变化, 经济发展导致了饮食结构往往更为复杂, 饮食长期不规律, 高脂肪, 高热量的垃圾食品以各种形式吸引着人们, 因形式新颖进而容易诱导人们更多的去食用它, 这样更多的人开始出现糖代谢异常, 并发展成为糖尿病患者, 糖尿病现在还无法达到真正意义上的治愈, 反而容易迁延不愈, 当胰岛功能丧失, 血糖波动极大, 进而出现一系列并发症, 大血管 微血管 神经病变等 ; 糖尿病周围神经病变 (Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN), 是糖尿病常见的慢性并发症之一, 比糖肾或糖网的发病为时更早, DPN 患病率可达 85% 以上, 具报道指出, 其患病率几乎可达 100 %,DPN 的早期症状不明显, 故而使患者和医师常常忽略这个时期的治疗, 而逐渐病情发展, 疼痛程度和范围扩大加剧, 疼痛性质为持续性的刀割样, 夜不能眠, 当疾病再向着恶化发展, 开始局部的肢体溃烂, 发生截肢的惨剧, 不仅仅是个人家庭的负担加重, 社会卫生资源也这部分患者而收到了冲击 ; 当现代医学因缺少特异性的治疗方法而无法为更多的 DPN 患者某福音时, 充分发挥祖国医学的优势, 势在必行, 祖国医学有着更为丰富的经验, 在临床疗效方面也比较显著 [19-22] 下面将综述内容列举: 1 祖国医学对糖尿病周围神经病变的认识 1.1 古代有关记载在古代, 并没有糖尿病, 糖尿病神经病变的病名, 各个中医学家们根据症状将糖尿病归为 消渴病 的范畴内, 因 DPN 以麻木 疼痛为主要病症特点, 又因是 消渴 日久而形成, 故而成为 消渴 衍生的为 痹证 痿证 血痹 等 ; 古代论述百家争鸣, 都从各个角度给出了自己的见解, 如 内经 : 血气皆少 骨痹不已, 复感于邪 粗理肉不肾者, 善病痹 ; 又如素问中 痿论 : 阳明者, 五脏六腑之海, 主润宗筋, 宗筋主束骨而利机关也 ; 难经 : 一损损于皮毛, 二损损于血脉, 血脉虚少, 不能荣于五脏六腑也, 三损损于肌肉, 肌肉消瘦, 四损损于筋, 筋缓不能自收持, 五损损于骨 ; 景岳全书 : 元气败伤 血虚不能营养者, 亦不少矣 故当审虚实之缓急, 以施治疗, 庶得治痿之全 ; 徐彦纯和刘纯指出在用药治疗痿证的同时, 应注重痿证的饮食调治和生活调理, 这对今天痿证的辅助治疗和护理具有现实的指导意义 金代李杲的 兰室秘藏 中描述 肿疼 四肢痿弱 王旭高的医案中消渴病人 服滋阴降火 近加手足麻木, 血不能灌溉四末, 暗藏类中之机 等 总之, 本病的根源在消渴, 故与伤气伤阴关系最为密切, 故疾病本源为虚, 而肢体的麻木不仁, 疼痛不止 5

10 文献综述 等又与气滞血瘀关系密不可分, 而这就往往表现出来的又为实, 本虚标实就是本病的根 本病机, 是由于气阴两虚, 阴液不足, 气虚不足推动血液, 气滞血瘀, 气血不能通达四 肢末端, 肌肉筋脉失养, 故而肢体不仁, 麻木疼痛 下肢拘挛, 痛苦不堪, 此为中医所 认为的本病病机 瘀血阻络 提供了客观依据 ; 现代医学也做了大量的研究亦证明, 糖 尿病的患者血流速度明显减慢, 血小板更容易聚集, 全血的粘度普遍增高, 微循环开始 障碍, 致使 DPN 的发生及发展 1.2 现代病因病机研究和进展 魏氏认为本病根源在阴阳气血亏虚的基础上致瘀导致的本病 黄氏认为消渴经久不 愈, 耗伤气血, 血运不行畅导致血瘀, 气血不能运行四肢末端, 筋脉失养所致 ; 黄丽华 认为本病是因日久消渴, 久病入络, 伤阴耗气, 气虚不能推动血液运行, 阴虚营血滞涩 故而病萎 ; 王氏等认为消渴迁延, 气阴虚损, 无力运血, 血行缓慢, 血路滞涩, 血脉瘀 阻, 脉络失养 ; 董彦敏认为糖尿病周围神经病变主要由肝脏 脾脏 肾脏的气阴两虚 瘀血痰浊前者为本后者为标 ; 薛红丽等认为消渴病以阴虚燥热, 燥热炽盛, 灼伤津液, 气阴两虚, 气虚不能推动血液运行导致瘀阻 章淑萍认为本病燥热伤津, 由肺胃及肝肾, 肝体不足, 肝风入络 [3-8] ; 刘克冕则认为本病在气阴两虚的基础上夹有风痰瘀血, 首先 因日久, 气阴两虚, 病情不愈, 故称顽疾, 原本有 久病必瘀 久病入络, 之说, 故瘀血伤于络脉必在糖尿病的开始或终了存在, 只因病症轻重程度不同, 而被医家所认 识, 又当虚邪贼风, 入侵体内, 风鼓动痰邪, 痰瘀互结, 血脉不通, 络脉失养, 发为 DPN [9-11] [12] ; 文氏等认为 DPN 的病机为, 气血凝滞, 气血不和, 瘀血阻络, 络脉阻塞, 不通则痛 1.3 辩证分型 各医家根据对本病的大量临床观察, 有着不同的见解, 故将 DPN 的辨证分型也不 相同 陈雪梅对 DPN 分为 4 型 :1. 瘀血痹阻 2. 痰瘀错杂 3. 脉络不通 4 脾肾阳虚 ; 李继 年分为 4 型 :1. 气血亏虚 2. 气滞血瘀 3. 湿热阻络 4. 脾肾阳虚 ; 刘红英等分为 4 型 :1. 胃 热炽盛血瘀 2. 阴虚燥热血瘀 3. 阳虚寒凝血瘀 4. 气阴两虚血瘀 ; 冯新逸等分为 4 型 :1. 气亏血痹 2. 肝肾两虚 3. 血瘀阻络 4. 肾气亏虚 ; 倪青分为 4 型 :1. 气血两虚 2. 肝肾两虚 3. 痰浊阻络 4. 气滞血瘀 ; 王灵霞分 3 型 :1. 气阴两虚 内寒阻痹型 2. 肝肾两虚, 血瘀 阻络型 3. 脾肾阳虚, 寒邪阻络型 [13-18] 1.4 治疗方法 分证论治 6

11 文献综述 [23] 姜敏运用理气化浊法, 组方为 : 柴胡 10g 枳壳 10g 知母 10g 黄柏 10g 苏木 10g 红花 10g 桃仁 10g 生甘草 6g 怀牛膝 30g 生苡仁 30g 鸡血藤各 30g 治疗 DPN, 结果显示临床有效率为 96. 7% 96. 7% (P<0. 05), 对照组临床症状和神经传导 速为 82% 76. 7% (P<0. 05) [24] 郑敏采用温肾化瘀通络法治疗 DPN 并自拟治疗方药, 主要成份为, 白皮黄芪和 山萸肉, 同时配合蜈蚣 全蝎粉 烫水蛭各 2g, 总共治疗 60 例患者,1 疗程为 90 天, 结果显示, 显效 14 例有效 33 例, 无效 13 例, 总有效率达 % [25] 施剑等应用益气活血法治疗 DPN, 参与治疗的共有 40 位患者, 其方剂主要组成 为 : 枸杞 20g 女贞子 30g 黄精 20g 黄芪 40g 水蛭粉 5g 丹参 20g 苏木 10g 桃仁 10g 红花 10g 醋延胡索 20g 蛇舌草 20g, 通过临床观察不难发现, 益气活血法确实 提高了临床治愈率, 在神经的运动或感觉传导速度上有着明显的改善 [26] 衡先培以化痰通络法治疗 DNP 患者 64 例, 其主要组方为 : 白芥子 冰片 延胡 索 水蛭 ; 观察结束后, 统计结果显示, 治疗组与对照组在各个方面, 如症状改善, 理 化检查等方面, 皆有显著的统计学意义 (P<0.05), 且治疗组比对照组更有优势 [27] 姜氏 以活血通络法 益气通阳治疗 DPN30 例, 组方为, 生黄芪 30g 鸡血藤 15g 桃仁 12g 赤芍 12g 当归 12g 牛膝 12g 地龙 20g 桂枝 15g, 经 90 余天的治疗后, 统计结果, 结果显示, 有 16 例患者的治疗效果非常明显, 有 11 例患者收到了一般满意 的效果, 仅有 3 位症状改善不明显, 治疗的总有效率为达 90.01% 以上 [28] 杨袜以益气养阴 活血祛瘀法治疗 DPN, 其主要组方为, 生黄芪 30g 生地 15g 花粉 20g 葛根 30g 丹参 20g 童参 30g 山萸肉 12g 当归 20g 鸡血藤 20g 水蛭 5g, 日服 1 剂, 水煎温服,1 个月为一疗程, 总有效率达 92% [29] 潘继兵以活血化痰法治疗 DPN, 具体药物为四物汤加桃仁 10g 葛根 20g 玄参 20g 地龙 20g 白芥子 15g 黄芪 30g 等, 水煎服, 日服 1 剂,1 个月为一疗程, 总有 效率达 93. 3% [30-32] 常淑艳等以活血化瘀法治疗 DPN, 其组方药物为, 黄芪 当归 川芎 党参等 治疗 20 例, 实验结束后, 结果表明 : 病情明显好转的有 3 例, 症状一般好转的有 14 例, 症状没好转的仅有 3 例, 总有效率达 85% 单味中药 [33-35] 张月等将 60 例 DPN 患者随机分为 2 组, 每组 30 例, 两组均予饮食, 运动疗 法及常规治疗 对照组用弥可保 (0.5mg/ 次,3 次 /d), 治疗组在基础上加用活血降糖胶囊 (3 7

12 文献综述 粒 / 次,3 次 /d), 疗程均为 3 个月 两组总有效率为 86.7%, 63.4%, 两组有显著性差异 (P<0.05) [36-40] 康志强将 60 例 DPN 患者随机分为 2 组, 对照组 30 例, 治疗组 30 例, 对照组 以常规治疗, 治疗组在对照组的基础上加服糖脉康颗粒 治疗组总有效率为 83.3%, 对 照组总有效率为 33.3%,2 组比较, 差异有非常显著性意义 (P<0.01) [41] 黄日才用基础法加上银杏叶提取物的方法治疗 DPN, 将符合纳入标准的人, 随机 分组, 两组各 30 例, 治疗组用银杏叶注射液, 治疗时间为 30 天, 结果发现, 治疗组的 患者临床症状的总有效率为 82.98%, 而对照组的总有效率仅仅是 59.97%, 治疗组较对 照组都更具有优势 (P<0.01) [42-43] 张英来等用川芎嗪注射液分别用 80mg 及 200mg 治疗 DPN, 将 96 例患者分为 2 组, 日 1 次静注, 结果表明 : 大剂量应用后, 效果事半功倍, 使患者的症状及体征更 加明显的改善了, 患者的神经传导速度也随之加速, 血液流变学指标也进一步向着正态 分布, 总之, 治疗组的优势比对照组大 单方论治 [44] 邓舜等用黄芪桂枝五物汤加减化裁治疗 DPN 患者, 甘草和大枣必须要应用, 日 1 剂水煎服, 同时根据患者的病情适当的配合口服降糖药, 结果显示 : 达到临床痊愈的 有 10 位患者, 有 29 例患者显效, 有 38 例患者也取得了非常不错的疗效, 仅有 6 位患 者的病情好转不明显, 充分说明了该方在临床的推广性 [45-47] 胡氏等用血府逐瘀汤化裁方, 组方为, 当归, 生地, 川芎各 15g, 桃仁 12g, 红花 9g, 枳壳 15g, 川牛膝 12g, 赤芍, 甘草各 8g 治疗 DPN, 结果总有效率达到了 %, 治疗后的神经传导速度和运动神经传导速度有显著性差异 (P<0.05 或 P<0.01) [48-50] 张氏用四逆散加味治疗 DPN, 其方剂组成 : 柴胡 15g, 枳壳 10g, 青皮 10g, 甘草 10g, 白芍药 25g, 归尾 20g, 地龙 15g, 黄芩 20g, 竹茹 10g 治疗 DPN, 对照组给 予甲钴胺注射液, 一个月为 1 个疗程, 共观察 2 个疗程 结果显示 :2 组显效率为 41.18%, 20.41%, 总有效率为 86.27%, 67.35%, 治疗组疗效明显优于对照组 (P<0.05) [51-52] 吴氏用东垣清燥汤化裁治疗糖尿病周围神经病变 62 例, 随机分组, 治疗组 30 例, 以东垣清燥汤治疗, 其主要组成由四君子汤加减 : 白皮黄芪 60g 当归 20g 陈皮 15g 泽泻 20g 白术 10g 升麻 10g 神曲 15g, 对照组 32 例, 给予甲骨胺 (0.5mg/ 次,3 次 /d) 结果显示 : 总有效率分别为 93.7%, 70% [61] 曹爱梅予温通心阳法真武汤合温脾汤加减 : 生黄芪 20g, 党参 20g, 泽兰 10g, 久 8

13 文献综述 煎的制附子 12g, 白术 10g, 生大黄 6g, 赤芍 20g, 茯苓 20g, 生姜 6g 在本方中的作用 也必不可少, 经该方治疗后的患者, 基本都达到了痊愈 ; 她们又用了该指导方法, 应用 了生黄芪 30 g, 茯苓 20 g, 桂枝 10 g, 泽泻, 白术各 15 g, 猪苓 20 g, 童子参 15 g, 五味 子 20g, 经治疗后的患者, 仅有 5 例没有得到明显的好转 自拟方 [53-55] 郭盛杰以益气养阴 活血通络治疗 DPN 自拟降糖通络汤为基础方辨证加减治疗, 其基本主要组方为, 丹参 30g 黄芪 50g 当归 10g 蜈蚣 2 条 川牛膝 15g 花粉 15g 辨证加减为 4 型 :(1) 肺燥津亏证 : 烦渴多饮 多食易饥口干舌燥 小便量多, 舌质红 苔薄黄, 脉数 加生地 15g, 黄连 6g, 麦冬 10g (2) 胃热津伤证 : 口渴多饮 形体消 瘦 大便秘结, 舌质红 苔黄, 脉滑有力 加生石膏 30g 知母 10g 生地 10g 麦冬 10g 大黄 5g (3) 肾阴亏虚证 : 腰膝酸软 口干舌燥 尿频量多 头晕目眩 耳鸣 多梦遗精, 舌质红 少苔, 脉沉细数 加熟地 25g, 山药 15g, 麦冬 10g, 西洋参 5g, 五味子 5g, 泽泻 10g, 丹皮 10g (4) 阴阳两虚证 : 小便频数, 甚则饮一溲一, 腰膝酸 软, 五心烦热, 面色黧黑, 形寒畏冷, 舌质淡 苔白, 脉沉细无力 加熟地 25g, 山药 15g, 肉桂 3g, 附子 5g, 桑螵蛸 10g, 金樱子 15g, 覆盆子 15g, 日一剂, 水煎服, 有效 率达 92% 中药熏洗法 陈晶莹 [56-58], 应震红用将 80 例糖尿病周围神经病变患者随机分为两组, 对照组予 以常规综合治疗加甲钴胺 1000μg 静注, 治疗组在对照组基础上联合中药熏洗法, 均以 1 个月为 1 疗程, 比较两组治疗前后腓总神经的运动神经传导速度 感觉神经传导速度差 异显著, 对照组治疗前后腓总神经的运动神经传导速度 感觉神经传导速度无显著差异 结论 : 中药熏洗与甲钴胺联合应用治疗糖尿病周围神经病变疗效满意 2 西医学糖尿病周围神经病变的认识概况 现代医学中西医学对本病的研究一直处于领先地位, 西医学对本病的研究基本以细 胞分子学为单位, 从更加微观的角度 更细致手法来阐述本病的各个方面, 通过众多专 家及学者多年临床研究和大量文献资料的记载, 糖尿病周围神经病变 (DNP) 一直以来 以高普遍率, 高发病率, 高致残率, 高风险率, 在糖尿病的诸多慢性并发症中位居首位, 同时男女发病率基本持平, 血糖控制情况是其发病根本原因, 它直接或间接影响到神经 病变的程度, 根据权威部门调查, 大概 50% 以上的糖尿病患者都发生了 DPN, 从而使 DPN 发病率伴随着随糖尿病发病率和病程延长以及其患者人群骤增而呈现出逐年显著 9

14 文献综述 增高趋势, 同时糖尿病周围神经病变特点也较为明显, 以双侧对称性复发性神经病为其主要特点, 感觉神经 运动神经及自主神经为其主要受累及对象, 其病变部位早期多以对称性麻 木 蚁行感 发冷感为主, 随着病情逐渐加重进而则会出现袜套样感, 闪电样灼痛 以及自发性疼痛, 以致于出现肌无力 肌肉萎缩 感染 坏疽等一系列症状, 最终导致截肢这一惨剧发生, 据统计结果显示, 众多截肢原因中除去占绝对优势的外伤原因之外, 糖尿病坏疽截肢是另一种新兴诱因, 目前占有率基本在 75% 以上, 截肢会在一定程度上缓解症状, 减缓疾病进程, 任何一种措施都是把双刃剑, 其不利一方面就是容易使患者产生心理障碍, 降低生活质量, 同时也为个人及社会早成沉重经济负担 2.1 病因与发病机制糖尿病神经系统并发症的原因与胰岛素缺乏和血糖升高代谢紊乱 神经缺血损伤 自由基因损伤以及基因表现异常有关, 其病因及发病机制迄今尚未完全阐明 糖代谢紊乱大多数糖尿病患者的病情易反复, 体内血糖水平不稳定, 甚至一直处于高糖状态, 长此以往, 造成脂代谢异常, 葡萄糖蓄积于血中, 氧化利用途径阻塞, 形成通道障碍, 导致神经细胞结构及功能损伤, 细胞受损会直接影响神经传导效果及速度, 进一步使细胞传导减慢, 最终这种受损的途径导致糖代谢异常, 微循环在其中起着至关紧要作用, 由于通道运行不畅, 同时还会形成微循环障碍 ; 大概总结一下共有以下几种情况 : (1) 激活的多元醇通路在正常人体内的生理状态下, 葡萄糖的代谢过程会产生一定自由基, 自由基通过细胞进行有氧清除, 保证体内代谢均衡, 但在糖尿病人体内, 由于长期处于高糖水平, 导致细胞中有氧清除能力不足, 自由基储存, 从而诱导氧化应激的发生, 进而直接损伤神经细胞, 受损的神经细胞则会影响神经传导通路, 如此反复形成恶性循环, 最终引发糖尿病周围神经病变 ; 二酰甘油是一种中间产物, 它由三酰甘油同磷脂酰胆碱在反应过程中产生, 现代研究表明它对提高蛋白酶 C 活性有着积极作用, 而在醛糖还原酶 (AR) 途径激活能产生大量二酰甘油, 其将会以第二信使身份激活蛋白激酶 C( proteinkinase C, PKC) 途径, 产生一系列生物化学反应, 最终其终产物释放到血管中, 而其终产物会刺激血管内皮细胞生长因子异常增生 ; 与此同时, 无果糖激酶, 山梨醇脱氢酶在神经组织内的通道淤积, 其已经氧化生成的果糖长期蓄积, 使机体得不到有效利用, 积累的果糖导致神经细胞肿胀 变性甚至坏死是大量的化合物在细胞内聚积形成较高的渗透压而形成 总之, 醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶起着重要作用, 两种酶较高的形成将会引起 DPN 10

15 文献综述 的发生 (2) 己糖胺途径的激活导致糖尿病并发症的原因中己糖胺途径也起着重要作用 ; 葡萄糖在体内进行生物酵解过程中, 谷氨酰胺果糖 -6- 磷酸盐转移酶使一部分葡萄糖会在其作用下生成葡萄糖胺 -6- 磷酸盐, 而二磷酸尿苷葡萄糖醛酸则是由葡萄糖胺 -6- 磷酸盐作为中介信使从而进一步生成, 高糖情况下会导致更多的葡萄糖通过己糖胺途径代谢, 从而使二磷酸尿苷葡萄糖醛酸高水平, 导致特异性 B1 糖蛋白活性增强, 但与此同时, 糖尿病并发症的发生与否却与特异性 B1 糖蛋白有着密切关联, 转化生长因子 β1 纤溶酶原激活物抑制因子 1 同样也对其有着相当程度的影响, 内皮纤维在转化生长因子 β1 活性作用下会进一步增生, 而血管平滑肌细胞在纤溶酶原激活物抑制因子 1 作用下, 可被促进其有丝分裂, 结果形成微血管壁基膜增厚 内皮细胞肿胀及变性 糖蛋白蓄积 大大增加血管内阻力, 以致于必须物质及养料的低灌注和神经内膜供氧不足, 这些诸多诱因相互结合共同作用于神经细胞, 最终结局就是引发神经细胞出现变性 坏死, 反应在体表的征象就是周围神经病变 (3) 形成糖基化终末产物 (AGEs) 糖基化终末产物 (AGEs) 是一种稳定的共价化学物质, 形成这种物质需要一系列生物化学反应转化而成, 主要由位于糖上面的羰基或醛基与位于蛋白质上的氨基基团发生无酶反应, 最终形成糖 蛋白质产物, 但是在糖尿病患者的体内组织中, 糖基化终末产物及其受体水平表达均呈现出增加趋势, 从而使二者在组织细胞中的总数也在不断增加, 与此同时供氧神经细胞的血液会因为其所介导的生化损伤受到直接影响, 从而降低血液供给, 最终将使身体对于神经的营养供给减少, 造成神经受损, 肌肉萎缩, 发生糖尿病周围神经病变 神经微血管低灌注学说周围神经血流低灌注在糖尿病周围神经病变病因学说中占有重要地位, 它是 DPN 发病重要诱因之, 糖尿病患者体内会持续出现高血糖状态, 神经细胞组织在这种环境下, 会使其对缺血缺氧的敏感性阈值降低 ; 还原型辅酶 Ⅱ 是一种用来合成谷胱甘肽与 NOS 的辅酶, 其在一氧化氮作用下保持抗氧化应激功能, 如果长期处于高血糖状内环境中, 消耗大量的还原型辅酶 Ⅱ 来激活醛糖还原酶, 含巯基的酶或蛋白质易受氧化剂特别是过氧化物的损伤是还原型谷胱甘肽的含量下降而致 ; 一氧化氮合成减少是因 NOS 活性下降而导致 ; 调节局部血流 扩张血管及神经传导的作用在于 NOS 为起源于神经内膜的舒张因 11

16 文献综述 子 ; 部分专家级学者认为, 也能使糖尿病周围神经病变的发生与神经内膜 NOS 活性降低有相当密切关系 [45] 其他 (1) 神经生成营养因子缺乏神经生长因子 (NGF) 胰岛素样生长因子(IGFs) 都属神经生成营养因子 ; 靶细胞以及支持细胞的生长因子都由神经纤维支配, 对神经生长发育及保护有着重要意义 ; 不同生长因子对这些特定的受体产生着积极作用, 这些受体可以用来进行核酸生成调节, 分解代谢蛋白质, 以及使神经组织结构的蛋白质加速合成 ; 但是在糖尿病患者体内一直处于高血糖及胰岛素匮乏环境中, 故 NGF 和 IGFs 合成会呈现出逐渐减少趋势, 这种情况就易产生营养障碍以及再生受损的神经轴索, 同时基因的表达和调控就会受到直接会间接影响, 最终使神经微管 微丝 mrna 水平在这些诱因下处于下降趋势 (2) 氧化应激研究表明氧化应激反应在 DPN 发病过程中有着重要作用, 糖尿病氧化应激状态下,DNA 蛋白质 脂质等生物大分子, 造成神经元和血管内皮细胞结构和功能紊乱是因体内产生过多的活性分子直接氧化损伤, 而且还能通过 AGEs 形成 PKC 途径激活 多元醇代谢及己糖胺通路 4 条高血糖损伤途径来激活多种细胞信号转导分子, 最后改变细胞内的基因表达以及蛋白质功能, 促使内皮细胞和神经元的功能失调, 导致细胞死亡 2.2 治疗方面针对 DPN, 目前尚无明确有效特异性治疗方案, 据研究证实关键在于怎样有效地控制血糖水平, 由此可以看出血糖控制情况直接影响到对本病症状的缓解及预防发病, 同时作为对 DPN 的集成治疗措施也是不容忽视的一方面 醛糖还原酶抑制剂 (ARIS) 在多元醇代谢过程中, 还原酶抑制剂 (ARIS) 通过降低山梨醇的醛糖还原酶的活性从而阻止葡萄糖转化为醛糖, 进而发挥其生物作用, 据报道依帕司他对 DPN 神经功能的改善率为 65%, 但出现不良反应几率却仅仅为 2.5%, 故其在同类药物中位居首位, 并且一项最近具有前瞻性的 ADCT 研究报道中也显示, 在给予依帕司他 50 mg, 每天 3 次口服并且持续 3 年的治疗组中, 最终经过正中神经传导速度 (MCV) 测定, 结果表明该药明显缓解糖尿病神经病变恶化程度及趋势, 并且与对照组相比较,MCV 改变更具有显著差异性 (P<0.001) [48], 由此可以说明醛糖还原酶抑制剂在治疗本病方面是具有显著优 12

17 文献综述 势, 并且在众多同类制剂中处于领先地位 钙拮抗剂钙拮抗剂在传统治疗方面主要用于高血压病治疗, 现代研究发现其对于糖尿病周围神经病变也有相当好的疗效好的疗效, 在治疗机制方面, 其能降低血管痉挛程度, 扩张血管内径, 进而能使血管阻力降低, 同时使神经血流量增加, 在小静脉和动脉以及毛细血管网等位置, 使这些微循环灌注得到显著提高, 使血小板聚集趋势得到抑制, 缺血缺氧的神经细胞有充足养料支持, 最终能达到神经传导速度显著提高的目的 必需脂肪酸必需脂肪酸是人体内代谢产物之一, 其对神经细胞病变也有着举足轻重的影响 ; 必需脂肪酸代谢失常是直接影响到糖尿病周围神经病变程度, 经临床研究证实,γ- 亚麻酸能有效纠正必需脂肪酸的不良代谢, 适时补充 γ- 亚麻酸就能提高神经传导速度, 增加神经内血流量, 最终实现缓解周围神经病变速度目的 糖化作用抑制剂氨基胍糖化作用抑制剂氨基胍在糖基化终产物在产生过程中就发挥其抑制作用, 这样就使神经缺氧状态得到改善, 并且通过神经微血管这个媒介的作用下神经传导功能得到修复 抗氧化应激的药物抗氧化应激的药物, 可以通过增加神经 Na + K + ATP 酶活性这个机制, 使使神经的血管血流量增加, 更好营养神经, 从而使神经传导速度大大提高, 而 α- 酯酸则是通过对神经内氧化应激状态的抑制, 从而可以改善糖尿病周围神经病变的症状 前列腺素 E 前列腺素 E 是通过对血管扩张, 使各个器官及神经组织血流灌注量增加, 血管的外周阻力得到减缓, 其在传统治疗领域主要用于高血压病的治疗, 现代学者经大量临床研究及科学统计, 其对糖尿病周围神经病变的治疗也是有着显著疗效, 因为其能保护神经细胞, 同时使受损细胞得到修复, 故能缓解糖尿病神经病变的麻木 疼痛等症状, 并且能减轻血液黏滞度, 增加血流灌注量 3 中医西结合疗法在治疗糖尿病周围神经病变方面的临床探索中医学对问题看法素来以整体观念为原则, 以辨证论治思想贯穿始终, 从宏观上看待事物本质, 从而采取切实措施直击要害, 达到一举成功的目的 ; 而西医学则是从微观角度观察和解决问题, 旨在抓住事物中某一环节, 切断连锁反应, 从而遏制其发展进程, 13

18 文献综述 二者各有优劣, 若能将其相结合, 使有效成分得到最大程度发挥, 最终为广大患者解除更多痛苦 ; 经过无数临床研究及医学文献资料都证实了一个事实, 无论是中医还是西医, 在对糖尿病 DPN 的病因病机方面, 对其认识还是存在着相当部分交集, 而在临床治疗方面中医很好利用了现代药理对中药研究, 本着西药急则治其表理论, 使病证结合, 中西医融会贯通, 选取更加有效治疗方案, 从而增宽针对本病治疗途径 ; 黄桢 55 选取 78 例已确诊患者, 将其进行随机分组, 在合理控制饮食, 且根据实际病情口服降糖药或者注射胰岛素来控制血糖的两组基础上, 额外给予弥可保片口服, 而治疗组同时加用了中药熏洗, 经过 1 个疗程左右治疗, 发现两组总有效率分别为 %,53.21%, 两组具有显著差异性 ; 赵金将前列地尔联合银杏达莫联合应用, 从而治疗 DPN 患者 346 例, 将随机分成的治疗组使用前列地尔上加用银杏达莫进行治疗, 而对照组则单独采用前列地尔治疗, 经过 2 周后治疗, 结果显示治疗组总有效率为 88.08%, 而对照组则为 63.02%, 很明显治疗组疗效远远高于对方, 效果很可观 ; 姚建景等将 60 例本病患者作为研究对象, 选取用中西医结合疗法, 两组同时给予维生素 B mg 和维生素 B μg 的日 1 次肌注, 但治疗组另外加用活血化瘀 益气通络中药, 组方为黄芪 30g, 党参 白芍 川芎各 20g, 当归 15g, 桃仁 红花各 25g, 牛膝 水蛭 地龙各 20g, 桂枝 鸡血藤各 10g 日 1 剂, 水煎服早晚分服,1 个月后临床结果表明, 治疗组总有效率高达 85.34%; 同时, 马茂芝也选用了中西医结合疗法,56 例患者被分为两组后, 其中对照组主要采用西药进行治疗, 但是治疗组进行辨证分型后加用降糖通络汤, 配以丹参注射液进行治疗, 经过 2 疗程治疗后, 结果证明, 在临床所有指证中, 治疗组各项指标均远远优于对照组 ; 由以上论述不难看出, 中西医优势存在于不同方面, 若能结合会二者优势则会相得益彰, 扬长避短, 为此, 我们必须以中医辨证论治为中心指导思想, 根据实际情况选择合适治疗措施, 以求达到疗效理想化 14

19 临床研究 临床研究 1 诊断标准 1.1 西医诊断标准 : 糖尿病诊断标准来源于 1999 年 WHO 专家咨询报告三多一少的症状 + 任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/L 或空腹血浆葡萄糖 (FPG) 7.0mmol/L; 糖耐量试验后,2 小时血糖 11.1mmol/L 注 :a. 以上为静脉血浆测值 如毛细血管全血测值, 则空腹血糖 6.1mmol/L 其他标准相同 b. 对于无急性代谢紊乱表现, 仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者, 必须经另一天的重复试验所核实, 如复测结果未达到糖尿病诊断标准, 应让患者定期复检 1.2 DPN 的诊断标准来源于 2008 年的 糖尿病周围神经病变临床诊疗规范 : 1 确诊为糖尿病或有较为明确的糖尿病病史 ; 2 原发病和基础病为糖尿病, 随着病程发展, 继而出现神经病变 ; 3 突出的临床症状与体征与 DPN 的典型表现符合 ; 4 以下 5 项检查中有 2 项,2 项以上异常可诊断 (DPN) a 温度觉 b 尼龙丝检查 c 振动觉 d 踝反射消失 e 神经传导速度减慢排除其它病变 :1. 颈椎 腰椎病变,2. 脑梗塞,3. 格林 - 巴利综合征,4. 排除严重动静脉血管性病变 还需鉴别化疗引发的神经毒性作用和肾功不全导致的代谢毒物对神经的损伤 1.3 DPN 病情评分采用 2007 糖尿病中医防治指南 中的 Toronto 临床评分系统 ( 都以分说明 ) 15

20 临床研究 症状反射感觉试验足部疼痛针刺觉发麻膝反射温度觉针刺感轻触觉无力振动觉共济失调踝反射位置觉上肢症状症状分 : 每出现一项记 1 分, 没有 0 分 反射分 : 每侧反射消失 2 分, 减退 1 分, 正常 0 分 感觉试验分 : 每出现一次异常记 1 分, 无异常 0 分 1.4 中医诊断标准参照卫生部 2002 年的 糖尿病的临床指导原则 和 2007 年 糖尿病中医防治指南 属气阴两虚挟瘀证者 主症 : 倦怠乏力, 口干微渴, 肢体麻木或刺痛, 兼症 : 头晕目眩, 心悸失眠, 面色无华, 肌肤甲错, 口唇紫暗 舌脉 : 舌质淡, 有瘀斑, 舌下脉络青紫, 苔薄, 脉细弦或细涩 以上主症加兼症症, 任意三项以及舌 脉, 可确诊 2 纳入标准 1 符合上述中医 西医诊断标准者 ; 2 符合中医症候诊断标准者 ; 3 空腹血糖 7.0mmol/L, 且餐后血糖 11.1mmol/L, 糖尿病周围神经病变病程在 20 年之内的患者 ; 4 年龄在 18 岁以上,65 岁以下者 3 排除标准 (1) 不符合纳入标准者 ; (2) 怀孕期 哺乳期的妇女 ; (3) 不愿意合作者 ; (4) 合并有其它较重的原发病者, 如 : 严重的并发症者 ; (5) 近一个月内有急性代谢紊乱 并发感染者 ; (6) 资料不全影响疗效 安全性判断者 精神病患者 ; (7) 对本方过敏者 16

21 临床研究 4 一般资料 4.1 病例来源研究所有病例均来源于 2011 年 1 月至 2012 年 1 月就诊于吉林省中医院的内分泌科门诊及病房的糖尿病患者, 且所有患者均符合 DPN, 诊断 纳入及排除标准 4.2 一般资料可行性分析 ( 具体见如下各表 ) 表 1 治疗前的年龄 ( 岁 ) 分布 ( 单位岁 ) 组别 n 40~45 45~50 50~60 >60 最小年龄最大年龄 X 2 P 治疗组 对照组 根据表 1 分析, 经 X 2 检验,P>0.05, 两组比较无显著性差异, 具有可比性 表 2 治疗前的性别比较 ( 单位例 ) 组别例数男性女性 X 2 P 试验组 对照组 根据表 2 分析, 经 X 2 检验,P>0.05, 两组比较无显著性差异, 具有可比性 表 3 治疗前的病程 ( 年 ) 表 ( 单位年 ) 组别 n <5 年 5 年 ~ 10 年 ~ 最短最长 X 2 P 治疗组 对照组 根据表 3 分析, 经 X 2 检验,P>0.05, 无显著性差异, 具有可比性 表 4 治疗前的主要症状的比较 项 目 治疗组 (n=30) 对照组 (n=30) 组间 Z P 倦怠乏力 口干微渴 肢体麻木 肢端疼痛 根据表 4 分析, 经秩和检验,P>0.05, 无显著性差异, 具有可比性 17

22 临床研究 表 5 治疗前的次要症状的比较 症状 治疗组 (n=30) 对照组 (n=30) 组间比较 Z P 头晕目眩 心悸 失眠 面色无华 肌肤甲错 口唇紫暗 根据表 5 分析, 经秩和检验,P>0.05, 无显著性差异, 具有可比性 表 6 治疗前的血脂情况比较 ( x ±s)( 单位 mmol/l) 组 别 n TC TG HDL-C LDL-C 治疗组 ± ± ± ±1.09 对照组 ± ± ± ±1.10 t p 根据表 6 分析, 经 t 检验,P>0.05, 无显著性差异, 具有可比性 表 7 治疗前的血糖 糖化情况比较 ( x ±s)( 单位 mmol/l) 组 别 n 空腹血糖 餐后 2h 血糖 HbA 1c 治疗组 ± ± ±0.49 对照组 ± ± ±0.60 t P 根据 7 分析, 经 t 检验,P>0.05, 均无显著性差异, 具有可比性 表 8 两组病人治疗前的血液流变学变化情况比较 ( x ±s) 组别 例数 全血粘度 血浆粘度 低切 中切 高切 治疗组 ± ± ± ±0.14 对照组 ± ± ± ±0.23 t p 根据 8 分析, 经 t 检验,P>0.05, 无显著性差异, 具有可比性 表 9 两组病人治疗前的音叉振动觉比较 ( 单位例 ) 体征 治疗组 对照组 组间 音叉振动觉 正常 减退 缺失 正常 减退 缺失 Z P 根据表 9 分析, 经秩和检验,P>0.05, 无显著性差异, 具有可比性 18

23 临床研究 5 研究方法 5.1 分组方法病例选择共 60 例, 均来源于吉林省中医院的门诊及内分泌疗区住院病人, 分为治疗组 对照组, 各 30 例 5.2 治疗方法 (1) 基础治疗 1 保持常规的饮食运动 ; 2 通过基础治疗将空腹血糖控制在 7.0mmol/L, 且餐后 2 小时 11.1mmol/L (2) 观察治疗 1 治疗组 : 在常规基础治疗的基础上, 给予桃红四物汤加味 组成 : 黄芪 50g 熟地 20g 芍药 20g 桃仁 15g 红花 15g 川芎 15g 当归 15g 地龙 15g 炙甘草 10g, 水煎取汁 150ml 日 2 口服 2 对照组 : 常规基础治疗联合弥可保 :0.5mg, 日 3 次口服, 由卫材 ( 中国 ) 药业有限公司提供 ( 批号国药准字 H ) 5.3 疗程治疗时间为 3 个月, 共 3 个疗程 6 观测指标评价 (1) 安全性观测 a. 一般体检项目检查 : 主要针对四大生命指征 ; b. 血 尿常规必须化验, 便常规根据患者病情化验 ; c. 心电图检测 肝 肾功能排查 ; d. 可能出现的不良反应, 反应的程度及防治方法 (2) 疗效性观测 a. 中医症状及体征变化 : 参照卫生部 2002 年颁发的 中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则 疗效指数 (n)=[( 治疗前积分 - 治疗后积分 )/ 治疗前积分 ] 100%; 西医症状及体征变化 : 参照 Toronto 评分系统 b. 空腹 餐后 2 小时血糖检测, 试验开始 结束及试验中每周 1 次 c. 糖化血红蛋白检测, 试验开始 结束, 各测一次 d. 音叉振动觉 19

24 临床研究 (3) 终止和撤除试验的标准 : a. 不能持续治疗者 ; b. 试验中, 出现严重 不良反应 的患者 ; c. 试验中, 出现严重的其它 并发症 者 ; d. 症状恶化, 必须采取紧急措施者 ; e. 非疗效原因, 患者要求退出临床试验 7 疗效评定标准 1 西医疗效评定标准参照 中国糖尿病防治指南 中的疗效评定标准 显效 : 症状 体征明显减轻,Toronto 积分下降 50% 以上 ; 腱反射恢复正常 ; 双足踝震动觉以 128Hz 音叉检查, 持续 10s 以上 ; 有效 : 症状 体征有所减轻,Toronto 积分下降 30% 以上 ; 腱反射好转 ; 双足踝震动觉以 128Hz 音叉检查, 持续 5~10s; 无效 : 症状 体征无改善,Toronto 积分下降 30% 以下 ; 腱反射无改善, 双足踝震动觉以 128Hz 音叉检查, 持续 5s 以下 ; 2 中医疗效评定标准参照卫生部 2002 年颁发的 中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则 疗效指数 (n)= ( 治疗前积分 - 治疗后积分 )/ 治疗前积分 100% a. 临床痊愈 : 中医临床症状 体征消失或基本消失,n 90% b. 显效 : 中医临床症状 体征明显好转,n 70% c. 有效 : 中医临床症状 体征明显好转,n 30% d. 无效 : 中医临床症状 体征无明显改善, 甚或加重,n<30% 8 统计学处理方法 : 数据分析采用 SPSS13.0 统计分析软件进行分析, 其中计数资料用 X 2 检验, 等级资料用 Ridit 分析及秩和检验, 计量资料用 t 检验及均数 ± 标准差 ( x ±S) 描述, 以 P<0.05 有显著差异性为具有统计学意义 9 实验结果 9.1 治疗前后, 空腹血糖 餐后 2 小时血糖及 HbA 1c 情况比较 20

25 临床研究 表 10 治疗前后空腹血糖 餐后 2 小时血糖及 HbA 1c 情况比较 ( x ±s)( 单位 mmol/l) 项目组别治疗前治疗后 组内 组间 T P T P 空腹血糖 治疗组 6.20± ± 对照组 6.18± ± 餐后 2h 血 治疗组 8.70± ± 糖 对照组 8.64± ± HbA 1c 治疗组 6.70± ± 对照组 6.95± ± 由表 10 可以看出, 经 t 检验分析, 组内比较, 治疗组各项治疗前后差异明显 (P<0.05 或 P<0.01); 组间比较, 治疗后治疗组与对照组各项差异明显 (P<0.05 或 P<0.01) 2 治疗前后, 脂代谢变化情况比较表 11 治疗前后血脂变化情况比较 ( x ±s)( 单位 mmol/l) 项目组别治疗前治疗后 组内 总胆固醇 治疗组 7.49± ± (TC) 对照组 7.53± ± 甘油三酯 治疗组 4.50± ± (TG) 对照组 4.70± ± HDL-C LDL-C 治疗组 1.11± ± 对照组 1.07± ± 治疗组 4.38± ± 对照组 4.29± ± P 组间 P 由表 11 可以看出, 经 t 检验分析, 组内比较, 对照组各项治疗前后差异明显 (P<0.05); 组间 比较, 治疗后治疗组与对照组各项差异明显 (P<0.05) 3 治疗前后, 血液流变学变化情况比较 ( x ±S) 表 12 治疗前后血液流变学变化情况比较 ( x ±s) 项目 治疗组 对照组 治疗前治疗后治疗前治疗后 全血黏度 ( 低 ) 15.86± ± ± ±1.91 全血黏度 ( 中 ) 9.17± ± ± ±0.74 全血黏度 ( 高 ) 7.86± ± ± ±0.92 血浆粘度 1.85± ± ± ±0.38 由表 12 以看出, 经 t 检验分析, 组内比较, 对照组各项治疗前后差异明显 (P<0.01); 组间比较, 治疗后治疗组与对照组各项差异明显 (P<0.01) 4 中医临床症状疗效比较 21

26 临床研究 表 13 两组中医临床症状疗效比较 组别例数痊愈显效有效无效总有效率 Z P 治疗组 % 对照组 % 由表 13 可以看出, 经秩和检验, 两组比较有显著性差异 (P<0.05) 5 治疗前后, 中医症状积分比较 表 14 治疗前后中医症状积分改善情况比较 ( x ±s) 项目组别治疗前治疗后 症状积 组内 治疗组 28.86± ± 分对照组 29.19± ± <0.05 组间 T P T P 由表 14 可以看出, 经 t 检验分析, 组内比较, 治疗组治疗前后中医症状积分差异明显 (P<0.05), 组间比较, 治疗后治疗组与对照组各项差异明显 (P<0.05) 6 治疗前后, 音叉振动觉比较 表 15 治疗前后音叉振动觉比较 体征 治疗前 ( 例数 ) 治疗后 ( 例数 ) 组内 组间 正常 减退 缺失 正常 减退 缺失 P P 音叉振动觉 治疗组 对照组 由表 15 可以看出, 经秩和检验分析, 组内 组间比较, 治疗后的治疗组与对照组音叉振动觉差 异明显 (P<0.05) 7 临床疗效比较 表 16 治疗后两组临床总疗效分析 组别 显效 ( 例数 ) 有效 ( 例数 ) 无效 ( 例数 ) 有效率 (%) Z P 治疗组 % 对照组 % 由表 16 可以看出, 经秩和检验分析, 治疗后两组比较有显著性差异 (P<0.05) 8 安全性观察 两组病人在治疗过程中均未出现不良反应, 四大指征存在, 常规检查正常 22

27 讨论 讨 论 1 立法依据糖尿病周围神经病变 (DPN), 是糖尿病常见的慢性并发症之一, 病变可处及神经系统的任何部位,DPN 患病率可达 90% 以上, 但同时又有报道指出, 其得病率有时几乎可达 100%; 患者一旦被诊断为糖尿病后,10 年内常见明显的临床糖尿病周围神经病变的发生, 发病率也是非常高 ; 西医治疗糖尿病周围神经病变也很有效, 不过容易复发, 治疗费也非常昂贵,DPN 的发病广泛性及危害性已引起了医学界的广大重视, 中医治疗糖尿病周围神经病变在于控制症状 改善指标及远期疗效方面, 都有一定的优势 ; 中医中药在预防及营养治疗本病方面, 体现出的优势在国际糖尿病界有所关注 ; 近几年的研究表明, 在中医理论指导下, 采用中药复方治疗 DPN, 取得了良好的临床效果, 积累了丰富的经验 中医学对 DPN 的认识日益深入, 取得一定的成绩 ; 从中医病因病机 证治方药以及实验研究方面来总结 DPN 的病机演变 证治规律以及待解决的问题 2 方药分析 2.1 桃红四物汤加味具体组成 : 黄芪 50g 熟地 20g 芍药 20g 桃仁 15g 红花 15g 川芎 15g 当归 15g 地龙 15g 炙甘草 10g 2.2 配伍情况 : 君药 : 黄芪臣药 : 熟地, 芍药, 桃仁, 红花佐药 : 川芎, 当归, 地龙使药 : 炙甘草 2.3 方解 : 针对糖尿病周围神经病变这种既典型又常见的疾病, 选取桃红四物汤加味, 是抓住了问题关键所在, 方中将黄芪作为君药, 此药甘温并存, 甘味可以滋阴, 虽有温性但却不燥, 主要用来补气升阳, 中气足则血液运行通畅, 瘀则自通 ; 利尿消肿, 可以降低神经细胞水肿程度, 同时也能促进血液循环, 起到活血化瘀功效 ; 生津止渴, 则可以促进津液生成, 缓解口干症状, 故 本草纲目 云 : 补诸虚, 益元气, 排脓止痛, 活血生血 ; 名医别录 曰: 补虚损, 止渴, 益气 ; 熟地, 芍药, 桃仁, 红花这四味药为使药, 其中熟地针对肝肾阴虚, 可以滋阴补血, 本病气阴两虚挟瘀证长时间会导致 23

28 讨论 五脏均受损, 熟地既能补肝肾之阴, 又能通利血脉, 使其有水行舟, 瘀阻自消, 和君药黄芪性味接近, 二者相互照应, 共同发挥功效, 起到相得益彰作用 ; 芍药虽有苦 酸之味, 但可以柔筋疏肝, 止痛, 缓解糖尿病神经病变时肢体麻木 疼痛感, 故 本草求真 记载 : 敛阴益营, 土中泻木 ; 桃仁 红花是一组对药, 二者通常相须而用, 可以增强活血祛瘀的功效, 同时红花还能配合芍药增强止痛作用, 既能活血又能行血,; 佐药中川芎为血中之气药, 行气之力最强, 此药辛温, 走窜之力较强, 善通三阳经之气, 使瘀阻之血瘀随气机通畅而自消, 不通则痛, 血瘀消除, 故痛则自减 ; 当归补血之力较强, 其也有辛温之力, 能助川芎祛瘀活血之功效, 但又不伤血, 故有医书记载 : 补血又活血 ; 地龙乃组方中唯一之虫类药物, 大凡此类药物都有搜风通络之功效, 与其本身之形有着类似之效, 其味咸寒, 寒则走下, 可以滋补肾中之阴虚, 肾阴足则全身五脏六腑就阴液充足, 故可减轻患者相关阴虚症状, 咸可软坚散结, 故可祛除脉道阻塞之瘀血 ; 使药炙甘草可以调和诸药, 本草正 云: 有中和之性, 有调补之功, 毒药能解其毒, 刚药能和其性, 表药得之助其外, 下药得之缓其速, 故其在整组方中, 协调发挥, 也可增进各个药物之间功效发挥和相互抑制, 简而言之, 可以概括为以下几句 : 君药 : 黄芪可大补元气, 令气旺血行 臣药 : 熟地黄可补血滋阴, 芍药具有敛阴益营, 桃仁 红花具有活血祛瘀 佐药 : 川芎为血中之气药, 能鼓舞气血的化生, 当归养血补血, 既防止补药之滋腻, 又能活血以加强君 臣药的作用, 地龙通经活络, 能引诸药直达人体之络脉 使药 : 炙甘草益气补中, 调和药性 综观全方, 以上诸药合用, 使气旺血行, 补血滋阴, 活血而不耗血, 祛瘀又能生新, 合而用之, 寓通于补而补不留瘀, 切合病机, 则瘀祛气行, 诸证可愈 3 结果探讨 3.1 西医临床总疗效比较治疗组的临床总疗效较为突出, 在治疗的 30 例患者当中, 显效 10 例, 有效 17 例, 无效的仅仅 3 例, 总有效率达到了 90%; 而在对照组的患者当中, 显效的仅 7 例, 有效 15 例, 无效的达到了 8 例, 总有效率为 66.7%, 结果充分表明, 治疗组在西医临床疗效上更有优势, 并且证实了中西医结合疗法能明显提高 DPN 患者的临床疗效 3.2 中医临床症状改善情况比较在中医临床症状改善上来看, 也是治疗组较为突出, 治疗组达到临床治愈的有 9 例, 显效 10 例, 有效 8 例, 无效 3 例 总有效率为 90%; 对照组 30 例, 痊愈 4 例, 显效 8 24

29 讨论 例, 有效 7 例, 无效 11 例, 总有效率为 66.7%, 结果充分证实了, 治疗组的疗效更为显著, 说明了正确的将中 西医两种疗法相结合的治疗方案对改善 DPN 患者的中医临床症状更为有效 3.3 相关检测指标对比情况治疗组在治疗后, 在改善患者的血糖 血脂 糖化及血液流变学指标方面较对照组治疗后, 都有显著的差异性, 具有统计学意义 (P<0.05), 从而也说明了中西医结合的治疗方法在临床上的收益更多 4 总结根据众多学者及专家临床研究, 同时大量统计结果也都证明, 糖尿病周围神经病变是一个多因素相互作用的集合体, 诸多因素之间相互影响, 相互制约, 在所有诱因中体内胰岛素分泌不足 持续高血糖状态, 且脂代谢异常是最基础的原因, 同时也是疾病发展到一定程度的病理产物, 更是临床上最为直观的症状, 这些因素不但可以导致发病, 并且相互形成恶性循环 ; 关于病因病机方面探讨, 至今为止, 没有统一和固定观点, 缺乏一个标准化来衡量, 更重要的是治疗手段及措施过于单一, 没有显著特异性, 降低体内血糖浓度是其唯一有效途径, 也是针对其并发症的措施, 这样就使治疗思路过于狭窄, 但中医药立足于多靶点, 多方位, 多层次, 以 治病求本 为指导思想, 充分发挥中医治疗方面优势及特色, 最终达到缓解症状目的, 经过本研究证明, 将中西医相结合, 实行优势互补, 扬长避短, 能达到疗效最大化发挥, 同时所制定的治疗方案也将更贴近实际, 即获得最佳措施 ; 并且此次研究基于导师长期临床经验沉淀, 此证型为气阴两虚挟瘀, 故制定治疗原则要抓住其病机要点 瘀虚兼备, 采取活血化瘀, 益气通络措施 ; 最终也得出结论, 采用综合疗法的治疗组, 无论是在西医疗效还是中医症状及证候积分等各个方面, 均取得较为理想结果, 这种情况就远远高于采取单一西医疗法的对照组的疗效 ; 综述所述, 我们可以明确说明, 运用此种方案进行治疗, 不单单是能缓解本病的临床症状, 同时更能提高疗效, 使患者生活质量得到根本改善 ; 当然任何事物都不是完美的, 此次研究也有一定缺陷性, 例如观察时间不足, 研究病例的样本量过少, 缺乏一些其他检测手段和措施, 制定更合理研究方法, 研究费用有限等等诸多不可克服因素束缚, 同时, 本人临床经验有限, 故要想更进一步了解本病潜在病机及挖掘治疗空间, 需要我们加以时日进行更深入探讨 5 典型病例吴某,53 岁, 工人, 糖尿病病史 8 年, 因肢体麻木疼痛 5 天, 于 2011 年 3 月 30 25

30 讨论 日来吉林省中医院就诊 现症 : 口干渴, 多饮, 手足麻疼, 入夜痛甚, 偶有头晕, 腰部时有刺痛, 夜尿 3-4 次, 大便正常, 舌质暗, 苔白, 脉细, 理化检查 : 空腹血糖 8.8mmol/L, 餐后血糖 14mmol/L, 糖化血红蛋白 8.5mmol/L, 音叉振动觉 8s, 肝功 肾功无异常 方药 : 桃红四物汤加味具体药物 : 黄芪 50g 山药 50g 花粉 30g, 白芍药 20g 桃仁 15g 红花 15g 川芎 15g 当归 15g 地龙 15g 鸡血藤 30g 补骨脂 20g 益智仁 20g 海螵蛸 10g 黄连 20g, 上药水煎取汁 ( 自煎或院内煎 ), 日 2 次口服, 日 1 付, 共服 10 付 2011 年 4 月 10 日手足麻木疼痛的症状减轻, 口干渴减轻且不多饮, 夜尿 2-3 次, 余证没有明显变化, 效不更方, 继续服用 15 付 2011 年 4 月 25 日患者的手足状基本消失, 头晕减轻, 夜尿 1-2 次, 其它症状明显好转, 复查理化结果, 空腹血糖 7.1mmol/L, 音叉振动觉 12s, 肝功肾功无异常 患者要求继续服用一段中药, 故予黄芪 40g, 山药 30g, 葛根 20g, 知母 20g, 白芍 10g, 桃仁 10g, 红花 15g, 鸡血藤 30g, 寄生 20g, 枸杞 20g, 丹参 20g, 甘草 5g, 继续服用 10 付 2011 年 5 月 6 日 26

31 结语 结 语 通过观察桃红四物汤加味治疗 DPN 患者的临床疗效及其安全性监测, 得出以下结论 : (1) 桃红四物汤加味治疗本病取得较为满意疗效, 这种效果远远高于单一疗法的对照组 (2) 桃红四物汤加味治疗本病在中医症状及西医疗效等方面, 均有较明显优势 (3) 桃红四物汤加味治疗 DPN 的中西医结合疗法能明显改善患者的音叉震动觉, 疗效明显优于单纯西医疗法 (4) 桃红四物汤加味治疗 DPN 的中西医结合疗法能改善患者的血糖 血脂 糖化及血液流变学等指标 (5) 未发生不良事件 27

32 致谢 致 谢 时间如白驹过隙一般, 转瞬即逝, 三年的研究生生活成为我人生中重要组成部分, 回顾三年探索求知路程, 路程中有荆棘也有鲜花, 心中装满了感激之情 感谢我的恩师王秀阁教授在三年的学习生涯中付出的大量心血和汗水, 在生活中对我们细致入微的关心和照顾, 在人生道路上给我们无私的指引, 您崇高的医德, 一丝不苟的工作态度, 严谨的治学理念, 谦虚的求学之路是我将来奋斗的目标, 您对我们的教导会时刻铭记在心, 我们取得的任何成绩都来源于您辛勤的付出, 在此向您致以崇高的敬意和诚挚的谢意 感谢您我亲爱的老师! 感谢在研究过程中, 在论文修改期间, 给予我真诚帮助的同学, 门诊及疗区的每位老师, 正是有了你们的大力帮助, 才使我感到家的温暖! 感谢附属医院内分泌科朴春丽主任 感谢我的同道, 我的师兄 师姐们在学习和生活中给予我的支持和帮助 感谢在身边一直默默支持我的朋友们, 在我关键时刻为我出谋划策, 不吝赐教, 使我得以成功 28

33 参考文献 参考文献 [1] 世界卫生组织发布. 世界糖尿病实况 [J]. 世界医药,2007,(10): [2] Boulton NJM,Vinik AI,Arezzo JC,et al.diabetic Neuropathies:astatement by the American Diabetes Association[J].Diabetes Care,2005,28(4): [3] 黄静, 林君丽, 邹彦. 降糖活血饮治疗糖尿病周围神经病变 32 例 [J]. 山东中医杂志,2003,22(11): [4] 崔云竹, 牟淑敏. 程益春教授治疗糖尿病及并发症经验 [J]. 中医药信息,2003,20(2): [5] 唐春林. 自拟消渴解痹汤治疗糖尿病周围神经病变 63 例 [J]. 广西中医药,2008,31(4):21. [6] 梁晓春. 祝湛予教授治疗糖尿病的经验及贡献 [J]. 中国临床医生杂志,2008,36(5): [7] 何萍. 中医治疗 2 型糖尿病周围神经病变 29 例体会 [J]. 青海医药杂志,2008,38(8):71. [8] 金杰, 陈海燕, 等. 张发荣教授治疗糖尿病周围神经病的经验 [J]. 四川中医,2000,18(6):1. [9] 霍晶晶. 于世家教授治疗糖尿病周围神经病变经验介绍 [J]. 新中医,2008,40(3): [10] 李俊美. 吕仁和教授治疗糖尿病周围神经病变的经验 [J].2008,26(10):7-8. [11] 陈雪梅. 糖尿病周围神经病变的中医辨证治疗 [J]. 四川中医,2004,22(2): [12] 方弟晋. 辨证论治治疗糖尿病周围神经病变 31 例 [J]. 陕西中医,2006, 27(12): [13] 邹如政. 糖尿病周围神经病变的中医辨证思路 [J]. 中国中医基础医学杂志,2004,10(7): [14] 倪青. 起病隐匿易漏诊误诊辨证施治宜标本兼顾一一治疗糖尿病周围神经病变经验 [J]. 辽宁中医杂志,2001,28(8):451. [15] 王明选, 钟家芳, 董萍. 张发荣教授治疗糖尿病周围神经病变经验介绍 [J]. 新中医,2008, 40(2):14. [16] 施剑, 曲妮妮. 益气活血法治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察 [J]. 辽宁中医杂志,2003,30(6):473. [17] 姜敏. 理气化浊法对糖尿病周围神经病变的影响 [J]. 北京中医药大学学报,2003,26(1): 29

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37 附表 附 表 中医症候积分表 基本症候 症候积分 (1) 倦怠乏力 0 分 : 正常 2 分 : 稍从事劳动, 既有乏力, 但不倦怠 4 分 : 一般体力劳动后无明显异常乏力 6 分 : 勉强可以劳动 (2) 口干微渴 0 分 : 正常 2 分 : 略觉口干, 口渴不明显 4 分 : 时有口干微渴 6 分 : 口干微渴症状严重 (3) 肢体麻木 0 分 : 正常 2 分 : 时有肢端发麻 4 分 : 常有麻木症状, 但不适范围仅限于手足 6 分 : 整个肢体持续麻木 (4) 肢端疼痛 0 分 : 正常 2 分 : 手足或肢端偶有刺痛 4 分 : 疼痛持续发生, 入夜后加重 6 分 : 肢端持续疼痛, 疼痛剧烈, 难以入寐 (5) 头晕目眩 0 分 : 正常 1 分 : 劳累后头晕目眩 2 分 : 一般活动即出现头晕目眩 3 分 : 不活动的时候也有些头晕目眩 (6) 心悸 0 分 : 正常 1 分 : 偶有心悸 2 分 : 稍微活动后, 即出现心悸 3 分 : 不活动时, 心悸也存在 (7) 失眠 0 分 : 正常 33

38 附表 1 分 : 不但少寐, 且易醒 2 分 : 入寐困难, 易惊醒 3 分 : 整夜难以入寐 (8) 面部无华 0 分 : 正常 1 分 : 面色稍无光滑 2 分 : 面部无华 3 分 : 面部无华, 甚至有些晦暗 (9) 肌肤甲错 0 分 : 正常 1 分 : 身体的局部偶尔可以见到皮肤略显粗糙 2 分 : 身体多处均可见到皮肤粗糙 3 分 : 全身皆可见到肌肤甲错 (10) 口唇紫暗 0 分 : 正常 1 分 : 口唇稍微紫暗但稍有光泽 2 分 : 唇色暗, 光泽不明显 3 分 : 唇色紫暗明显, 完全无光泽 34