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1 甲状腺癌的病因学和诊治现状 中山大学肿瘤防治中心头颈科 郭朱明

2 世界上富碘地区的 5% 女性 1% 男性可检出甲状腺结节, 其中的 5-15% 为甲状腺癌 美国年新增甲癌 例 (2009),90% 为分化型甲状腺癌 ( ATA) 2009 年 ATA 指南

3 内 容 一 甲状腺的解剖和生理二 甲状腺结节的发病情况三 甲状腺癌的流行病学四 甲状腺癌的病因学 ( 射线 碘等 ) 五 甲状腺癌的诊断六 分化型甲状腺癌的治疗七 甲状腺癌的预后八 小结 3

4 一 甲状腺的解剖和生理 甲状腺为红棕色质软的腺 体, 呈 H 型, 由左 右两侧叶和峡部构成 ; 侧叶位于喉与气管的两侧, 其上极的高度多在环状软骨上方, 下极位于第 5~6 气管软骨环之间, 峡部位于第 2~4 气管软骨环的前面 4

5 一 甲状腺的解剖和生理 甲状腺是人体内最大的内分泌腺 甲状腺滤泡上皮细胞具有摄取碘以合成和释放甲状腺素的功能 5

6 甲状腺素的生理功能 1. 能量代谢 : 促进物质的分解代谢, 增加氧耗量, 产生热量和能量, 维持基本生命活动, 保持体温 ; 2. 支持垂体 : 垂体的正常生理功能有赖于甲状腺激素的支持和保证 ; 3. 促进体格发育 : 促进发育期儿童的身高 体重 骨骼 肌肉和性 发育 ; 4. 维持大脑发育 : 在脑发育的临界期内 ( 从妊娠头 3 个月开始至生 后 2 岁 ), 神经系统的发育必需依赖于甲状腺激素的存在 6

7 二 甲状腺结节的发病情况 甲状腺结节是一种临床常见疾病 : ( 美国资料 ) 4% - 7% 的成人可触及甲状腺结节 ; 人群甲状腺结节超声检查发现率为 19%-67%; 高分辨率超声检查 50 岁以上人群甲状腺结节发生率 >50% 尸检 : 甲状腺结节的检出率为 50% 7

8 三 甲状腺癌的流行病学 1. 内分泌系统最常见肿瘤, 也是最常见头颈部恶性肿瘤 2. 甲状腺癌发病率有地区差异及逐年上升的趋势 DTC 发病率增加 早期病例尤其是微小癌比例上升 乳头状癌构成比升高 滤泡性癌构成比下降 晚期复发 转移病例增多 8

9 美国甲状腺癌的发病率不断上升 美国甲状腺癌发病率从 1973 年的 3.6/10 万上升至 2002 年的 8.7/10 万,30 年间增加了 2.4 倍, 趋势仍在继续 几乎所有的变化都是由于甲状腺乳头状癌发病率的增加, 从 1988 年至 2002 年, 其发病率增加了 2.9 倍 49% 增加的病例包含肿瘤直径小于等于 1cm 的病例,87% 增加的病例包含肿瘤直径小于等于 2cm Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, JAMA

10 美国甲状腺癌的发病率和死亡率 10

11 美国 年不同大小的 PTC 发病率增加趋势 增长患者中 1cm 以下占 49% 增长患者中 2cm 以下占 87% 11

12 在美国, 甲状腺癌是发病率上升最快的实体肿瘤 12

13 2012 年美国甲状腺癌发病率预测 2012 年美国估计新发甲状腺癌例数 56,460 例, 其中男性 13,250 例, 女性 43,210 例, 女性甲状腺癌发病率占所有恶性肿瘤的 5%, 在所有恶性肿瘤中排第 5 位 ; 13

14 2012 年韩国甲状腺癌新发病例预测 2012 年韩国女性甲状腺癌发病率排在第 1 位 2012 年韩国男性甲状腺癌发病率排在第 6 位 14

15 甲状腺癌发病率 --- 国内资料 1 天津资料 2 上海资料 3 广州资料 15

16 甲状腺癌流行病学 - 天津资料 天津市区 1981 年至 2001 年甲状腺癌新发病例共 1318 例 1981 年 0.869/10 万 2001 年 2.543/10 万, 20 年间增长了 193% 呈逐年上升的趋势 天津市 年甲状腺癌发病率 16

17 年上海市市区女性甲状腺癌发病率

18 中国甲状腺癌发病率增长情况 北京 (2012 年 ) 女性恶性肿瘤第四位,9 年间增长了 225.2% 上升最快的女性恶性肿瘤, 年增 14.2% 上海 (2010 年 CDC) 女性恶性肿瘤第五位, 发病率 24.93/10 万 患病人数 : 女性 7.74%; 男性 2.73% 天津 (2011 年 ) 乳头状癌的发病率增加了 5.7 倍 女性年均增长 3.1%, 增长速度排第 2 位 广州 (2012 年 ) 女性恶性肿瘤第 5 位, 发病率 10.66/10 万 中山大学附属肿瘤医院头颈外科科

19 四 甲状腺癌的病因学 甲状腺癌的确切病因尚不明确 可能的因素包括 : 1. 辐射 ( 放射线 ) 2. 饮食因素 : 碘摄入量 硒 3. 遗传易感性 4. 癌基因改变 5. 甲状腺良性病变恶变 6. 女性激素 19

20 四 甲状腺癌的病因学 ( 一 ) 放射线 放射线是甲状腺癌发病最为明确的因素 (1950 年 ) 甲状腺癌发病的增加与受照射时的年龄呈负相关关系 儿童和青少年时期接触放射线, 是导致良性和恶性甲状腺结节的一种终生危险因素 职业接触电离辐射如 X 线 CT 的女性甲状腺癌发生率明显升高 美国学者发现从 1990 年以来随 CT 的使用增加, 甲状腺癌发生率也增加, 特别是女性 20

21 儿童头颈部良性病变接受放射治疗后并发甲状腺癌 21

22 儿童时期接受放疗后甲状腺癌发病增加 医疗照射人群及受照原因增加的癌症 良性病变放疗 儿童头廯 X 射线治疗 甲状腺结节和癌增加,9cG y 即可出现 ; 儿童胸腺肥大 X 射线治疗 甲状腺癌和结节增加 儿童头颈部良性疾病放疗 甲状腺肿瘤增加 恶性肿瘤放疗 子宫颈癌放疗 甲状腺癌增加 儿童各种癌症放疗 甲状腺癌增加 霍奇金氏病放疗 甲状腺癌增加 22

23 原子弹爆炸后放射性核素释放致甲状腺癌增加 1 美国在马绍尔群岛进行原子弹爆炸试验导致当地的甲状腺癌发病增加 2 日本长崎 广岛原子弹爆炸后甲状腺癌发病增加 放射性碘释放入大气, 会沉积到作物和牧草, 接着进入主要的食物链, 一旦被甲状腺所摄取, 会损伤甲状腺, 增加患甲状腺癌的危险性, 尤其是儿童 23

24 四 甲状腺癌的病因学 ( 二 ) 饮食因素 1 碘摄入与甲状腺癌发病的关系 2 硒与甲状腺癌的关系 24

25 碘是合成甲状腺激素的原料 碘是人体必需的一种微量元素 是合成甲状腺激素的原料 ; 25

26 碘在自然界的分布 26

27 碘摄入量与甲状腺疾病的关系 碘摄入量与甲状腺疾病的关系呈现 U 字型曲线, 即碘摄入量的过低或过高都会导致甲状腺疾病 27

28 人体碘含量及其监测 健康的成人体内含碘量达 20~50mg, 其中 70%-80% 存在于甲状腺组织内 人体每日最低需碘量为 60-65μg 碘主要经尿排出 (80%), 因此尿碘基本反映了碘的摄入量, 一般用尿碘中位数 ( median urinary iodine,mui) 表示人体碘含量 28

29 评价碘营养状态的流行病学标准 (WHO UNICEF 和 ICCIDD,2001) 尿碘中位数 (MUI)μg/L <20 20~49 50~99 100~ ~ UNICEF: 联合国儿童基金会 ; ICCIDD: 国际防治碘缺乏病理事会, 碘营养状态 重度碘不足中度碘不足轻度碘不足足量碘摄入超足量碘摄入过量碘摄入 29

30 正常人碘的推荐膳食供给量 (RDA) (WHO/UNICEF/ICCIDD) 年龄 碘摄入量 (μg/d) 0-6 岁 岁 120 >12 岁 150 妊娠或哺乳期妇女

31 碘缺乏可致碘缺乏病 IDD 碘缺乏可引起甲状腺激素合成减少, 导致胎儿和儿童的神经 智力发育障碍和成人的结节性甲状腺肿, 通常称为碘缺乏病 ( iodine deficiency disorders, IDD),IDD 主要包括地方性甲状腺肿和地方性克汀病 碘缺乏病是遍及全球普遍存在的地方病, 目前已知有 130 个 国家存在碘缺乏病 ; 缺碘人群的平均智商丢失达 13.6 智商点 31

32 碘缺乏病的对策 -USI 碘缺乏病是我国常见的地方病 ; 据国家地方病防治部门 20 世纪 70 年代的调查结果, 我国 29 个省 市 自治区都存在碘缺乏病 ; 病区县 个, 生活在碘缺乏病地区的 4.25 亿人口碘缺乏程度轻 中 重度不等 ; 1996 年, 我国实行了全民食盐加碘 (universal salt iodization, USI) 政策, 剂型为世界卫生组织推荐的碘酸钾碘盐 32

33 中国 USI 进程 1994 年国务院颁布 食盐加碘消除碘缺乏病危害管理条例 和 中国 2000 年消除碘缺乏病规划纲要 ; 纲要规定 : 全国所有食用盐 ( 包括牲畜用盐 ) 全部加碘, 合格碘盐食用率达到 95% ; 市场只允许销售加碘食盐 食盐碘含量的国家标准 ( 国标 )(GB ) 规定 : 加工为 50 mg/kg; 出厂不低于 40 mg/kg; 销售不低于 30 mg/kg; 家庭用户不低于 20 mg/kg 1996 年 3 月卫生部颁布 全国碘缺乏病防治监测方案, 同年 5 月国务院发布 食盐专营办法,1996 年起 USI ( 全民食盐加碘 ) 的法规正式实行 33

34 中国 USI 进程 2002 和 2005 年全国第四次和第五次碘营养监测资料表明 : 我国保持和推进了 IDD 的可持续消除 2003 年 WHO 和 ICCIDD 已把中国评估为碘营养适宜或充足的国家 食盐加碘后出生的儿童, 其智商提高了 11~12 个智商点, 提高了我国的民族素质 34

35 中国 USI 进程 WHO 2007 年发表的报告指出 : 全球有 30.6% 的人口 ( 近 20 亿 ) 和 31.5% 的 6-12 岁儿童处于碘缺乏状态 (MUI<100μg/L). 中国目前处于碘营养充足水平 35

36 中国 USI 进程 36

37 中国 USI 进程 37

38 广东缺碘地区碘盐及尿碘监测结果 广东沿海富裕地区深圳 ( 轻度缺碘地区 ) 和乐昌 ( 重度缺碘地区 ) 也有超过三分之一的婴儿和哺乳妇女碘营养水平有偏高趋势, 广东省疾病预防控制中心建议将盐碘水平下调 38

39 USI 后出现碘致甲状腺疾病 (ITD) 1996 年我国实行普遍食盐碘化 (USI) 政策, 碘缺乏疾病 ( IDD) 得到有效控制, 但近几年来随着碘摄入量增加出现甲状腺疾病发病率增加的趋势使 USI 政策受到质疑 碘致甲状腺疾病 iodine-induced thyroid diseases ( ITD) 碘致甲亢 (IIH) 碘致甲减 身免疫性甲状腺炎 甲状腺肿 甲状腺癌 39

40 碘摄入与甲状腺癌的关系 碘摄入和患甲状腺癌危险性有关的假说是基于动物实验的研究, 这类研究结果表明, 那些碘摄入受限的动物更容易发生甲状腺癌, 并认为促甲状腺激素的过度刺激在肿瘤的发生中起重要作用 然而, 最新研究表明, 轻至中度缺碘的患者促甲状腺激素水平事实上很低 40

41 碘摄入与甲状腺癌的关系 良性甲状腺疾病和甲状腺癌发病率间的正相关也支持碘摄入和甲状腺癌间的关系 地方性甲状腺肿和甲状腺癌间也有地理相关性 : 英国威尔士和瑞典地方性甲状腺肿高发区甲状腺癌也高发 冰岛和夏威夷某些地区甲状腺癌高发, 虽然可以用火山活动 ( 和自然辐射 ) 来解释它们的高发病率, 但同时也被认为是长期高碘摄入的结果 41

42 碘摄入与甲状腺癌的关系 关于 USI 后碘摄入增加是否导致甲状腺癌发病率增加尚无定论 42

43 碘营养小结 碘摄入量的安全范围 :50~1000μg /d; 推荐的碘摄入量 150~300μg /d; 推荐的盐碘水平 20~40 ppm (mg/kg); 可接受的碘营养状态尿碘 MUI 在 300μg /L 以下 ( 最佳水平 100~200μg /L) 43

44 硒与甲状腺癌的关系 流行病学研究显示摄人一定量的硒可降低肿瘤的发生率 有学者对各种甲状腺疾病患者及健康人进行对比发现, 平均血硒水平最高者为健康人, 最低为 GD, 甲状腺组织中平均含硒量最高者为结节性甲状腺肿及 GD, 最低者为甲状腺癌, 推测甲状腺组织中低硒可能会增加甲状腺癌的发病危险 富硒食物 ( 鱼 虾 蟹 芝麻 大蒜 ) Concentration on selenium in the whole blood and the thyroid tissue of patients with various thyroid diseases. Biol Trace Elem Res, 2002, 88:

45 遗传易感性与甲状腺癌的关系 家族性甲状腺髓样癌 (FMTC) 多发性内分泌肿瘤综合征 (MEN2A 或 MEN2B, 如 Cowden 综合症 家族性肠息肉病 Carney 综合症 多发性内分泌腺瘤 2 Werner 综合症等 ) 家族性非甲状腺髓样癌 (FNMTC) 45

46 癌基因改变与甲状腺癌发病的关系 病理类型 乳头状癌乳头状癌滤泡性癌髓样癌未分化癌 癌基因改变 RET 和 TRK 重排 BRAF 点突变 RAS 基因突变和 PAX8-PPARγ 基因重排 RET 基因点突变 TP53 突变 46

47 甲状腺良性病变与甲状腺癌的关系 甲状腺的一些良性病变如结节性甲状腺肿 桥本氏甲状腺炎可合并甲状腺癌, 提示良性病变可恶变 有研究显示多结节甲状腺肿的恶变率 8%, 甲状腺单发结节的恶变率为 15.2% Abu-Eshy SA. Thyroid malignancy in multinodular goitre and solitary nodules. J R Coll Surg Edinb. 1995, 40:

48 女性激素与甲状腺癌的关系 女性发病率大约是男性的 3 倍 有研究发现甲状腺癌中 ER PR 阳性表达率高于正常甲状腺组织和甲状腺良性病变, 提示女性激素可能在病因学中起作用 雌激素代谢过程中的 2- 羟基化反应增强可能和女性甲状腺癌发生有关 Vivacqua, 通过 G 蛋白偶联受体促进甲状腺癌细胞增殖 48

49 五 甲状腺癌的诊断 1. 彩超检查 经济 方便 无创且准确性高 诊断甲状腺癌的准确率可达 85-90% 甲状腺结节术前评估的首选方法 诊断甲状腺癌的声像特点包括 : 肿瘤形态不规则 包膜不完整 内部回声不均匀 内部血流丰富 伴有微小钙化 中央区或颈侧区出现异常肿大淋巴结 49

50 五 甲状腺癌的诊断 5. 增强的薄层 CT 扫描 了解肿瘤边界及与周围组织的关系 对区域淋巴结转移的判断和显示很有价值 对于肺转移的诊断明显优于胸片 6. PET-CT 功能显像手段 鉴别良恶性肿瘤和判断是否有远处转移 在分化型甲状腺癌中的应用甚少 50

51 增强薄层 CT 扫描应用 甲状腺癌侵犯气管 甲状腺癌淋巴结转移

52 五 甲状腺癌的诊断 9. 血清学检查 : 甲状腺功能测定 降钙素测定 52

53 五 甲状腺癌的诊断 10. DTC 病理方面的研究进展 (1) 乳头状癌亚型 乳头状癌亚型超过 10 个, 以前的混合型甲状腺癌现在称为滤泡亚型乳头状癌 甲状腺乳头癌不同亚型之间的生物学行为和治疗效果也存在 差异, 如弥漫硬化性 柱状细胞 岛状 实体型的乳头状癌较经典型 滤泡亚型的乳头状癌更具侵袭性, 预后也较差 53

54 六 分化型甲状腺癌的初始治疗 ( 一 ) 外科手术 ( 二 ) 131 碘治疗 ( 三 )TSH 抑制治疗 ( 四 ) 其他治疗 54

55 六 分化型甲状腺癌的初始治疗 1. 甲状腺手术范围 肿瘤医院头颈外科是国内收治甲状腺癌最多的科室 美欧指南逐渐认可了 一侧腺叶 + 峡部切除术 在分化型甲状腺癌中的选择性应用 对于局限于一侧腺叶的 T1-3 的分化型甲状腺癌行 一侧腺叶 + 峡部切除术 是可行的 对于 T4 病例, 一般采用全或近全甲状腺切除 + 受累的组织或结构切除术 55

56 三 分化型甲状腺癌的初始治疗 1. 甲状腺的手术范围 双侧腺叶病变, 一般采用全或近全甲状腺切除术 累及喉返神经 喉 气管 食管或下咽的病例, 应尽量 争取达到外科根治 对于双侧喉返神经受侵犯的病例, 可采用同期显微支撑喉镜二氧化碳激光切除一侧声带, 以免行永久气管切开术 56

57 分化型甲状腺癌原发灶手术切口设计 自然体位胸锁关节定点 平躺位胸锁关节定点 顺皮纹切口疤痕较美观

58 六 分化型甲状腺癌的初始治疗 2. 淋巴结清扫 局限于一侧腺叶的 cn0 病例, 头颈外科医师一般行同侧的中央区淋巴结清扫 ( 选择性清扫或治疗性清扫 ) 累及双侧腺叶的 cn0 病例, 行双侧中央区淋巴结清扫, 清扫的下界为无名动脉水平, 术中应注意保护喉返神经和甲状旁腺 对于有中央区淋巴结转移的情况, 应探查侧颈淋巴结 ; 对侧颈淋巴结的处理一般主张行治疗性淋巴结清扫术 58

59 分化型甲状腺癌侧颈淋巴结清扫传统切口 纵切口疤痕明显

60 分化型甲状腺癌改良侧颈清扫术后切口 右侧颈淋巴结清扫术后切口疤痕 双侧颈淋巴结清扫术后切口疤痕

61 六 分化型甲状腺癌的初始治疗 碘治疗 (1) 分类 : 131 碘去除术后残留甲状腺组织 - 清甲 治疗 DTC 转移灶 (2) 131 碘治疗在我国的应用率较低 肿瘤医院头颈外科医师对局限于一侧腺叶的分化型甲状腺癌一般主张行一侧腺叶 + 峡部切除术 很多医院不具备开展同位素治疗的软硬件条件 大多数分化型甲状腺癌的预后较好 同位素治疗具有一定的副作用 61

62 六 分化型甲状腺癌的初始治疗 碘治疗 综合性医院甲乳外科和普外科医师较肿瘤医院头颈外科 医师更多主张应用 131 碘治疗 DTC, 甚至有些医师认为分化型甲状腺癌区域淋巴结转移是不 能彻底清扫干净的, 过多地依赖于 131 碘治疗 62

63 六 分化型甲状腺癌的初始治疗 碘治疗 如果外科能够切除的病灶应先行外科手术 ( 如 1cm 以上的淋巴结最好手术切除, 131 碘很难彻底消除 ), 术后再行 131 碘治疗效果较好 前 2-3 次 131 碘治疗的疗效是决定性的 一般 131 碘治疗剂量不超过 600mCi 年 10 月 - 成都 - 全国第四届甲状腺肿瘤大会核医学专家观点 63

64 六 分化型甲状腺癌的初始治疗 4.TSH 抑制治疗 TSH 抑制治疗的分层决策是目前较为理想的做法 一般主张将中高危组病人的 TSH 抑制在 <0.1 uiu/l, 低危 组病人可将 TSH 控制在 uiu/l 但关于 TSH 抑制治疗的时限尚没有较为一致的观点 64

65 六 分化型甲状腺癌的初始治疗 5. 外放射治疗 不主张常规应用, 术后残留或脑 骨转移可用 6. 化学治疗 目前尚缺乏有效的化疗药物 7. 靶向治疗 索拉菲尼 范得他尼 65

66 七 甲状腺癌的预后 1 不同类型的甲状腺癌预后差别很大, 分化型甲状腺癌的预 后较好,10 年生存率 90% 左右 ( 我院 581 例资料为 87.5%), 未 分化癌进展迅速, 中位生存期 6 个月 2 影响甲状腺癌预后因素主要包括 : 病理类型 分期 远处 转移 年龄 原发灶大小和性别等甲状腺癌的预后也有影响 66

67 八 小结 1. 甲状腺结节非常常见, 良性病变多 2. 甲状腺乳头状癌的发病率 / 检出率在上升 3. 射线是甲状腺癌最为明确的的发病因素 4. 碘摄入量高与甲状腺乳头状癌发病增加已引起关注, 中国的全民食盐加碘政策已作调整 5. 彩超是目前诊断甲状腺癌准确性最高的影像学检查 6. 分化型甲状腺癌以手术治疗为主 7. 分化型甲状腺癌的预后好 67

68 鸣 谢 中山大学肿瘤防治中心头颈科李秋梨 李浩 张诠 杨 安奎 宋明 刘巍巍 陈文宽 刘学奎 杨中元等老师为该 文提供了大量的帮助和参与, 特此鸣谢

69 谢谢! 69

70 甲状腺结节病理类型 性质病理类型具体病种备注 良性 结节性甲状腺肿 结节性甲状腺肿 最常见的良性结节 甲状腺炎症 桥本氏甲状腺炎 AITD 亚急性甲状腺炎 甲状腺腺瘤 滤泡性腺瘤 恶性 甲状腺癌 乳头状癌 最常见的恶性病变 滤泡性癌髓样癌未分化癌低分化癌 其他 甲状腺淋巴瘤肉瘤 DTC 70