Rotavirus vaccines
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- 旨 苏
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1 轮 状 病 毒 疫 苗 1 WHO 立 场 文 件 依 据 为 各 成 员 国 提 供 卫 生 政 策 方 面 指 导 意 见 这 一 职 责, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 就 预 防 具 有 全 球 公 共 卫 生 影 响 的 疾 病 的 疫 苗 及 联 合 疫 苗 问 题, 发 布 一 系 列 定 期 更 新 的 立 场 文 件 这 些 文 件 着 重 关 注 疫 苗 在 大 规 模 免 疫 规 划 中 的 使 用, 归 纳 了 各 相 关 疾 病 与 疫 苗 的 基 本 背 景 信 息, 并 就 如 何 在 全 球 使 用 这 些 疫 苗 表 明 了 WHO 目 前 的 立 场 这 些 文 件 在 发 布 前 经 过 WHO 内 部 和 外 部 众 多 专 家 的 审 阅, 并 且 自 2006 年 4 月 以 来, 得 到 了 WHO 免 疫 战 略 咨 询 专 家 组 (SAGE) 的 审 核 和 批 准 这 些 文 件 主 要 供 各 国 的 公 共 卫 生 官 员 和 免 疫 规 划 管 理 人 员 使 用 不 过, 对 这 些 立 场 文 件 感 兴 趣 的 还 可 能 包 括 一 些 国 际 资 助 机 构 疫 苗 生 产 企 业 医 学 界 科 学 媒 体 和 公 众 概 要 和 结 论 轮 状 病 毒 是 全 球 婴 幼 儿 严 重 腹 泻 病 最 常 见 的 病 因 2004 年, 估 计 轮 状 病 毒 感 染 在 全 球 导 致 约 52.7 万 婴 幼 儿 死 亡 (47.5 万 58.0 万 ), 这 些 死 亡 主 要 发 生 在 发 展 中 国 家 尽 管 轮 状 病 毒 毒 株 在 各 地 有 很 大 差 异, 但 人 类 的 轮 状 病 毒 疾 病 主 要 是 由 5 种 血 清 型 引 起 的 轮 状 病 毒 主 要 经 粪 口 途 径 传 播, 全 球 绝 大 多 数 儿 童 在 3 岁 以 前 都 已 感 染 过 轮 状 病 毒, 而 多 数 发 展 中 国 家 儿 童 则 在 1 岁 以 前 大 多 已 经 感 染 1999 年, 一 种 高 效 的 轮 状 病 毒 疫 苗 RotaShield 在 美 国 上 市, 但 不 到 一 年 就 由 于 与 肠 套 叠 的 发 生 有 关 联 而 退 出 市 场 两 种 新 的 口 服 减 毒 活 疫 苗 于 2006 年 获 准 上 市 : 单 价 人 轮 状 病 毒 疫 苗 (Rotarix ) 和 五 价 人 - 牛 重 配 疫 苗 (RotaTeq ) 西 方 工 业 化 国 家 和 拉 丁 美 洲 开 展 的 大 规 模 临 床 试 验 证 明 两 种 疫 苗 都 是 安 全 有 效 的, 认 真 监 测 也 未 发 现 肠 套 叠 的 发 生 风 险 增 高 目 前, 一 些 工 业 化 国 家 和 发 展 中 国 家 已 经 将 新 的 轮 状 病 毒 疫 苗 纳 入 常 规 接 种 这 两 种 轮 状 病 毒 疫 苗 被 认 为 具 有 同 样 的 安 全 性 和 有 效 性, 但 抗 原 组 分 和 免 疫 程 序 有 所 不 同 轮 状 病 毒 疫 苗 效 力 因 研 究 人 群 免 疫 程 序 不 同 而 有 所 差 异, 总 的 来 说 疫 苗 针 对 严 重 轮 状 病 毒 腹 泻 病 的 保 护 作 用 为 %, 针 对 所 有 轮 状 病 毒 腹 泻 病 的 保 护 作 用 为 74 85% 两 种 疫 苗 对 严 重 轮 状 病 毒 感 染 的 保 护 力 均 可 持 续 到 第 二 年 迄 今 为 止, 轮 状 病 毒 疫 苗 的 效 力 主 要 是 在 美 国 欧 洲 和 拉 丁 美 洲 得 到 证 实 对 于 疫 苗 效 力 资 料 表 明 使 用 该 疫 苗 有 显 著 公 共 卫 生 效 果 具 备 适 宜 的 基 础 设 施 条 件 和 筹 资 机 制 的 国 家,WHO 强 烈 建 议 将 轮 状 病 毒 疫 苗 纳 入 其 国 家 免 疫 规 划 但 在 所 有 区 域 ( 特 别 是 非 洲 和 亚 洲 ) 都 确 认 目 前 使 用 的 轮 状 病 毒 疫 苗 的 效 果 之 前,WHO 不 准 备 在 全 球 范 围 内 推 荐 将 轮 状 病 毒 疫 苗 纳 入 国 家 免 疫 规 划 2 1 Replaces the WHO position paper on rotavirus vaccines published by the Weekly Epidemiological Record in 1999 (see No. 5, 1999, 33 38) and the update on rotavirus vaccines published in 2003 (see No. 1, 2003, pp. 2 3). 2 Strategic Advisory Group of Experts (SAGE). WER 2006, January 13 ( No.1, 2006, pp. 2 11). 1
2 轮 状 病 毒 疾 病 监 测 对 于 评 估 是 否 需 要 开 展 疫 苗 接 种 和 接 种 疫 苗 对 降 低 疾 病 负 担 的 效 果 是 必 不 可 少 的, 且 这 种 监 测 最 好 是 通 过 建 立 监 测 哨 点 来 实 现 需 要 对 新 上 市 的 轮 状 病 毒 疫 苗 开 展 广 泛 的 上 市 后 安 全 性 监 测, 监 测 有 关 人 群 中 发 生 可 能 与 接 种 疫 苗 有 关 的 肠 套 叠 的 情 况 发 展 中 国 家 在 进 行 有 关 引 进 轮 状 病 毒 疫 苗 的 决 策 时, 不 仅 要 考 虑 成 本 效 益, 也 要 考 虑 经 济 可 负 担 性 对 免 疫 服 务 系 统 在 经 济 方 面 和 实 施 方 面 的 影 响, 以 及 目 前 免 疫 接 种 工 作 的 实 际, 特 别 是 疫 苗 接 种 的 年 龄 无 论 是 否 实 施 轮 状 病 毒 疫 苗 接 种, 协 调 一 致 的 儿 童 腹 泻 病 预 防 和 治 疗 战 略 应 包 括 WHO 所 推 荐 的 改 善 个 人 和 环 境 卫 生 水 平 提 高 对 口 服 补 液 治 疗 的 认 识 与 可 获 得 性 补 充 锌 以 及 实 施 其 他 有 效 治 疗 措 施 Rotarix 疫 苗 应 在 婴 儿 大 约 2 月 龄 和 4 月 龄 时 口 服 接 种 2 次, 第 一 次 接 种 可 以 在 6 周 龄 时 进 行, 但 不 应 晚 于 12 周 龄, 两 次 接 种 间 隔 至 少 4 周 接 种 程 序 要 在 16 周 龄 前 完 成, 最 晚 不 超 过 24 周 龄 RotaTeq 疫 苗 的 推 荐 免 疫 程 序 为 口 服 接 种 3 次, 分 别 在 月 龄 接 种 首 次 接 种 应 在 6-12 周 龄, 其 后 每 次 接 种 要 间 隔 4-10 周 对 大 于 12 周 龄 的 婴 儿, 不 应 再 开 始 接 种 所 有 3 次 接 种 要 在 32 周 龄 前 完 成 12 周 龄 后 进 行 首 剂 接 种 有 可 能 会 增 加 发 生 肠 套 叠 的 风 险, 因 此 目 前 的 轮 状 病 毒 疫 苗 不 应 用 于 初 始 强 化 免 疫 活 动, 因 为 在 开 展 初 始 强 化 免 疫 时 很 难 确 定 儿 童 的 实 际 年 龄 背 景 流 行 病 学 轮 状 病 毒 是 全 球 5 岁 以 下 儿 童 严 重 的 脱 水 性 腹 泻 的 主 要 致 病 原 因, 估 计 每 年 因 轮 状 病 毒 感 染 导 致 的 门 诊 病 例 有 2500 多 万 人, 住 院 病 例 200 多 万 人 发 展 中 国 家 四 分 之 三 的 儿 童 在 12 周 龄 前 就 会 发 生 首 次 轮 状 病 毒 感 染, 发 达 国 家 儿 童 则 多 迟 至 2-5 岁 时 才 发 生 首 次 感 染 严 重 的 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 多 限 于 6-24 月 龄 儿 童 2004 年 估 计 轮 状 病 毒 致 死 人 数 达 52.7 万 (47.5 万 58.0 万 ), 主 要 发 生 在 低 收 入 国 家 轮 状 病 毒 再 次 感 染 十 分 常 见, 尽 管 通 常 初 次 感 染 的 临 床 表 现 最 为 显 著 在 温 带 地 区, 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 发 病 呈 典 型 的 冬 季 高 峰, 而 在 热 带 地 区 全 年 均 有 发 病, 且 由 于 基 线 发 病 率 高, 季 节 性 分 布 的 特 点 可 能 被 掩 盖 感 染 后 粪 便 呕 吐 物 中 轮 状 病 毒 浓 度 很 高 (>10¹² 个 病 毒 颗 粒 / 克 ), 排 毒 时 间 可 长 达 数 天 传 播 途 径 主 要 为 粪 - 口 途 径, 可 以 通 过 人 - 人 直 接 传 播 也 可 经 污 染 的 物 品 间 接 传 播 由 于 轮 状 病 毒 感 染 发 生 范 围 广, 清 洁 的 水 供 应 和 良 好 的 卫 生 条 件 都 不 大 可 能 显 著 影 响 轮 状 病 毒 的 传 播 2
3 病 原 体 轮 状 病 毒 系 呼 肠 病 毒 科 的 一 个 属, 病 毒 颗 粒 分 为 三 层, 内 含 11 个 双 股 RNA 片 断 组 成 的 病 毒 基 因 组, 编 码 6 个 结 构 蛋 白 (VPs) 和 6 个 非 结 构 蛋 白 (NSPs) 病 毒 在 共 同 感 染 宿 主 细 胞 时, 在 病 毒 的 增 殖 过 程 中,11 个 基 因 片 段 可 能 会 发 生 重 配 病 毒 重 配 是 导 致 自 然 界 中 有 大 量 不 同 病 毒 株 的 部 分 原 因, 甚 至 在 动 物 和 人 的 毒 株 之 间 也 有 重 配 发 生 病 毒 外 层 含 有 结 构 蛋 白 VP7 和 VP4, 可 诱 导 产 生 中 和 抗 体, 对 机 体 免 疫 力 有 重 要 作 用 人 类 病 毒 至 少 有 11 种 不 同 的 VP7 抗 原 (G 血 清 型 ) 和 11 种 VP4 抗 原 (P 血 清 型 ) 由 于 G 血 清 型 与 P 血 清 型 的 组 合 两 者 可 以 是 独 立 的, 因 此 G 和 P 双 命 名 系 统 可 用 于 确 定 毒 株 类 型 目 前 5 种 G-P 组 合 血 清 型 在 全 球 大 多 数 地 区 占 人 类 轮 状 病 毒 感 染 的 90% 左 右, 它 们 是 G1P[8] G2P[4] G3P[8] G4P[8] 和 G9P[8], 其 中 以 G1P[8] 最 常 见 不 同 的 毒 株 可 以 同 时 在 自 然 界 中 循 环, 特 别 是 在 发 展 中 国 家 而 且 即 便 在 同 一 地 理 区 域, 相 邻 的 两 个 流 行 季 节, 优 势 毒 株 也 可 能 有 很 大 不 同 毒 株 血 清 型 通 常 与 严 重 程 度 无 关 实 验 室 诊 断 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 的 确 诊 需 要 实 验 室 检 测 支 持 虽 然 有 不 同 的 诊 断 检 测 手 段 可 以 使 用, 但 直 接 检 测 粪 便 标 本 中 轮 状 病 毒 抗 原 的 酶 免 疫 试 验 (EIAs) 是 最 敏 感 的 方 法 可 以 使 用 更 先 进 的 实 验 室 方 法 进 行 毒 株 的 进 一 步 分 型 自 然 感 染 或 接 种 疫 苗 后 产 生 的 抗 体, 都 可 通 过 血 清 学 方 法 进 行 检 测 疾 病 及 发 病 机 理 轮 状 病 毒 感 染 主 要 影 响 小 肠 绒 毛 顶 端 的 成 熟 肠 道 细 胞, 细 胞 被 破 坏 后, 会 影 响 营 养 物 质 的 消 化 吸 收, 引 起 分 泌 性 腹 泻, 使 体 液 和 电 解 质 进 入 肠 道 而 丢 失 轮 状 病 毒 感 染 后 临 床 表 现 多 样, 可 以 是 一 过 性 的 轻 微 腹 泻, 也 可 以 是 严 重 的 胃 肠 炎, 可 引 起 脱 水 电 解 质 失 衡 休 克 甚 至 死 亡 3 月 龄 以 上 的 婴 儿 首 次 感 染 后 一 般 会 表 现 为 胃 肠 炎, 但 再 次 感 染 后 多 为 无 症 状 感 染, 或 仅 有 轻 微 的 临 床 症 状 典 型 病 例 的 潜 伏 期 为 1-3 天, 突 然 发 病, 发 热, 呕 吐, 然 后 出 现 大 量 水 样 腹 泻 已 经 开 发 了 详 细 的 打 分 系 统, 用 于 帮 助 比 较 疾 病 的 临 床 严 重 程 度, 特 别 是 在 疫 苗 临 床 试 验 中 使 用 较 多 胃 肠 症 状 通 常 会 在 3-7 天 后 消 失, 但 也 可 以 持 续 2-3 周, 一 般 会 完 全 痊 愈 没 有 特 异 性 抗 病 毒 治 疗 手 段 [ 请 注 意 : 本 句 在 2007 年 8 月 22 日 修 改 ] 保 护 性 免 疫 尚 不 完 全 清 楚 病 毒 感 染 与 免 疫 保 护 之 间 的 关 系, 但 一 般 认 为 针 对 VP4 和 VP7 蛋 白 的 免 疫 反 应 对 免 疫 力 有 重 要 作 用 到 目 前 为 止, 轮 状 病 毒 血 清 IgA 抗 体 应 答 被 作 为 所 有 口 服 减 毒 活 疫 苗 免 疫 原 性 的 评 价 指 标, 也 应 当 用 于 新 研 发 疫 苗 免 疫 原 性 的 评 价 细 胞 介 导 的 免 疫 反 应 很 可 能 与 保 护 力 和 疾 病 恢 复 有 关 首 次 感 染 后, 血 清 反 应 3
![血 清 型 ) 和 11 种 VP4 抗 原 (P 血 清 型 ) 由 于 G 血 清 型 与 P 血 清 型 的 组 合 两 者 可 以 是 独 立 的, 因 此 G 和 P 双 命 名 系 统 可 用 于 确 定 毒 株 类 型 目 前 5 种 G-P 组 合 血 清 型 在 全 球 大 多 数 地 区 占 人 类 轮 状 病 毒 感 染 的 90% 左 右, 它 们 是 G1P[8]](/docs-images/43/23120055/images/page_3.jpg "G2P[4] G3P[8] G4P[8] 和 G9P[8], 其 中 以 G1P[8] 最 常 见 不 同 的 毒 株 可 以 同 时 在 自 然 界 中 循 环, 特 别 是 在 发 展 中 国 家 而 且 即 便 在 同 一 地 理 区 域, 相 邻 的 两 个 流 行 季 节, 优 势 毒 株 也 可 能 有 很 大 不 同 毒 株 血 清 型 通 常 与 严 重 程 度 无 关 实 验")
4 主 要 针 对 感 染 的 血 清 型 ( 即 同 型 反 应 ), 随 后 的 一 种 或 多 种 轮 状 病 毒 感 染 则 可 诱 导 更 广 的 异 型 血 清 型 抗 体 反 应 对 于 免 疫 功 能 低 下 的 人 群, 病 毒 感 染 一 般 不 会 引 起 疾 病 严 重 程 度 的 增 加 或 引 发 全 身 疾 病, 但 排 毒 时 间 可 能 较 长 但 是, 由 于 先 天 性 免 疫 缺 陷 骨 髓 移 植 或 实 体 器 官 移 植 而 引 起 的 免 疫 功 能 低 下, 有 时 会 引 起 严 重 持 续 甚 至 致 命 的 胃 肠 炎 轮 状 病 毒 疫 苗 疫 苗 研 发 的 重 点 一 直 是 使 用 人 或 动 物 来 源 的 病 毒 毒 株, 制 成 可 在 肠 道 进 行 复 制 的 减 毒 活 疫 苗 免 疫 反 应 与 所 给 剂 量 及 各 种 机 体 因 素 有 关, 包 括 母 传 抗 体 细 菌 或 病 毒 的 干 扰, 可 能 还 有 营 养 不 良 早 期 对 轮 状 病 毒 疫 苗 的 研 究 发 现, 使 用 含 不 同 的 人 源 或 非 人 源 的 G 和 P 型 抗 原 的 单 价 毒 株 疫 苗 效 力 差 异 很 大, 因 此 现 在 研 发 出 了 利 用 多 种 人 轮 状 病 毒 VP7 和 VP4 抗 原 的 重 配 株 疫 苗 其 中 有 一 种 疫 苗 是 人 - 恒 河 猴 轮 状 病 毒 四 价 重 配 疫 苗 (RotaShield, Wyeth-Lederle 公 司 ),1998 年 在 美 国 上 市, 随 后 推 荐 用 于 婴 儿 常 规 接 种 上 市 前 进 行 的 大 量 评 估 表 明 疫 苗 安 全 有 效, 但 是 不 到 一 年, 厂 家 就 将 疫 苗 撤 出 了 市 场, 原 因 是 有 报 道 与 基 线 发 病 率 相 比, 疫 苗 接 种 后 2 周 内 出 现 超 额 数 量 的 肠 套 叠 ( 即 肠 道 互 相 套 入, 导 致 梗 阻 3 ) 病 例 这 种 意 外 的 不 良 事 件 主 要 与 三 剂 口 服 疫 苗 中 的 第 一 剂 有 关, 主 要 见 于 3 月 龄 以 上 婴 儿 虽 然 很 难 明 确 这 种 不 良 事 件 的 实 际 发 生 率, 但 国 际 专 家 组 一 致 认 为, 接 种 婴 儿 的 归 因 危 险 度 为 1/ 万 疫 苗 接 种 后 发 生 肠 套 叠 的 致 病 机 理 还 不 是 很 清 楚 目 前 上 市 的 轮 状 病 毒 疫 苗 单 价 人 轮 状 病 毒 疫 苗 (Rotarix ) Rotarix 为 减 毒 口 服 活 疫 苗, 毒 株 源 于 从 一 个 婴 儿 胃 肠 炎 病 例 分 离 到 的 G1P[8] 株 经 过 组 织 培 养 多 次 传 代, 成 为 减 毒 株 RIX4414, 在 Vero 细 胞 中 增 殖, 随 后 在 拉 丁 美 洲 和 欧 洲 进 行 了 大 量 的 安 全 性 和 效 力 临 床 试 验, 试 验 采 用 随 机 设 计, 并 有 安 慰 剂 对 照 Rotarix 疫 苗 目 前 已 在 全 球 许 多 国 家 获 得 注 册 获 得 注 册 前, 在 11 个 拉 丁 美 洲 国 家 和 芬 兰 进 行 了 大 规 模 的 随 机 双 盲 的 III 期 临 床 试 验, 评 估 RIX4414(Rotarix ) 的 安 全 性 和 效 力, 试 验 涉 及 名 婴 儿 试 验 对 象 在 约 2 月 龄 和 4 月 龄 时 口 服 接 种 2 次 疫 苗 或 安 慰 剂, 结 果 发 现 疫 苗 是 安 全 的, 特 别 是 未 见 发 生 肠 套 叠 的 风 险 增 加 在 9-10 个 月 的 观 察 期 内, 预 防 严 重 轮 状 病 毒 腹 泻 和 住 院 的 效 力 分 别 为 85%(95% 可 信 区 间 即 95%CI:72 92) 和 85%(95%CI:70 94) 预 防 极 严 重 的 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 的 效 力 达 到 100%( 根 据 预 先 设 定 的 严 重 性 评 级 标 准 ) 3 Acute intussusception in infants and young children. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO/V&B/.02.19; available at DocsPDF06/www640.pdf). 4
5 因 各 种 原 因 所 致 腹 泻 的 住 院 率 下 降 了 42%(95%CI:29 53) 疫 苗 预 防 严 重 轮 状 病 毒 腹 泻 的 效 力 高 (87%;95%CI:63 97), 不 仅 是 针 对 疫 苗 所 用 G1P[8] 株 引 起 的, 而 且 对 预 防 G3P[8] G4P[8] 和 G9P[8] 株 所 致 的 也 是 这 样 预 防 G2P[4] 株 的 效 力 为 45% (95%CI:81 86), 表 明 Rotarix 对 不 同 VP4 或 VP7 抗 原 的 毒 株 有 一 定 的 交 叉 保 护 作 用 随 后 对 II 期 和 III 期 临 床 试 验 进 行 的 meta 分 析 表 明, 疫 苗 预 防 G2P[4] 株 的 总 效 力 为 81%(95%CI:32 96) 一 项 在 欧 洲 6 个 国 家 进 行 的 III 期 临 床 试 验 共 涉 及 3874 名 儿 童, 对 Rotarix 与 国 家 免 疫 规 划 疫 苗 同 时 接 种 时 的 效 力 和 免 疫 原 性 进 行 了 评 估 结 果 发 现 疫 苗 预 防 所 有 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 的 效 力 为 87%(95%CI:80 92), 预 防 严 重 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 的 效 力 为 96%(95%CI:90 99) 预 防 G1 G3 G4 和 G9 引 起 的 严 重 胃 肠 炎 的 效 力 为 %, 而 对 于 G2 引 起 的 预 防 效 力 为 75%(95%CI:39 100) 另 外, 疫 苗 预 防 因 轮 状 病 毒 而 致 住 院 的 效 力 为 100%(95%CI:82 100), 预 防 所 有 原 因 所 致 胃 肠 炎 而 住 院 的 效 力 为 75%(95%CI:46 89) 该 项 试 验 显 示, 在 6 个 月 的 随 访 期 内, 与 对 照 组 相 比, 同 时 给 予 轮 状 病 毒 疫 苗 没 有 减 弱 其 他 免 疫 规 划 疫 苗 的 免 疫 应 答 接 种 首 剂 Rotarix 后, 在 大 约 50% 的 受 接 种 者 中, 用 EIA 法 可 检 测 到 粪 便 中 有 疫 苗 株 (RIX4414), 排 毒 高 峰 时 间 约 为 接 种 后 第 七 天 第 二 次 接 种 后 相 应 的 检 出 率 大 约 为 4% EIA 阳 性 标 本 中, 大 约 只 有 17% 可 检 测 到 活 的 RIX4414 病 毒 冻 干 疫 苗 应 避 光 并 在 2 8 C 储 存 Rotarix 不 能 冷 冻, 疫 苗 有 效 期 为 3 年 每 剂 (~1.2ml) 疫 苗 的 病 毒 含 量 不 少 于 1000 万 CCID50(50% 培 养 细 胞 感 染 剂 量 ) 疫 苗 不 含 有 硫 柳 汞 稀 释 用 碳 酸 钙 缓 冲 液 为 单 人 份 包 装, 预 充 于 口 服 给 药 器,Rotarix 稀 释 后 应 即 时 服 用 疫 苗 程 序 为 口 服 2 次, 第 一 剂 于 6-12 周 龄 服 用 ( 不 能 晚 于 12 周 龄 ), 第 二 剂 与 前 次 间 隔 至 少 4 周 接 种 程 序 应 在 16 周 龄 前 完 成, 最 迟 不 得 晚 于 24 周 龄 五 价 人 - 牛 重 配 疫 苗 (RotaTeq ) RotaTeq 包 含 五 个 来 自 人 和 牛 (WC3) 的 轮 状 病 毒 重 配 株,4 个 WC3 为 基 础 的 重 配 株 表 达 人 毒 株 VP7 蛋 白 的 G1 G2 G3 或 G4 之 一, 以 及 牛 毒 株 VP4 蛋 白 的 P7[5], 第 5 个 重 配 毒 株 表 达 人 毒 株 的 VP4 蛋 白 P1A[8] 和 牛 毒 株 的 G6 蛋 白 利 用 标 准 细 胞 培 养 技 术, 在 Vero 细 胞 中 增 殖 重 配 毒 株 病 毒 RotaTeq 的 安 全 性 和 效 力 已 经 在 工 业 化 国 家 和 拉 丁 美 洲 的 部 分 发 展 中 国 家 得 到 证 实, 该 疫 苗 现 已 在 全 球 许 多 国 家 批 准 上 市 在 涉 及 7 万 多 健 康 婴 儿 的 一 项 III 期 临 床 试 验 中, 给 予 三 剂 疫 苗, 其 中 在 6-12 周 龄 时 给 予 首 剂 疫 苗 或 安 慰 剂, 预 防 所 有 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 的 效 力 为 74%(95%CI:67 79), 预 防 严 重 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 的 效 力 为 98%(95%CI:90 100) 效 力 研 究 针 对 G1 G4 和 G9 型, 但 该 试 验 报 告 的 非 G1 型 病 例 相 对 较 少 5
6 对 参 与 RotaTeq III 期 临 床 试 验 研 究 的 婴 儿 进 行 了 仔 细 的 随 访, 未 发 现 疫 苗 相 关 的 严 重 不 良 事 件, 包 括 肠 套 叠 首 次 服 苗 后 有 8.9% 的 人 排 毒, 第 二 次 和 第 三 次 服 苗 后 排 毒 比 例 分 别 为 0% 和 0.3% 美 国 拉 丁 美 洲 和 欧 洲 一 些 国 家 进 行 的 大 规 模 研 究 表 明, 接 种 RotaTeq, 使 2 岁 以 内 幼 儿 的 腹 泻 就 诊 率 减 少 86%(95%CI:74 93) 腹 泻 急 诊 率 减 少 94%(95%CI: 89 97) 因 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 住 院 率 减 少 96%(95%CI:91 98) 疫 苗 可 降 低 所 有 原 因 所 致 胃 肠 炎 住 院 率 59%(95%CI:56 65), 接 种 后 第 二 个 流 行 季 节 Rotateq 预 防 所 有 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 的 效 力 为 63%(95%CI:44 75), 预 防 严 重 轮 状 病 毒 胃 肠 炎 的 效 力 为 88%(95%CI:49 99) RotaTeq 以 可 挤 压 的 塑 料 管 包 装, 使 用 时 直 接 给 婴 儿 口 服 每 剂 2ml, 每 剂 最 低 病 毒 含 量 为 1.2x10¹² 的 感 染 单 位 5 个 重 配 毒 株 悬 浮 于 缓 冲 液 和 稳 定 剂 中, 储 存 温 度 2 8 C, 有 效 期 可 达 24 个 月, 不 含 防 腐 剂 和 硫 柳 汞 疫 苗 从 冷 藏 处 取 出 后, 应 立 即 使 用 美 国 和 其 他 一 些 国 家 推 荐 的 接 种 程 序 为 3 剂 次, 分 别 在 月 龄 接 种 首 剂 在 6 12 周 龄 接 种, 其 后 剂 次 各 间 隔 4-10 周 大 于 12 周 龄 尚 未 接 种 的 婴 儿, 不 应 再 开 始 接 种 全 部 免 疫 程 序 的 3 次 接 种 要 在 32 周 龄 前 完 成 有 关 接 种 该 疫 苗 次 数 不 足 3 次 的 疫 苗 效 力 的 资 料 有 限, 据 美 国 的 资 料 估 计, 对 2 岁 以 内 的 儿 童, 接 种 1 次 和 2 次 疫 苗 预 防 住 院 和 急 诊 就 诊 的 效 力 分 别 为 83% 和 81%, 而 接 种 满 3 次 的 效 力 为 95% Rotarix 与 RotaTeq 的 安 全 性 问 题 禁 忌 症 和 免 疫 干 扰 2005 年, 全 球 疫 苗 安 全 咨 询 委 员 会 (GACVS) 给 出 的 结 论 意 见 是, 现 有 疫 苗 申 请 上 市 前 的 安 全 性 文 件 是 可 靠 的 2007 年 6 月 GACVS 声 明, 迄 今 为 止, 上 市 后 的 仔 细 监 测 显 示, 并 未 发 生 与 使 用 这 些 疫 苗 相 关 的 肠 套 叠 或 其 它 严 重 不 良 反 应 的 风 险 增 加 罕 见 情 况 下, 胃 肠 道 或 呼 吸 道 出 现 轻 微 的 一 过 性 症 状 可 能 与 轮 状 病 毒 疫 苗 接 种 有 关 对 于 包 括 HIV 感 染 者 在 内 的 免 疫 功 能 低 下 的 婴 儿, 以 及 已 经 患 有 慢 性 胃 肠 道 疾 病 的 婴 儿, 在 获 得 更 多 有 关 他 们 使 用 这 些 疫 苗 的 安 全 性 和 有 效 性 的 资 料 之 前, 医 生 应 对 使 用 轮 状 病 毒 疫 苗 免 疫 的 潜 在 风 险 和 利 益 进 行 个 体 化 的 评 估 疫 苗 使 用 禁 忌 症 为 对 疫 苗 的 任 何 成 分 过 敏 和 有 肠 套 叠 病 史, 或 患 有 肠 道 畸 形 有 可 能 引 发 肠 套 叠 者 患 急 性 胃 肠 炎 或 严 重 发 热 性 疾 病 者 应 推 迟 接 种 由 于 在 12 周 龄 以 后 的 婴 儿 中 才 开 始 接 种 轮 状 病 毒 疫 苗 的 安 全 性 尚 未 得 到 确 定, 因 此 Rotarix 和 RotaTeq 的 首 剂 接 种 都 应 在 6-12 周 龄 进 行 关 于 完 成 免 疫 接 种 程 序 的 年 龄 问 题, 目 前 规 定 的 条 文 是 根 据 疫 苗 生 产 厂 家 的 不 同, 遵 循 欧 洲 或 美 国 药 品 监 督 管 理 机 构 的 推 荐 意 见 6
7 同 时 接 种 轮 状 病 毒 疫 苗 和 其 它 儿 童 免 疫 规 划 疫 苗, 包 括 口 服 脊 髓 灰 质 炎 疫 苗, 在 完 成 各 自 的 疫 苗 免 疫 程 序 后, 未 发 现 互 相 对 保 护 性 免 疫 应 答 有 显 著 的 干 扰 母 乳 喂 养 和 早 产 ( 妊 娠 不 足 37 周 ) 对 接 种 轮 状 病 毒 疫 苗 后 的 免 疫 应 答 也 无 显 著 影 响 虽 然 接 种 疫 苗 后 获 得 保 护 的 持 久 性 尚 不 清 楚, 但 两 种 疫 苗 都 证 明 保 护 严 重 轮 状 病 毒 感 染 的 效 力 都 可 持 续 到 第 二 年 不 推 荐 在 各 自 基 础 免 疫 结 束 以 后 再 给 予 加 强 免 疫 目 前 还 没 有 关 于 这 两 种 轮 状 病 毒 疫 苗 剂 次 交 替 使 用 的 安 全 性 和 有 效 性 的 研 究, 因 此 不 清 楚 这 两 种 疫 苗 是 否 能 互 换 使 用 WHO 对 疫 苗 的 总 体 立 场 作 为 用 于 大 规 模 公 共 卫 生 干 预 的 疫 苗 应 符 合 现 行 的 WHO 质 量 要 求 4 ; 应 该 是 安 全 的, 在 所 有 目 标 人 群 中 使 用 后 能 显 著 影 响 疾 病 的 发 生 ; 如 拟 在 婴 儿 或 低 龄 儿 童 中 使 用, 应 能 方 便 地 适 应 国 家 儿 童 免 疫 规 划 所 规 定 的 免 疫 程 序 和 时 间 ; 如 与 其 他 疫 苗 同 时 使 用, 应 不 会 显 著 干 扰 这 些 疫 苗 的 免 疫 应 答 ; 生 产 的 疫 苗 应 能 适 合 普 通 的 技 术 限 制 要 求, 如 冷 藏 和 贮 存 能 力 ; 应 针 对 不 同 的 市 场 制 订 合 理 的 价 格 WHO 对 轮 状 病 毒 疫 苗 的 立 场 接 种 轮 状 病 毒 疫 苗 的 目 的 主 要 是 预 防 轮 状 病 毒 所 致 的 死 亡 和 严 重 疾 病 大 规 模 的 临 床 试 验 证 明, 目 前 上 市 的 两 种 轮 状 病 毒 疫 苗 是 安 全 有 效 的 工 业 化 国 家 对 婴 儿 常 规 接 种 轮 状 病 毒 疫 苗 可 能 会 大 幅 度 降 低 轮 状 病 毒 相 关 的 急 诊 和 住 院, 从 而 显 著 降 低 婴 幼 儿 急 性 轮 状 病 毒 疾 病 的 直 接 和 间 接 花 费 另 外, 在 发 展 中 国 家 引 进 这 些 轮 状 病 毒 疫 苗, 可 以 降 低 严 重 轮 状 病 毒 腹 泻 的 疾 病 负 担, 预 防 轮 状 病 毒 疾 病 所 致 的 大 量 死 亡 ( 估 计 每 年 该 病 所 致 婴 幼 儿 死 亡 人 数 达 52.7 万 ), 从 而 为 全 球 降 低 5 岁 以 下 儿 童 死 亡 率 ( 千 年 发 展 目 标 的 第 4 个 目 标 ) 做 出 贡 献 对 于 疫 苗 效 力 资 料 表 明 使 用 疫 苗 有 显 著 公 共 卫 生 效 果 具 备 持 续 使 用 疫 苗 的 适 宜 的 基 础 设 施 条 件 和 筹 资 机 制 的 区 域 和 国 家,WHO 强 烈 建 议 将 轮 状 病 毒 疫 苗 纳 入 国 家 免 疫 规 划 迄 今 为 止, 轮 状 病 毒 疫 苗 的 临 床 效 力 主 要 是 在 美 国 欧 洲 和 拉 丁 美 洲 得 到 了 证 明 其 它 几 种 口 服 疫 苗 的 经 验 表 明, 就 疫 苗 的 安 全 性 和 效 力 而 言, 可 能 存 在 显 著 的 区 域 性 差 异 在 全 球 所 有 区 域 都 完 全 确 认 目 前 使 用 的 轮 状 病 毒 疫 苗 的 效 果 之 前, WHO 不 准 备 推 荐 在 全 球 范 围 内 将 轮 状 病 毒 疫 苗 纳 入 国 家 免 疫 规 划 目 前 非 洲 和 亚 洲 正 在 进 行 临 床 试 验, 这 些 地 区 轮 状 病 毒 疾 病 负 担 极 高, 也 特 别 迫 切 地 需 要 获 得 更 多 的 有 关 轮 状 病 毒 疫 苗 效 力 的 资 料 4 GPV policy statement on vaccine quality. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/VSQ/ GEN/96.02 Rev.1; available at: 7
8 尽 管 轮 状 病 毒 疫 苗 可 对 严 重 轮 状 病 毒 疾 病 产 生 近 乎 完 全 的 保 护, 但 不 能 预 防 其 他 病 原 体 引 起 的 腹 泻 病 因 此, 为 防 止 人 们 误 解 为 轮 状 病 毒 疫 苗 可 预 防 所 有 的 儿 童 腹 泻,WHO 建 议 引 进 轮 状 病 毒 疫 苗 的 国 家, 要 实 施 明 确 清 晰 的 信 息 沟 通 战 略 无 论 是 否 实 施 轮 状 病 毒 疫 苗 接 种, 协 调 一 致 的 儿 童 腹 泻 病 防 治 战 略 应 包 括 WHO 推 荐 的 改 善 个 人 和 环 境 卫 生 水 平 提 高 对 口 服 补 液 治 疗 的 认 识 与 可 获 得 性 补 充 锌 以 及 实 施 其 他 有 效 治 疗 措 施 轮 状 病 毒 疾 病 监 测 对 于 评 估 疾 病 负 担 和 是 否 需 要 开 展 疫 苗 接 种 是 必 不 可 少 的 WHO 建 议 在 大 规 模 引 进 轮 状 病 毒 疫 苗 之 前, 设 立 足 够 适 当 的 国 家 或 区 域 监 测 哨 点, 以 提 供 有 代 表 性 的 严 重 轮 状 病 毒 腹 泻 发 病 的 资 料 目 前 在 世 界 各 地 的 40 多 个 低 收 入 国 家 正 在 开 展 这 样 的 疾 病 监 测 项 目 考 虑 到 肠 套 叠 有 一 定 的 基 线 发 病 水 平, 而 且 国 家 免 疫 规 划 所 涉 及 的 儿 童 数 量 巨 大, 因 此 在 接 种 轮 状 病 毒 疫 苗 后, 单 因 偶 合 就 可 能 出 现 肠 套 叠 病 例 但 自 然 的 肠 套 叠 一 般 很 少 发 生 在 12 周 龄 以 内 婴 儿, 所 以 建 议 在 12 周 龄 以 内 接 种 首 剂 轮 状 病 毒 疫 苗 目 前 轮 状 病 毒 疫 苗 接 种 后 未 见 发 生 肠 套 叠 的 风 险 增 高, 这 可 能 只 限 于 推 荐 接 种 的 年 龄 组 5 目 前 的 轮 状 病 毒 疫 苗 不 应 用 于 初 始 强 化 免 疫 活 动, 因 为 开 展 初 始 强 化 免 疫 时 很 难 确 定 儿 童 的 实 际 年 龄, 因 而 有 给 12 周 龄 以 上 的 儿 童 误 种 首 剂 轮 状 病 毒 疫 苗 的 危 险 WHO 建 议 引 进 轮 状 病 毒 疫 苗 的 同 时, 对 其 开 展 上 市 后 监 测 在 经 过 仔 细 选 择 的 地 点 对 新 轮 状 病 毒 疫 苗 开 展 精 心 计 划 的 上 市 后 安 全 性 研 究 至 关 重 要, 可 以 评 估 有 关 年 龄 组 中 轮 状 病 毒 疫 苗 与 肠 套 叠 之 间 是 否 存 在 潜 在 的 关 联 性 此 外, 应 开 展 上 市 后 监 测 以 测 量 这 些 国 家 中 轮 状 病 毒 疫 苗 接 种 的 效 果 区 域 参 比 实 验 室 应 组 织 开 展 毒 株 监 测 工 作, 监 测 正 在 循 环 的 轮 状 病 毒 的 毒 株 差 异 以 及 在 引 进 常 规 轮 状 病 毒 疫 苗 接 种 后 可 能 发 生 的 毒 株 替 代 现 象 最 近 美 国 的 经 验 提 示, 工 业 化 国 家 将 轮 状 病 毒 疫 苗 纳 入 常 规 免 疫 接 种 在 目 前 不 大 可 能 节 省 成 本, 但 仍 然 可 以 视 为 是 一 项 具 有 成 本 效 益 的 干 预 措 施 低 收 入 发 展 中 国 家 接 种 轮 状 病 毒 疫 苗 也 可 以 是 一 项 具 有 成 本 效 益 的 干 预 措 施, 但 是 发 展 中 国 家 在 进 行 有 关 引 进 轮 状 病 毒 疫 苗 的 决 策 时, 不 仅 要 考 虑 成 本 效 益, 还 要 考 虑 疫 苗 的 经 济 可 负 担 性 对 免 疫 服 务 系 统 在 经 济 方 面 和 实 施 方 面 的 影 响, 以 及 仔 细 检 查 目 前 免 疫 接 种 工 作 的 实 际, 特 别 是 疫 苗 接 种 的 年 龄 轮 状 病 毒 疫 苗 的 特 性 是 首 剂 不 能 在 12 周 龄 以 后 接 种, 完 成 全 部 免 疫 程 序 不 得 超 过 24 周 龄 (Rotarix ) 或 32 周 龄 (RotaTeq ) 重 要 的 是 免 疫 规 划 管 理 者 要 熟 知 轮 状 病 毒 疫 苗 的 这 些 限 制, 并 且 疫 苗 接 种 工 作 人 员 应 接 受 培 训 以 遵 守 首 剂 和 末 剂 的 年 龄 上 限 要 求 对 于 因 年 龄 因 素 未 完 成 2 剂 免 疫 程 序 的 儿 童 应 将 此 情 况 记 录 于 他 们 的 免 5 Global Advisory Committee on Vaccine Safety Report. WER 2006, January 13 (No.2, 2006, pp ) 8
9 疫 接 种 卡 内 2007 年 4 月, 免 疫 战 略 咨 询 专 家 组 (SAGE) 检 查 了 发 展 中 国 家 疫 苗 接 种 的 及 时 性, 结 果 发 现 在 许 多 国 家 有 相 当 大 比 例 的 婴 儿 首 剂 接 种 是 在 12 周 龄 以 后 如 果 轮 状 病 毒 疫 苗 能 与 DTP/OPV 疫 苗 同 时 接 种, 在 那 些 大 部 分 婴 儿 在 12 周 龄 之 前 接 受 免 疫 接 种 的 国 家, 将 能 达 到 更 高 的 免 疫 覆 盖 率 目 前 的 轮 状 病 毒 疫 苗 免 疫 程 序 为 提 高 常 规 免 疫 的 及 时 性 提 供 了 契 机 (Weekly Epidemiological Record. No.40, 2007, pp ) 9
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 考 核 ( 扣 原 因 ) 考 评 得 3 安 全 生 产 目 30 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 无 轻 伤 责 任 事 故 无 重 大 质 量
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 3 无 轻 伤 责 任 事 故 目 标 30 及 事 无 重 大 质 量 工 作 过 失 故 管 无 其 他 一 般 责 任 事 故 理 在 公 司 文 明 环 境 创 建 中, 无 工 作 过 失 及 被 追 究 的
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说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度, 对 2015 年 春 季 期 教 运 行 基
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抗 战 时 期 国 民 政 府 的 银 行 监 理 体 制 探 析 王 红 曼 抗 战 时 期 国 民 政 府 为 适 应 战 时 经 济 金 融 的 需 要 实 行 由 财 政 部 四 联 总 处 中 央 银 行 等 多 家 机 构 先 后 共 同 参 与 的 多 元 化 银 行 监 理 体 制 对 战 时 状 态 下 的 银 行 发 展 与 经 营 安 全 进 行 了 大 规 模 的 设 计 与
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河 南 农 业 科 学 王 兴 涛 罗 俊 滕 蔓 樊 剑 鸣 鄂 巍 禹 斌 刘 力 张 改 平 利 用 技 术 对 河 南 省 某 规 模 化 猪 场 乙 脑 疑 似 病 例 的 种 猪 精 液 进 行 分 析 从 部 分 样 本 中 扩 增 出 与 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 基 因 和 基 因 具 有 高 度 同 源 性 的 预 期 产 物 在 日 龄 乳 鼠 脑 内 接 种 种 猪
( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,
![( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,](/thumbs/39/20125331.jpg "( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,")
( ) ( )... 李 雪 岩, 龙 耀 (. 广 西 民 族 大 学 商 学 院, 广 西 南 宁 ;. 中 山 大 学 教 育 学 院, 广 东 广 州 ) : 高 等 教 育 是 专 业 教 育 高 考 是 为 高 等 教 育 服 务 的, 是 为 高 等 专 业 教 育 选 拔 有 专 业 培 养 潜 质 的 人 才 现 行 高 考 制 度 忽 略 专 业 潜 质 的 因 素, 过 份 强
保健食品功能目录管理办法
保 健 食 品 保 健 功 能 目 录 与 原 料 目 录 管 理 办 法 ( 征 求 意 见 稿 ) 第 一 章 总 则 第 一 条 [ 目 的 依 据 ] 为 规 范 保 健 食 品 保 健 功 能 目 录 和 保 健 食 品 原 料 目 录 的 管 理 工 作, 根 据 中 华 人 民 共 和 国 食 品 安 全 法, 制 定 本 办 法 第 二 条 [ 适 用 范 围 ] 中 华 人 民 共
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
龚 亚 夫 在 重 新 思 考 基 础 教 育 英 语 教 学 的 理 念 一 文 中 援 引 的 观 点 认 为 当 跳 出 本 族 语 主 义 的 思 维 定 式 后 需 要 重 新 思 考 许 多 相 连 带 的 问 题 比 如 许 多 发 音 的 细 微 区 别 并 不 影 响 理 解 和
语 音 语 篇 语 感 语 域 林 大 津 毛 浩 然 改 革 开 放 以 来 的 英 语 热 引 发 了 大 中 小 学 英 语 教 育 整 体 规 划 问 题 在 充 分 考 虑 地 区 学 校 和 个 体 差 异 以 及 各 家 观 点 的 基 础 上 遵 循 实 事 求 是 逐 级 定 位 逐 层 分 流 因 材 施 教 的 原 则 本 研 究 所 倡 导 的 语 音 语 篇 语 感 语 域
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( 一 ) 系 统 整 体 操 作 流 程 简 述 3 ( 二 ) 系 统 中 各 角 色 操 作 功 能 说 明 5 1. 学 院 管 理 员 5 2. 教 学 院 长 8 3. 指 导 教 师 10 4. 答 辩 组 组 长 12 5. 学 生 12 6. 系 统 管 理 员 15 ( 一 ) 论 文 系 统 常 见 问 题 16 ( 二 ) 论 文 查 重 常 见 问 题 22 1 2 主
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附 件 4: 药 品 补 充 申 请 注 册 事 项 及 申 报 资 料 要 求 一 注 册 事 项 ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 : 1. 持 有 新 药 证 书 的 药 品 生 产 企 业 申 请 该 药 品 的 批 准 文 号 2. 使 用 药 品 商 品 名 称 3. 增 加 中 药 的 功 能 主 治 天 然 药 物 适 应 症
18 上 报 该 学 期 新 生 数 据 至 阳 光 平 台 第 一 学 期 第 四 周 至 第 六 周 19 督 促 学 习 中 心 提 交 新 增 专 业 申 请 第 一 学 期 第 四 周 至 第 八 周 20 编 制 全 国 网 络 统 考 十 二 月 批 次 考 前 模 拟 题 第 一 学
1 安 排 组 织 全 国 网 络 统 考 九 月 批 次 网 上 考 前 辅 导 第 一 学 期 第 一 周 统 考 考 前 半 个 月 2 下 发 全 国 网 络 统 考 九 月 批 次 准 考 证 第 一 学 期 第 一 周 导 出 下 半 年 成 人 本 科 学 士 学 位 英 语 统 一 考 试 报 考 3 信 息 第 一 学 期 第 一 周 4 教 学 计 划 和 考 试 计 划 上 网,
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
深圳市新亚电子制程股份有限公司
证 券 代 码 :002388 证 券 简 称 : 新 亚 制 程 公 告 编 号 :2016-053 深 圳 市 新 亚 电 子 制 程 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 者 重 大 遗 漏 特
Microsoft Word - 工业品封面.doc
工 业 品 专 刊 浙 江 出 入 境 检 验 检 疫 局 政 策 研 究 室 (WTO 研 究 室 ) 2010 年 05 月 27 日 目 录 工 作 动 态 浙 江 检 验 检 疫 局 专 家 参 加 欧 盟 洗 衣 机 洗 碗 机 能 效 及 生 态 设 计 通 报 评 议 会 1 浙 江 检 验 检 疫 局 举 办 出 口 玩 具 检 验 监 管 工 作 研 讨 会 2 台 州 出 口 鞋
国债回购交易业务指引
附 件 1 上 海 证 券 交 易 所 新 质 押 式 国 债 回 购 交 易 业 务 指 引 一 总 述 根 据 上 海 证 券 交 易 所 债 券 交 易 实 施 细 则, 上 证 所 将 于 2006 年 5 月 8 日 起 推 出 新 质 押 式 国 债 回 购 新 质 押 式 回 购 与 现 行 质 押 式 回 购 相 比 区 别 主 要 在 以 下 几 个 方 面 :1 新 质 押 式
随着执业中医师资格考试制度的不断完善，本着为我校中医学专业认证服务的目的，本文通过对我校中医类毕业生参加2012年和2013年的中医执业医师考试成绩及通过率、掌握率进行分析，并与全国的平均水平进行差异比较分析，以此了解我校执业中医师考试的现状，进而反映我校中医类课程总体教学水平，发现考核知识模块教学中存在的不足，反馈给相关学院和教学管理部门，以此提高教学和管理水平。
2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 教 务 处 二 零 一 三 年 三 月 1 目 录 1 前 言 3 2 2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 4 附 件 1:2012 年 中 医 类 别 医 师 资 格 综 合 笔 试 院 校 学 科 成 绩 分 析 报 告 附 件 2:2013
目 录 第 一 部 分 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 15 年 部 门 预 算 表 一 15 年 收 支 预 算 总 表 二 15 年 收 入 预 算 表 三 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 科 目 ) 四 15 年 支 出 预 算 表 ( 按
15 年 山 东 省 科 学 院 部 门 预 算 1 目 录 第 一 部 分 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 15 年 部 门 预 算 表 一 15 年 收 支 预 算 总 表 二 15 年 收 入 预 算 表 三 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 科 目 ) 四 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 单 位 ) 五 15 年 财 政 拨 款 支
网 球 / 排 球 1 教 师 硕 士 四 级 男 性 诊 断 教 研 室 1 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 本 科 阶 段 为 临 床 医 学 专 业, 男 士 温 病 教 研 室 2 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 中 医 专 业 中 医 诊 断 教 研 室 诊 断 学 / 中 医 诊
校 本 部 工 程 项 目 管 理 或 土 木 工 程 医 学 类 / 计 算 机 / 图 书 馆 专 业 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 年 以 上 工 程 造 价 管 理 或 现 场 施 工 管 理 经 验 的 ( 限 男 性 ) 中 医 药 类 专 业 1 编 辑 博 士 六 级 医 学 或 生 物 学 专 业 医 学 或 生 物 学 专 业 2 实
朱 丽 明 柯 美 云 周 丽 雅 袁 耀 宗 罗 金 燕 候 晓 华 陈 旻 湖 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 据 美 国 科 技 新 闻 网 报 道 根 据 纽 约 路 透 社 报 道 一 份 新 的 研 究 显 示 青 年 及 成 年 人 若 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 美 国 德 州 大 学 西 南 医 学 中 心
抗 日 战 争 研 究 年 第 期
田 子 渝 武 汉 抗 战 时 期 是 国 共 第 二 次 合 作 的 最 好 时 期 在 国 共 合 作 的 基 础 上 出 现 了 抗 日 救 亡 共 御 外 侮 的 局 面 这 个 大 好 局 面 的 出 现 与 中 共 长 江 局 的 丰 功 伟 绩 是 分 不 开 的 但 长 期 以 来 由 于 有 一 个 王 明 的 右 倾 错 误 直 接 影 响 了 对 它 的 全 面 科 学 准 确
文 化 记 忆 传 统 创 新 与 节 日 遗 产 保 护 根 据 德 国 学 者 阿 斯 曼 的 文 化 记 忆 理 论 仪 式 与 文 本 是 承 载 文 化 记 忆 的 两 大 媒 体 在 各 种 仪 式 行 为 中 节 日 以 其 高 度 的 公 共 性 有 组 织 性 和 历 史 性 而 特 别 适 用 于 文 化 记 忆 的 储 存 和 交 流 节 日 的 文 化 功 能 不 仅 在 于
2016年市委组织部部门预算
2016 年 市 委 组 织 部 预 算 -1- 目 录 第 一 部 分 部 门 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 表 1 2016 年 收 支 预 算 总 表 表 2 2016 年 收 入 预 算 表 ( 科 目 ) 表 3 2016 年 收 入 预 算 表 ( 单 位 ) 表 4 2016 年 支 出 预 算 表 表
2006年顺德区高中阶段学校招生录取分数线
2014 年 顺 德 区 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 录 取 根 据 佛 山 市 办 提 供 的 考 生 数 据, 现 将 我 区 2014 年 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 的 录 取 公 布 如 下 : 一 顺 德 一 中 录 取 分 第 1 志 愿, 总 分 585, 综 合 表 现 评 价 A, 考
中 中 中 中 部 中 岗 位 条 件 历 其 它 历 史 师 地 理 师 生 物 师 体 与 健 康 师 04 05 06 07 从 事 中 历 史 工 从 事 中 地 理 工 从 事 中 生 物 工 从 事 中 体 与 健 康 工 2. 课 程 与 论 ( 历 史 ); 2. 科 ( 历 史 )
中 中 中 部 中 26 年 系 统 事 业 公 开 计 划 岗 位 条 件 历 其 它 数 师 英 语 师 物 理 师 02 0 从 事 中 数 工 从 事 中 英 语 工 从 事 中 物 理 工 2. 课 程 与 论 ( 数 ); 2. 科 ( 数 );. 数 ; 4. 基 础 数 ; 5. 计 算 数 ; 6. 概 率 论 与 数 理 统 计 ; 7. 应 用 数 ; 8. 数. 课 程 与
(2015-2016-2)-0004186-04205-1 140242 信 号 与 系 统 Ⅰ 学 科 基 础 必 修 课 37 37 1 教 203 17 周 2016 年 06 月 13 日 (08:00-09:35) (2015-2016-2)-0004186-04205-1 141011
关 于 2015-2016 学 年 第 二 学 期 期 末 周 内 考 试 时 间 地 点 安 排 选 课 课 号 班 级 名 称 课 程 名 称 课 程 性 质 合 考 人 数 实 际 人 数 考 试 教 室 考 试 段 考 试 时 间 (2015-2016-2)-0006178-04247-1 130101 测 试 技 术 基 础 学 科 基 础 必 修 课 35 35 1 教 401 17 周
一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起
县 乡 两 级 的 政 治 体 制 改 革 如 何 建 立 民 主 的 合 作 新 体 制 县 乡 人 大 运 行 机 制 研 究 课 题 组 引 言 一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起 二 密 县 在 周 初 是 两 个 小 国 密 国 和 郐 国 三 密 县 的 第 一 任 县 令 卓 茂 四 明 清 时 代 的 密 县 二 从 集 中 的 动 员 体
西 南 民 族 学 院 学 报 哲 学 社 会 科 学 版 第 卷 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 年 年 新 中 国 五 十 年 统 计 资 料 汇 编 中 国 人 口 统 计 年 鉴 年 数 据 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 中 国 统 计 出 版 社 年 版 资 料 来 源
郑 长 德 教 育 的 发 展 人 力 资 源 的 开 发 是 决 定 西 部 民 族 地 区 未 来 发 展 的 关 键 因 素 之 一 是 实 施 西 部 大 开 发 战 略 提 高 其 经 济 竞 争 力 和 综 合 实 力 的 重 要 保 障 本 文 从 西 部 民 族 地 区 教 育 发 展 的 现 状 入 手 指 出 中 华 人 民 共 和 国 成 立 多 年 来 西 部 民 族 地 区
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机 电 一 级 注 册 建 造 师 继 续 教 育 培 训 广 东 培 训 点 网 上 报 名 操 作 使 用 手 册 (2013 年 1 月, 第 一 版 ) 第 一 章 个 人 注 册 与 个 人 信 息 管 理 1. 个 人 注 册 ( 请 每 人 只 申 请 一 个 注 册 号, 如 果 单 位 批 量 报 班 单 位 帮 申 请 注 册, 不 需 个 人 再 注 册 ) 首 次 报 班,
科 学 出 版 社 科 学 出 版 社 前 言 本 书 是 针 对 普 通 高 等 院 校 经 济 类 和 工 商 管 理 类 本 科 专 业 财 务 管 理 学 的 教 学 需 求, 结 合 教 育 部 经 济 管 理 类 本 科 财 务 管 理 学 课 程 教 学 大 纲 编 写 而 成 的 本 书 执 笔 者 都 是 长 期 工 作 在 财 务 管 理 教 学 一 线 的 专 业 教 师,
附 件 : 上 海 市 建 筑 施 工 企 业 施 工 现 场 项 目 管 理 机 构 关 键 岗 位 人 员 配 备 指 南 二 一 四 年 九 月 十 一 日 2
公 开 上 海 市 城 乡 建 设 和 管 理 委 员 会 文 件 沪 建 管 2014 758 号 上 海 市 城 乡 建 设 和 管 理 委 员 会 关 于 印 发 上 海 市 建 筑 施 工 企 业 施 工 现 场 项 目 管 理 机 构 关 键 岗 位 人 员 配 备 指 南 的 通 知 各 区 县 建 设 和 交 通 委 员 会 : 为 进 一 步 加 强 对 建 设 工 程 施 工 现
一、资质申请
二 工 程 监 理 企 业 资 质 有 关 问 答 111 什 么 样 的 企 业 可 以 在 本 省 申 请 工 程 监 理 企 业 资 质? 答 : 在 鄂 取 得 法 人 营 业 执 照 或 合 伙 企 业 营 业 执 照 的 企 业, 都 可 依 法 向 工 商 注 册 所 在 省 或 市 建 设 行 政 主 管 部 门 行 政 审 批 部 门 申 请 工 程 监 理 企 业 资 质 取 得
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证 券 代 码 :000420 证 券 简 称 : 吉 林 化 纤 公 告 编 号 :2010-20 吉 林 化 纤 股 份 有 限 公 司 第 六 届 董 事 会 独 立 董 事 提 名 人 声 明 提 名 人 吉 林 化 纤 股 份 有 限 公 司 董 事 会 现 提 名 徐 铁 君 先 生 为 本 公 司 第 六 届 董 事 会 独 立 董 事 候 选 人, 并 发 表 公 开 声 明, 被
2016年德州市机构编制委员会
2016 年 德 州 市 机 构 编 制 委 员 会 办 公 室 部 门 预 算 -1- 第 一 部 分 部 门 概 况 目 录 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 表 1 2016 年 收 支 预 算 总 表 表 2 2016 2016 年 收 入 预 算 表 ( 科 目 ) 表 3 2016 年 收 入 预 算 表 ( 单 位
第 四 条 建 设 单 位 对 可 能 产 生 职 业 病 危 害 的 建 设 项 目, 应 当 依 照 本 办 法 向 安 全 生 产 监 督 管 理 部 门 申 请 职 业 卫 生 三 同 时 的 备 案 审 核 审 查 和 竣 工 验 收 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 工 作 可
第 51 号 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 监 督 管 理 暂 行 办 法 已 经 2012 年 3 月 6 日 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 局 长 办 公 会 议 审 议 通 过, 现 予 公 布, 自 2012 年 6 月 1 日 起 施 行 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 骆 琳 二 一 二 年 四 月 二 十 七 日 建 设 项 目 职 业
2 2015 年 8 月 11 日, 公 司 召 开 2015 年 第 五 次 临 时 股 东 大 会, 审 议 通 过 了 关 于 公 司 <2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 ( 草 案 )> 及 其 摘 要 的 议 案 关 于 提 请 股 东 大 会 授 权 董 事 会 办 理 公
证 券 代 码 :300017 证 券 简 称 : 网 宿 科 技 公 告 编 号 :2016-053 网 宿 科 技 股 份 有 限 公 司 关 于 调 整 公 司 2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 激 励 对 象 股 票 期 权 数 量 和 行 权 价 格 的 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 没 有 虚 假 记
全国建筑市场注册执业人员不良行为记录认定标准（试行）.doc
- 1 - - 2 - 附 件 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 不 良 记 录 认 定 标 准 ( 试 行 ) 说 明 为 了 完 善 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 诚 信 体 系 建 设, 规 范 执 业 和 市 场 秩 序, 依 据 相 关 法 律 法 规 和 部 门 规 章, 根 据 各 行 业 特 点, 我 部 制 订 了 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人
新, 各 地 各 部 门 ( 单 位 ) 各 文 化 事 业 单 位 要 高 度 重 视, 切 实 加 强 领 导, 精 心 组 织 实 施 要 根 据 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 的 规 定 和 要 求, 在 深 入 调 查 研 究 广 泛 听 取 意 见 的 基 础 上, 研 究 提
广 西 壮 族 自 治 区 人 事 厅 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 厅 文 件 桂 人 发 2009 42 号 关 于 印 发 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 事 业 单 位 岗 位 设 置 结 构 比 例 指 导 标 准 的 通 知 各 市 人 事 局 文 化 局, 区 直 各 部 门 ( 单 位 ): 根 据 人 事 部 印 发 的 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 试 行 办
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- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - 做 四 个 全 面 的 宣 传 者 实 践 者 - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - 创 新 调 处 新 机 制 构 筑 稳 定 防 火 墙 - 21 - - 22 - - 23
中 国 妇 幼 卫 生 事 业 发 展 报 告 中 国 妇 幼 卫 生 事 业 发 展 报 告 1 1. 孕 产 妇 死 亡 率 持 续 显 著 降 低 2 3 2. 妇 女 常 见 病 发 生 情 况 不 容 乐 观 4 1. 婴 儿 死 亡 率 及 5 岁 以 下 儿 童 死 亡 率 持 续 下 降 5 6 2. 出 生 缺 陷 问 题 日 益 显 现 7 3. 儿 童 生 长 发
公 开 刊 物 须 有 国 内 统 一 刊 (CN), 发 表 文 章 的 刊 物 需 要 在 国 家 新 闻 出 版 广 电 总 局 (www.gapp.gov.cn 办 事 服 务 便 民 查 询 新 闻 出 版 机 构 查 询 ) 上 能 够 查 到 刊 凡 在 有 中 国 标 准 书 公 开
杭 教 人 2014 7 杭 州 市 教 育 局 关 于 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管 理 ) 晋 升 高 级 专 业 技 术 资 格 有 关 论 文 要 求 的 通 知 各 区 县 ( 市 ) 教 育 局 ( 社 发 局 ), 直 属 学 校 ( 单 位 ), 委 托 单 位 : 为 进 一 步 规 范 杭 州 市 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管
书面申请
2016 年 度 滨 州 市 地 方 史 志 办 公 室 部 门 预 算 目 录 第 一 部 分 部 门 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 一 2016 年 收 支 预 算 总 表 ( 功 能 科 目 分 类 ) 二 2016 年 收 支 预 算 总 表 ( 经 济 科 目 分 类 ) 三 2016 年 收 入 预 算
2014年中央财经大学研究生招生录取工作简报
2015 年 中 央 财 经 大 学 研 究 生 招 生 录 取 工 作 简 报 一 硕 士 研 究 生 招 生 录 取 情 况 2015 年 共 有 8705 人 报 考 我 校 硕 士 研 究 生, 其 中 学 术 型 研 究 生 报 考 3657 人, 专 业 硕 士 研 究 生 报 考 5048 人 ; 总 报 考 人 数 较 2014 年 增 长 1.4%, 学 术 型 报 考 人 数 较
二 6 年 收 支 预 算 总 表 ( 经 济 分 类 科 目 ) 收 入 项 目 6 年 预 算 项 目 6 年 预 算 一 财 政 拨 款 ( 补 助 ) 5,400.02 合 计 5,883.77 一 般 公 共 预 算 5,400.02 工 资 福 利 2,776.72 政 府 性 基 金
一 6 年 收 支 预 算 总 表 ( 功 能 分 类 科 目 ) 收 入 项 目 6 年 预 算 项 目 6 年 预 算 一 财 政 拨 款 5,400.02 一 般 公 共 服 务 5,270.98 一 般 公 共 预 算 5,400.02 发 展 与 改 革 事 务 5,270.98 政 府 性 基 金 预 算 行 政 运 行 2,516.51 国 有 资 本 经 营 预 算 机 关 服 务
课程类 别
美 声 演 唱 方 向 培 养 方 案 一 培 养 目 标 本 方 向 要 求 学 生 德 智 体 美 全 面 发 展, 培 养 能 在 文 艺 团 体 从 事 声 乐 演 唱 及 能 在 艺 术 院 校 从 事 本 方 向 教 学 的 高 级 门 人 才 二 培 养 规 格 本 方 向 学 生 应 系 统 掌 握 声 乐 演 唱 方 面 的 理 论 和 技 能, 具 备 较 高 的 声 乐 演 唱
目 录 第 一 部 分 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2015 年 部 门 预 算 表 一 2015 年 收 支 预 算 总 表 二 2015 年 收 入 预 算 表 三 2015 年 支 出 预 算 表 ( 按 科 目 ) 四 2015 年 支 出
2015 年 山 东 省 统 计 局 部 门 预 算 1 目 录 第 一 部 分 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2015 年 部 门 预 算 表 一 2015 年 收 支 预 算 总 表 二 2015 年 收 入 预 算 表 三 2015 年 支 出 预 算 表 ( 按 科 目 ) 四 2015 年 支 出 预 算 表 ( 按 单 位 ) 五 2015
床 数 6 张, 年 管 理 住 院 病 人 数 120 人 次, 门 诊 工 作 期 间 能 保 证 培 训 对 象 日 工 作 量 20 人 次. 肿 瘤 科 轮 转 期 间 至 少 能 开 展 8 种 常 见 恶 性 肿 瘤 筛 查, 年 常 见 癌 症 筛 查 人 数 5000 人 次. (
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三门峡市质量技术监督局清单公示
附 件 4 卢 氏 县 财 政 局 行 政 职 权 运 行 流 程 图 一 行 政 处 罚 类 1. 第 1 项 一 般 程 序 流 程 图 案 件 来 源 初 步 确 认 违 法 事 实, 责 令 停 止 违 法 行 为 县 财 政 局 立 案 审 批 综 合 股 登 记 立 案 调 查 取 证 不 予 立 案 综 合 股 撰 写 调 查 终 结 报 告 移 送 有 关 部 门 综 合 股 提 出