第一章 化学发光技术

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1 第 一 章 化 学 发 光 技 术 一 免 疫 学 检 测 发 展 阶 段 免 疫 学 检 测 主 要 是 利 用 抗 原 和 抗 体 的 特 异 性 反 应 进 行 检 测 的 一 种 手 段, 由 于 其 可 以 利 用 同 位 素 酶 化 学 发 光 物 质 等 对 检 测 信 号 进 行 放 大 和 显 示, 因 此 常 被 用 于 检 测 蛋 白 质 激 素 等 微 量 物 质 我 国 免 疫 学 的 检 测 基 本 历 经 了 以 下 几 个 过 程, 如 图 1.1 所 示 化 学 发 光 免 疫 检 测 (CLIA) 酶 联 免 疫 检 测 (ELISA) 放 射 免 疫 检 测 (RIA) 20 世 纪 60 年 代 70 年 代 90 年 代 时 间 图 1.1 免 疫 学 检 测 发 展 阶 段 尽 管 免 疫 诊 断 在 临 床 诊 断 中 占 据 着 非 常 重 要 的 地 位, 但 是 从 我 国 临 床 免 疫 诊 断 现 状 来 看, 无 论 是 临 床 应 用 方 面, 还 是 产 业 化 角 度, 都 处 于 相 对 比 较 落 后 的 状 态, 亟 待 改 进 下 表 1.1 就 此 做 一 比 较 : 表 1.1 中 国 免 疫 诊 断 现 状 放 射 免 疫 法 (RIA) 中 国 国 际 ( 欧 美 为 主 ). 兴 起 于 20 世 纪 70 年 代, 现 仍 普 遍 使. 兴 起 于 20 世 纪 60 年 代, 现 已 基 本 退 用 于 县 级 以 上 医 院 ; 出 临 床 应 用 ;. 产 品 处 于 衰 退 期 ;. 产 品 生 命 周 期 已 终 结 ;. 厂 商 试 剂 与 仪 器 共 同 开 发, 试 剂 基 本. 厂 商 试 剂 和 仪 器 共 同 开 发, 试 剂 基 本 系 列 化 系 列 化 酶 联 免 疫 法 (ELISA). 兴 起 于 20 世 纪 80 年 代, 现 普 遍 使 用 于 各 级 临 床 机 构, 为 我 国 临 床 免 疫 诊 断 的 基 本 方 法 ;. 产 品 处 于 成 熟 期 ;. 厂 商 试 剂 与 仪 器 共 同 开 发, 试 剂 尚 未 系 列 化. 兴 起 于 20 世 纪 70 年 代, 现 仍 在 临 床 应 用 ;. 产 品 处 于 衰 退 期 ;. 厂 商 试 剂 与 仪 器 共 同 开 发, 试 剂 基 本 系 列 化 化 学 发 光 免 疫 法 (CLIA). 导 入 于 20 世 纪 90 年 代, 现 个 别 较 大 医 院 开 展 个 别 项 目 ;. 产 品 处 于 导 入 期 或 成 长 期 ;. 无 厂 商 开 发 生 产, 完 全 依 赖 进 口. 兴 起 于 20 世 纪 80 年 代, 现 已 被 临 床 普 遍 使 用, 成 为 临 床 免 疫 诊 断 的 支 柱 方 法 ;. 产 品 处 于 成 熟 期 ;. 厂 商 试 剂 与 仪 器 共 同 开 发, 仪 器 自 动 化 程 度 高, 试 剂 系 列 化 状 态 好 由 以 上 分 析 不 难 看 出, 化 学 发 光 免 疫 检 测 是 大 势 所 趋 ; 而 取 代 进 口, 发 展 我 国 的 化 学 发 光 检 测 事 业, 1

2 正 是 临 床 检 验 界 着 手 发 展 的 方 向 由 此, 我 公 司 自 1998 年 立 项 至 今, 致 利 于 化 学 发 光 检 测 方 案 设 计, 自 行 开 发 了 具 有 国 内 领 先 水 平 的 化 学 发 光 底 物, 与 国 外 知 名 检 测 仪 器 生 产 商 联 合 开 发 了 化 学 发 光 全 自 动 半 自 动 检 测 仪, 并 自 行 设 计 开 发 了 化 学 发 光 管 理 软 件, 而 今 形 成 了 仪 器 试 剂 软 件 全 面 配 套, 为 我 国 的 临 床 检 验 界 提 供 了 一 套 完 善 的 解 决 方 案 二 化 学 发 光 免 疫 分 析 技 术 概 述 本 世 纪 70 年 代 中 期 Arakawe 首 次 报 道 用 发 光 信 号 进 行 酶 免 疫 分 析, 利 用 发 光 的 化 学 反 应 分 析 超 微 量 物 质, 特 别 是 用 于 临 床 免 疫 分 析 中 检 验 超 微 量 活 性 物 质 目 前, 这 一 技 术 已 从 实 验 室 的 稀 有 技 术 过 渡 到 临 床 医 学 的 常 规 检 测 手 段 化 学 发 光 免 疫 分 析 (Chemiluminescence Immunoassay,CLIA) 是 将 化 学 发 光 或 生 物 发 光 体 系 与 免 疫 反 应 相 结 合, 用 于 检 测 微 量 抗 原 或 抗 体 的 一 种 新 型 标 记 免 疫 测 定 技 术 其 检 测 原 理 与 放 射 免 疫 (RIA) 和 酶 免 疫 (EIA) 相 似, 不 同 这 处 是 以 发 光 物 质 代 替 放 射 性 核 素 或 酶 作 为 标 记 物, 并 藉 助 其 自 身 的 发 光 强 度 直 接 进 行 测 定 化 学 发 光 免 疫 分 析 既 具 有 放 射 免 疫 的 高 灵 敏 度, 又 具 有 酶 联 免 疫 的 操 作 简 便 快 速 的 特 点, 易 于 标 准 化 操 作 且 测 试 中 不 使 用 有 害 的 试 剂, 试 剂 保 持 期 长, 应 用 于 生 物 学 医 学 研 究 和 临 床 实 验 诊 断 工 作, 成 为 非 放 射 性 免 疫 分 析 法 中 最 有 前 途 的 方 法 之 一 原 理 在 化 学 发 光 免 疫 分 析 中 包 含 两 个 部 分, 即 免 疫 反 应 系 统 和 化 学 发 光 系 统 免 疫 反 应 系 统, 其 基 本 原 理 同 酶 联 免 疫 技 术 (ELISA), 常 采 用 双 抗 体 夹 心 法 竞 争 法 间 接 法 等 反 应 模 式, 如 图 1.2,1.3,1.4 所 示 如 图 1.2 双 抗 体 夹 心 法 反 应 原 理 示 意 图 2

3 化 学 发 光 系 统 的 原 理 在 于 免 疫 反 应 中 的 酶 作 用 于 发 光 底 物 发 光 底 物 在 酶 的 作 用 下, 底 物 发 生 化 学 反 应 并 释 放 出 大 量 的 能 量, 产 生 激 发 态 的 中 间 体 这 种 激 发 态 中 间 体, 当 其 回 到 稳 定 的 基 态 时, 可 同 时 发 射 出 光 子 利 用 发 光 信 号 测 量 仪 器 即 可 测 量 光 量 子 产 额, 该 光 量 子 产 额 与 样 品 中 的 待 测 物 质 的 量 成 正 比 由 此 可 以 建 立 标 准 曲 线 并 计 算 样 品 中 待 测 物 质 的 含 量 具 体 说 来, 我 们 采 用 的 是 辣 根 过 氧 化 物 酶 (HRP) 催 化 鲁 米 诺 (Luminol) 底 物 发 光 系 统, 如 图 1.5 所 示 我 们 的 核 心 技 术 之 一 在 于 自 行 研 制 开 发 的 发 光 底 物 系 统, 该 系 统 与 国 外 同 类 产 品 的 比 较 表 明, 不 仅 主 要 性 能 指 标 达 到 了 国 外 产 品 水 平, 并 且 由 于 自 行 生 产, 因 此 大 大 降 低 了 发 光 底 物 的 成 本 在 该 底 物 系 统 中, 我 们 采 用 特 殊 的 复 合 型 增 强 剂, 发 光 快, 强 度 高, 发 光 平 台 期 长, 可 达 30~60 分 钟, 因 此 完 全 可 以 满 足 临 床 检 测 的 需 要 其 发 光 平 台 期 测 定 结 果 如 图 1.6 所 示 (1) 与 放 免 (RIA) 产 品 比 较 与 放 射 免 疫 试 剂 (RIA) 比 较, 化 学 发 光 避 免 了 放 射 性 核 素 的 污 染 以 及 对 操 作 人 员 的 伤 害, 大 大 缩 短 了 反 应 时 间, 同 时 兼 具 高 灵 敏 度 的 优 势 (2) 与 酶 免 (ELISA) 产 品 比 较 灵 敏 度 与 可 测 范 围 远 远 高 于 酶 免 产 品, 兼 具 ELISA 法 简 便 的 操 作 方 法 与 较 短 的 反 应 时 间 (3) 与 进 口 全 自 动 发 光 比 较 试 剂 成 本 远 远 低 于 进 口 全 自 动 发 光 试 剂, 为 开 放 体 系, 也 可 适 用 其 他 发 光 检 测 仪 器 检 测 应 用 发 光 免 疫 分 析 作 为 一 种 非 放 射 性 免 疫 标 记 技 术, 除 了 具 有 灵 敏 特 异 标 记 物 稳 定 等 特 点 外, 其 检 测 程 序 亦 简 便 快 速, 只 需 微 量 标 本, 近 年 来 临 床 上 已 应 用 于 检 测 各 种 激 素 肿 瘤 标 志 物 药 物 及 其 他 微 量 生 物 活 性 物 质, 亦 可 用 于 细 菌 和 病 毒 感 染 的 快 速 诊 断 3

4 三 技 术 优 势 技 术 路 线 的 确 定 为 适 应 中 国 临 床 检 验 的 实 际 需 要, 我 公 司 确 定 了 以 下 的 技 术 路 线, 如 下 表 1.7 所 示 : 技 术 鉴 定 (1) 化 学 发 光 试 剂 的 现 状 已 通 过 河 北 省 科 委 鉴 定 : 国 外 进 口 发 光 剂 对 比 结 果 : 符 合 率 为 98%, 部 分 技 术 指 标 超 过 进 口 发 光 剂 甲 胎 蛋 白 (AFP) 化 学 发 光 定 量 检 测 试 剂 盒 : 已 通 过 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 检 定, 各 项 指 标 优 异 癌 抗 原 125(CA125) 化 学 发 光 定 量 检 测 试 剂 盒 : 已 通 过 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 检 定, 各 项 指 标 优 异 催 乳 素 (PRL) 化 学 发 光 定 量 检 测 试 剂 盒 : 已 通 过 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 检 定, 各 项 指 标 优 异 (2) 化 学 发 光 仪 及 软 件 化 学 发 光 分 析 管 理 软 件 已 开 发 完 成, 可 实 现 程 序 测 量 快 速 测 量 单 板 多 项 两 点 定 标 自 动 打 印 化 验 单 工 作 量 统 计 等 功 能 技 术 路 线 标 准 微 孔 板 为 反 应 载 体 标 记 辣 根 过 氧 化 物 酶 鲁 米 诺 底 物 系 统 全 自 动 半 自 动 发 光 仪 中 文 操 作 软 件 表 1.7 技 术 路 线 思 路 确 定 思 路 操 作 简 便 易 于 标 准 化 应 用 广 泛 标 记 技 术 稳 定 针 对 辣 根 过 氧 化 物 酶, 发 光 强 度 大, 扩 展 性 强 适 合 不 同 层 次 用 户 的 需 要 方 便 国 内 临 床 免 疫 学 检 测 实 验 室 四 产 品 介 绍 系 列 试 剂 盒 现 有 试 剂 盒 共 有 5 个 系 列,20 余 种 产 品 (1) 肿 瘤 标 志 物 系 列 : 甲 胎 蛋 白 (AFP) 癌 胚 抗 原 (CEA) 血 清 铁 蛋 白 (SF) β 2 微 球 蛋 白 (β 2- MG) 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (HCG) 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (PSA) 游 离 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (f-psa) 癌 抗 原 125(CA125) 癌 抗 原 15-3(CA15-3) 癌 抗 原 19-9(CA19-9) (2) 甲 状 腺 功 能 系 列 : 甲 状 腺 素 (T4) 游 离 甲 状 腺 素 (FT4) 三 碘 甲 腺 原 氨 酸 (T3) 游 离 三 碘 甲 腺 原 氨 酸 (FT3) 促 甲 状 腺 素 (TSH) (3) 生 殖 内 分 泌 激 素 系 列 : 催 乳 素 (PRL) 黄 体 生 成 素 (LH) 卵 泡 刺 激 激 素 (FSH) 孕 酮 (P) 睾 酮 (T) 雌 二 醇 (E2) (4) 糖 尿 病 系 列 : 胰 岛 素 血 清 C 肽 (5) 其 他 检 测 系 列 : 皮 质 醇 总 lge 生 长 激 素 (GH) 试 剂 盒 评 价 标 准 从 临 床 应 用 角 度 考 核 检 验 试 剂 的 可 靠 性, 是 以 其 能 否 区 分 健 康 与 疾 病 的 能 力 作 为 依 据 的 目 前 还 很 难 找 到 100% 可 靠 的 试 验, 任 何 试 验 都 会 出 现 假 阴 性 或 假 阳 性 以 下 指 标 为 评 价 一 个 试 剂 盒 的 常 用 指 标, 不 同 的 试 剂 盒 将 根 据 不 同 的 标 准 进 行 评 价 (1) 准 确 性 准 确 性 是 指 测 定 所 得 值 与 真 值 的 一 致 性 (2) 精 密 性 精 密 度 是 指 对 同 一 份 样 品 重 复 测 定, 每 次 测 定 结 果 和 均 值 的 接 近 程 度 (3) 灵 敏 度 4

5 灵 敏 度 是 指 某 种 试 验 检 出 极 低 免 疫 物 质 的 能 力 (4) 特 异 性 特 异 性 是 指 以 无 病 者 试 验, 其 阴 性 的 百 分 率 (5) 稳 定 性 是 指 试 剂 盒 在 有 效 期 内 保 持 稳 定 的 程 度 试 剂 盒 操 作 注 意 事 项 (1) 发 光 反 应 最 适 温 度 在 25~28, 为 保 证 试 验 测 定 的 准 确 性, 应 严 格 控 制 实 验 室 温 度 在 18~25 (2) 发 光 反 应 灵 敏 度 很 高, 因 此 需 要 严 格 按 照 说 明 书 要 求, 控 制 每 步 反 应 时 间, 操 作 应 紧 凑 (3) 处 理 试 剂 和 样 品 时 需 戴 一 次 性 手 套, 操 作 后 应 彻 底 洗 手 (4) 所 有 标 本 应 视 为 潜 在 的 传 染 性 物 质, 废 弃 处 理 时, 请 按 照 当 地 政 府 和 有 关 国 家 规 定 进 行 (5) 操 作 前 仔 细 阅 读 使 用 说 明 书, 不 同 批 号 的 试 剂 不 得 混 用 (6) 包 被 条 打 开 后, 应 将 剩 余 包 被 条 用 密 封 保 存, 以 免 受 潮 (7) 加 样 头 不 可 混 用, 以 免 交 叉 感 染 (8) 为 避 免 边 缘 效 应, 建 议 温 育 过 程 中 将 微 孔 板 用 封 膜 覆 盖 (9) 洗 涤 要 彻 底, 洗 液 应 注 满 每 孔, 避 免 产 生 气 泡 每 次 洗 涤 均 应 甩 干 孔 内 液 体 但 不 可 用 水 过 猛, 最 后 应 将 孔 内 液 体 拍 干 (10) 建 议 各 实 验 室 根 据 自 己 实 际 条 件 建 立 临 界 值 范 围 本 试 剂 盒 仅 作 其 他 诊 断 方 法 的 辅 助 手 段 之 一, 供 医 生 参 考 (11) 试 剂 请 在 有 效 期 内 使 用 第 二 章 肿 瘤 标 志 物 检 测 一 肿 瘤 标 志 物 简 介 近 年 来, 肿 瘤 已 成 为 危 害 人 类 生 命 健 康 的 常 见 病 多 发 病 肿 瘤 根 据 来 源 可 分 为 瘤 和 癌, 按 照 性 质 可 分 为 良 性 和 恶 性 肿 瘤 的 发 生 直 接 影 响 机 体 的 代 谢, 如 改 变 糖 的 代 谢 途 径, 改 变 蛋 白 质 与 核 酸 的 合 成, 改 变 代 谢 过 程 中 关 键 酶 的 活 性, 以 及 引 起 激 素 代 谢 异 常 等 以 蛋 白 质 为 例, 肿 瘤 组 织 中 的 蛋 白 质 含 量 要 比 正 常 组 织 高 作 为 可 用 于 肿 瘤 标 志 检 测 蛋 白 质 来 讲, 属 于 肿 瘤 组 织 自 身 增 值 中 合 成 的 标 志 蛋 白 质 或 酶 均 见 增 高, 而 属 于 肿 瘤 细 胞 分 化 标 志 的 蛋 白 质 或 酶, 其 合 成 往 往 成 减 低 趋 势 并 且 通 过 研 究 发 现, 在 哺 乳 类 动 物 胚 胎 期 所 具 有 蛋 白 质, 随 着 年 龄 增 长 其 结 构 有 所 改 变, 当 人 体 出 生 后 或 随 着 年 龄 变 化, 某 些 基 因 被 关 闭, 不 再 表 达 或 很 少 表 达 该 基 因 的 活 性, 当 癌 变 时, 某 些 细 胞 退 化 成 为 分 化 较 差 的 近 似 于 胚 胎 细 胞 时, 使 得 某 些 基 因 失 活, 某 些 基 因 被 激 活, 重 新 合 成 一 些 胚 胎 蛋 白, 如 甲 胎 蛋 白 癌 胚 抗 原 等, 这 一 现 象 称 为 返 祖 现 象 这 即 为 肿 瘤 标 志 物 的 检 测 建 立 了 科 学 基 础 所 谓 肿 瘤 标 志 物 (tumormarker,tm), 是 指 由 肿 瘤 组 织 产 生 的 存 在 于 肿 瘤 组 织 本 身, 或 分 泌 至 血 液 或 其 他 体 液, 或 因 肿 瘤 组 织 刺 激, 由 宿 主 细 胞 产 生 而 含 量 明 显 高 于 正 常 参 考 值 的 一 类 物 质 肿 瘤 标 志 物 的 检 测, 对 于 肿 瘤 的 早 期 发 现, 病 情 的 发 展 治 疗 后 的 评 价 监 测 复 发 和 转 移 等 方 面 都 具 有 一 定 的 应 用 价 值, 可 以 为 患 者 争 取 治 疗 时 间, 延 长 患 者 生 命 因 而 近 年 来, 世 界 许 多 医 学 科 学 工 作 者 致 力 于 对 肿 瘤 细 胞 生 长 各 环 节 代 谢 与 调 控 的 基 本 规 律 和 变 化 研 究, 寻 求 新 的 特 异 性 或 相 对 特 异 性 的 肿 瘤 标 志 物 二 瘤 标 志 物 的 分 类 [ 肿 瘤 胚 胎 性 抗 原 标 志 物 ] 5

6 该 类 蛋 白 质 即 前 文 所 提 到 的 因 返 祖 现 象 的 出 现, 而 产 生 的 肿 瘤 标 志 物 虽 然 该 类 标 志 物 与 肿 瘤 组 织 不 一 定 具 有 特 定 的 相 关 性, 但 与 肿 瘤 的 发 生 存 在 着 内 在 的 联 系 例 : 甲 胎 蛋 白 (alpha-fetoprotein, AFP) 癌 胚 抗 原 (carcinoembryonic antigen, CEA) [ 糖 类 抗 原 标 志 物 ] 该 类 物 质 是 肿 瘤 细 胞 表 面 的 抗 原 物 质, 或 肿 瘤 细 胞 所 分 泌 的 物 质 这 类 标 志 物 的 出 现 为 临 床 肿 瘤 的 诊 断 带 来 方 便, 但 其 命 名 无 规 律 可 言 有 些 是 肿 瘤 细 胞 株 编 号, 有 些 是 抗 体 物 质 的 编 号 该 类 标 志 物 又 可 分 为 两 类 1. 糖 类 高 分 子 粘 蛋 白 抗 原 例 : 癌 抗 原 CA125 癌 抗 原 CA 血 型 类 抗 原 例 : 癌 抗 原 CA19-9 癌 抗 原 CA50 [ 酶 类 标 志 物 ] 酶 及 同 工 酶 是 最 早 出 现 和 使 用 的 肿 瘤 标 志 物 之 一 肿 瘤 状 态 时, 机 体 的 酶 活 力 就 会 发 生 较 大 变 化, 这 主 要 是 因 为 1 肿 瘤 细 胞 或 组 织 本 身 诱 导 其 他 细 胞 和 组 织 产 生 异 常 含 量 的 酶 ;2 肿 瘤 细 胞 的 代 谢 旺 盛, 细 胞 通 透 性 增 加, 使 得 肿 瘤 细 胞 内 的 酶 进 入 血 液, 或 因 肿 瘤 使 得 某 些 器 官 功 能 不 良, 导 致 各 种 酶 的 灭 活 和 排 泄 障 碍 例 : 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (prostate specific antigen, PSA) 神 经 原 特 异 性 烯 醇 化 酶 (neuron-specificenolase, NSE) [ 激 素 类 标 志 物 ] 当 具 有 分 泌 激 素 功 能 的 细 胞 癌 变 时, 就 会 使 分 泌 的 激 素 量 发 生 异 常 这 种 现 象 被 称 为 正 位 激 素 异 常 而 正 常 情 况 下 不 能 生 成 激 素 的 那 些 细 胞, 转 化 为 肿 瘤 细 胞 后 所 产 生 的 激 素, 或 者 是 那 些 能 产 生 出 激 素 的 细 胞 癌 变 后, 分 泌 出 的 是 其 他 激 素 细 胞 所 产 生 的 激 素, 这 种 现 象 被 称 为 异 位 激 素 异 常 衡 量 异 位 激 素 异 常 的 条 件 是 :1 有 非 内 分 泌 腺 细 胞 合 成 的 激 素 ;2 某 种 内 分 泌 细 胞 却 分 泌 其 他 分 泌 腺 细 胞 的 激 素 ;3 肿 瘤 患 者 同 时 伴 有 分 泌 异 常 综 合 征 ;4 这 类 肿 瘤 细 胞 在 体 外 培 养 时 也 能 产 生 激 素 ;5 肿 瘤 切 除 或 经 治 疗 肿 瘤 消 退 时, 此 种 激 素 含 量 下 降, 内 分 泌 综 合 征 的 症 状 改 善 例 : 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (human chorionic gonagotropin,hcg) 人 胎 盘 催 乳 素 (PRL) [ 其 它 蛋 白 质 类 标 志 物 ] 另 外 还 有 一 些 早 期 发 现 的 蛋 白 类 肿 瘤 标 志 物, 特 异 性 稍 差, 但 检 测 方 法 相 对 比 较 容 易, 因 而 常 作 为 常 规 检 测 项 目, 用 以 肿 瘤 普 查 例 :β2- 微 球 蛋 白 (β2-microglobulin,β2-mg) 血 清 铁 蛋 白 (Serum Ferritin,SF) 三 肝 癌 及 甲 胎 蛋 白 (AFP) 原 发 性 肝 癌 是 指 由 肝 细 胞 或 肝 内 胆 管 细 胞 癌 变 所 形 成 的 恶 性 肿 瘤, 是 我 国 常 见 的 恶 性 肿 瘤 近 年 来 国 内 外 原 发 性 肝 癌 的 发 病 率, 均 有 不 断 增 高 的 趋 势 从 世 界 范 围 来 看, 各 地 区 发 病 有 较 大 差 别, 欧 美 国 家 发 病 率 较 低 (1.9~3.4 人 /10 万 人 ), 亚 非 国 家 发 病 率 较 高 (4.6~98.2 人 /10 万 人 ) 根 据 我 国 一 些 地 区 的 普 查, 我 国 的 发 病 率 为 14.5~53 人 /10 万 人, 可 见 我 国 亦 属 原 发 性 肝 癌 的 高 发 区 男 性 肝 癌 的 死 亡 率 仅 次 于 胃 癌 和 食 管 癌, 占 各 种 恶 性 肿 瘤 的 第 三 位, 女 性 则 仅 次 于 胃 癌 宫 颈 癌 和 食 管 癌, 为 第 四 位 肝 癌 的 发 病 率 呈 一 定 的 地 区 分 布, 沿 海 高 于 内 地, 东 南 和 东 北 高 于 西 北 华 北 和 西 南 部, 沿 海 岛 屿 和 江 河 海 口 又 高 于 沿 海 其 他 地 区 肝 癌 多 见 于 男 性, 男 女 发 病 之 比 为 2~5:1, 年 龄 大 多 为 40~49 岁 越 是 肝 癌 高 发 区, 这 种 性 别 差 异 就 越 明 显, 发 病 年 龄 也 越 早 原 发 性 肝 癌 起 病 隐 匿, 早 期 症 状 不 明 显, 一 旦 出 现 临 床 病 状 和 体 征, 诊 断 多 属 晚 期, 难 以 治 疗 因 此 临 床 上 迫 切 需 要 一 种 能 够 早 期 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 检 查 方 法 1956 年 Bergstrand 和 Czar 在 人 胎 儿 血 清 中 发 现 一 种 胚 胎 专 一 性 甲 种 球 蛋 白, 以 后 证 实 为 甲 胎 蛋 白 (AFP);1963 年 苏 联 GlAbelev 首 先 在 移 植 肝 癌 细 胞 的 小 鼠 血 清 中 发 现 了 甲 胎 蛋 白, 并 发 现 甲 胎 蛋 白 主 要 6

7 由 胎 肝 合 成 ;1964 年 Tatarinov 证 明 肝 癌 病 人 血 清 中 也 存 在 AFP; 其 后 Uriel 等 进 一 步 证 实 AFP 在 原 发 性 肝 癌 诊 断 中 的 价 值 1970 年 后, 通 过 广 泛 的 临 床 应 用, 证 实 AFP 是 诊 断 肝 癌 的 可 靠 指 标 之 一, 从 而 使 肝 癌 的 诊 断 获 得 重 大 突 破 大 量 研 究 结 果 表 明, 原 发 性 肝 癌 者 血 清 AFP 含 量 90% 以 上 超 过 500ng/ml, 最 高 可 达 每 毫 升 数 毫 克, 一 般 正 常 人 血 清 AFP 含 量 都 在 20ng/ml 以 下 世 界 各 国 已 先 后 将 AFP 检 查 作 为 早 期 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 有 效 方 法 用 于 临 床 我 国 在 十 一 届 国 际 肝 瘤 会 议 上 报 告 了 人 AFP 普 查 工 作, 初 步 肯 定 了 AFP 普 查 对 原 发 性 肝 癌 具 有 早 期 诊 断 意 义 通 过 普 查 在 临 床 上 发 现 了 许 多 无 症 状 无 体 征 的 小 肝 癌, 对 早 期 治 疗 提 高 患 者 的 生 存 率 起 到 了 十 分 重 要 的 作 用 AFP 测 定 的 临 床 意 义 : 1. 原 发 性 肝 癌 的 诊 断 检 测 血 清 AFP 含 量 是 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 重 要 手 段 之 一 由 于 方 法 学 的 不 断 改 进, 使 原 发 性 肝 癌 的 阳 性 检 出 率 达 到 了 90% 以 上 正 常 成 人 血 清 AFP 含 量 各 家 报 告 不 一 致 可 能 与 测 定 方 法 标 准 品 等 不 同 有 关 中 国 肝 癌 研 究 协 会 报 导 正 常 人 血 清 AFP<20ng/ml 而 原 发 性 肝 癌 患 者 血 清 AFP 多 数 在 500ng/ml 左 右 目 前 国 内 多 采 用 1977 年 全 国 肝 癌 防 治 协 作 会 议 拟 定 的 单 项 AFP 诊 断 肝 癌 的 标 准 : 定 量 500ng/ml, 持 续 一 个 月 以 上, 并 能 排 除 妊 娠, 活 动 性 肝 病, 生 殖 腺 胚 胎 性 肿 瘤 等 通 过 观 察 血 清 AFP 的 动 态 变 化 可 了 解 患 者 病 情 进 展 状 态, 因 为 血 清 AFP 升 高 常 在 患 者 症 状 和 体 征 出 现 数 月 之 久 之 前, 故 AFP 检 测 对 原 发 性 肝 癌 具 有 早 期 诊 断 价 值 Kwata 等 检 测 一 例 肝 癌 患 者 血 清 AFP 仅 31ng/ml, 一 年 后 即 达 10000ng/ml Purres 报 导 一 例 血 清 AFP 为 300ng/ml 的 患 者, 经 尸 检 证 实 其 肝 癌 结 节 的 直 径 仅 0.5 cm 上 海 1971~1976 年 普 查 196 万 人, 发 现 300 例 肝 癌, 其 中 134 例 为 无 明 显 肝 癌 症 状 和 体 征 的 早 期 病 人 普 查 发 现 的 临 床 前 期 病 人, 经 手 术 证 实 81.6% 为 5cm 的 小 肝 癌 以 上 的 结 果 提 示 :AFP 检 测 用 于 普 查 可 早 期 发 现 原 发 性 肝 癌 此 外 检 测 AFP 还 可 作 为 治 疗 效 果 的 评 价 指 标 2. 急 慢 性 肝 炎 和 肝 硬 化 的 鉴 别 诊 断 急 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 患 者 血 清 中 可 检 出 AFP 一 般 仅 为 50~200ng/ml, 少 数 病 人 可 暂 时 升 高 到 400ng/ml 以 上 但 急 性 肝 炎 患 者 随 着 病 情 好 转, 常 在 短 时 间 内 下 降 至 正 常 水 平, 此 即 AFP 一 过 性 升 高 慢 性 肝 病 和 肝 硬 化 可 呈 下 降 或 持 续 低 水 平, 肝 癌 则 呈 逐 渐 上 升 趋 势 由 于 肝 硬 性 患 者 有 转 化 为 肝 癌 的 可 能, 故 在 AFP 原 来 正 常 的 肝 硬 化 病 人 中, 出 现 AFP 持 续 升 高 应 考 虑 癌 变 的 可 能 据 文 献 报 告, 我 国 某 些 地 区 肝 硬 化 病 例 中 肝 癌 发 生 率 可 高 达 到 32.1% 在 临 床 工 作 中, 应 进 行 多 项 动 态 测 定 才 能 与 肝 癌 进 行 鉴 别 3. 先 天 性 胎 儿 畸 形 诊 断 胎 儿 AFP 可 有 少 量 通 过 胎 盘 屏 障 进 行 母 体, 因 此 孕 妇 血 清 AFP 可 升 高, 一 般 在 500ng/ml 以 下, 产 后 20 天 内 降 至 正 常 人 水 平 在 无 脑 儿 脊 柱 裂 畸 形 妊 娠 时, 孕 妇 血 清 AFP 异 常 升 高, 高 者 可 达 800ng/ml 以 上 近 年 来, 羊 水 中 AFP 检 测 的 意 义 又 引 起 人 们 的 注 意, 如 胎 儿 为 无 脑 儿 开 放 性 脊 柱 裂 时, 羊 水 中 甲 胎 蛋 白 含 量 可 显 著 增 加 因 此, 羊 水 中 甲 胎 蛋 白 的 测 定 已 成 为 开 放 性 神 经 管 畸 形 的 特 异 诊 断 方 法 4. 恶 性 畸 胎 瘤 的 诊 断 一 些 胚 胎 性 肿 瘤 如 睾 丸 和 卵 巢 的 恶 性 畸 胎 瘤 细 胞 也 可 合 成 AFP, 所 以 恶 性 畸 胎 瘤 患 者 血 清 中 可 出 现 较 高 含 量 的 AFP, 所 以 恶 性 畸 胎 瘤 患 者 血 清 中 可 出 现 较 高 含 量 的 AFP, 临 床 上 应 注 意 根 据 患 者 的 症 状 体 征 等 进 行 鉴 别 四 前 列 腺 癌 及 其 肿 瘤 标 志 物 前 列 腺 癌 的 发 病 率 在 全 球 范 围 内 呈 上 升 趋 势 据 美 国 统 计 约 占 男 性 癌 肿 的 36%, 以 及 男 性 癌 肿 相 关 死 亡 率 的 13% 在 欧 美 国 家 前 列 腺 癌 是 发 病 率 最 高 的 恶 性 肿 瘤, 死 亡 率 仅 次 于 肺 癌 位 于 男 性 肿 瘤 的 第 二 位 在 我 国, 随 着 人 口 的 老 龄 化 膳 食 结 构 的 改 变 和 诊 断 技 术 的 提 高, 前 列 腺 癌 的 发 病 率 和 死 亡 率 也 在 迅 速 增 长 1992 年, 美 国 白 人 前 列 腺 癌 的 发 病 率 为 404.5/10 万 男 性 人 口, 黑 人 可 达 477.2/10 万 男 性 人 口 我 国 前 列 腺 发 病 率 约 为 3.4/10 万 男 性 人 口, 远 低 于 西 方 国 家, 但 国 人 良 性 前 列 腺 增 生 (BPH) 手 术 发 现 的 偶 发 癌 和 尸 检 前 列 腺 标 本 的 潜 伏 癌 约 为 欧 美 一 半 左 右 由 此 推 断 中 国 人 前 列 腺 癌 从 组 织 学 发 展 到 临 床 要 比 欧 美 人 需 要 更 长 的 时 间, 而 前 列 腺 癌 的 早 期 诊 断 是 决 定 能 否 进 行 根 治 性 治 疗 的 关 键 根 据 Stamey 前 列 腺 癌 临 床 分 期 标 准, 可 将 前 列 腺 癌 分 为 4 期 A 期 : 直 肠 指 检 不 能 触 及 前 列 腺 癌 结 节 ; 7

8 B 期 : 可 触 及 节 结 但 局 限 在 前 列 腺 内 ;C 期 : 肿 瘤 侵 犯 周 围 组 织 ;D 期 : 前 列 腺 癌 有 远 处 转 移 其 中,A B 期 为 临 床 早 期, 而 前 列 腺 癌 根 治 术 也 只 限 于 A B 期 的 肿 瘤 前 列 腺 癌 为 老 年 性 疾 病,50 岁 以 前 很 少 发 生 前 列 腺 癌 患 者 的 表 现 变 化 多 端 其 自 然 发 展 规 律 无 法 预 测 多 数 前 列 腺 癌 发 生 在 腺 体 周 边, 远 离 尿 道, 故 早 期 患 者 很 少 出 现 症 状 其 诊 断 主 要 通 过 直 肠 指 检 (DRE) 血 清 PSA 检 测 或 直 肠 B 超 (TRUS) 针 刺 活 检 确 定 诊 断 自 1979 年 Wang 等 首 先 从 前 列 腺 组 织 内 分 离 和 提 纯 出 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (prostatic specific antigen,psa) 以 来,PSA 在 临 床 上 得 到 了 广 泛 的 研 究 和 应 用 PSA 是 由 人 前 列 腺 上 皮 细 胞 合 成 并 分 泌 至 精 浆 中 的 一 种 糖 蛋 白, 分 子 量 为 33000~34000 道 尔 顿 许 多 体 外 试 验 表 明,PSA 具 有 糜 蛋 白 酶 样 活 性, 其 本 质 是 一 种 丝 氨 酸 蛋 白 酶, 能 使 精 液 的 凝 块 水 解, 功 能 与 男 性 性 生 育 力 有 关 PSA 主 要 存 在 于 前 列 腺 组 织 中, 女 性 体 内 不 存 在, 当 发 生 前 列 腺 癌 时,PSA 会 大 量 释 放 进 入 血 液, 因 此 测 定 血 PSA 对 前 列 腺 癌 的 诊 断 有 重 要 价 值 当 血 清 PSA>10ng/ml 时, 应 高 度 怀 疑 前 列 腺 癌 ; 而 PSA4~10ng/ml 时, 则 为 灰 色 区 PSA 测 定 可 使 前 列 腺 癌 的 诊 断 提 前 4 年, 在 用 PSA 进 行 筛 选 的 人 群 中, 通 过 活 检 发 现 癌 的 机 会,PSA 4ng/ml 者 为 1/50;4~10ng/ml 者 为 1/5;>10ng/ml 者 为 1/3 近 年 来 采 用 以 检 测 血 清 PSA 为 基 础, 结 合 DRE 直 肠 B 超 (TRUS) 针 刺 活 检 来 诊 断 前 列 腺 癌, 其 检 出 率 比 未 用 PSA 前 提 高 了 70%, 对 局 限 在 前 列 腺 内 的 早 期 前 列 腺 癌 提 高 了 一 倍 因 此 建 议 50 岁 以 上 的 男 性, 有 条 件 时 应 每 年 作 一 次 直 肠 指 检 (DRE) 及 血 清 PSA 检 查 但 是 值 得 注 意 的 是, 血 清 PSA 浓 度 可 受 多 种 因 素 的 影 响, 特 别 是 PSA 的 升 高 和 前 列 腺 的 创 伤 有 关 常 规 的 直 肠 指 检 前 列 腺 按 摩 前 列 腺 活 检 膀 胱 镜 操 作 留 置 导 尿 都 可 以 使 PSA 明 显 升 高, 故 血 清 PSA 测 定 应 在 前 列 腺 操 作 前 或 操 作 后 至 少 一 周 才 抽 血, 前 列 腺 活 检 后 则 需 等 待 更 长 的 时 间 PSA 对 前 列 腺 癌 组 织 有 特 异 性, 但 对 前 列 腺 癌 并 无 特 异 性, 各 种 良 性 前 列 腺 病 变 如 BPH 也 可 表 现 为 PSA 增 高 为 了 将 前 列 腺 癌 和 前 列 腺 良 性 病 变 区 别 开 来, 近 年 来 在 此 基 础 上 产 生 了 以 下 指 标, 特 别 是 当 血 清 PSA 为 4~10ng/ml 时, 对 前 列 腺 癌 的 诊 断 有 较 大 帮 助 [ 血 清 游 离 PSA(f-PSA) 与 总 PSA 的 比 值 (fpsa/tpsa)] 1995 年 McCrmack 发 现 正 常 fpsa 仅 占 tpsa 的 10%~20%, 若 fpsa/tpsa>25%, 前 列 腺 癌 的 可 能 性 极 小 (<10%= 当 fpsa/tpsa<10% 时, 则 前 列 腺 癌 的 可 能 性 极 大 (>80%), 必 须 作 前 列 腺 活 检 以 确 诊 [ 前 列 腺 特 异 性 抗 原 速 率 (PSA velocity,psav)] 回 顾 性 研 究 表 明, 连 续 观 察 血 清 PSA 浓 度 的 变 化, 前 列 腺 癌 组 织 PSA 速 率 显 著 高 于 良 性 前 列 腺 增 生 组 和 正 常 人 组, 正 常 值 上 限 为 每 年 0.75ng/ml 这 样, 即 使 在 两 次 检 测 中 PSA 的 浓 度 均 在 正 常 范 围, 但 根 据 PSA 的 速 率 变 化, 可 进 一 步 检 查 发 现 早 期 前 列 腺 癌 大 量 的 筛 选 资 料 证 明, 如 果 PSA 速 率 超 过 每 年 0.75ng/ml, 则 可 发 现 47% 的 患 者 患 前 列 腺 癌 五 卵 巢 癌 及 癌 抗 原 CA125 据 统 计, 每 年 都 约 有 20,000 名 妇 女 被 诊 断 为 新 的 卵 巢 癌 病 人 每 年 死 于 卵 巢 癌 的 妇 女 超 过 12,000 人 卵 巢 癌 是 仅 次 于 宫 颈 癌 宫 体 癌 的 第 三 位 妇 科 肿 瘤, 居 女 性 恶 性 肿 瘤 的 第 六 位, 但 其 死 亡 率 却 明 显 高 于 宫 颈 癌 和 宫 体 癌, 是 恶 性 程 度 最 高 的 妇 科 癌 症, 且 由 于 大 多 数 卵 巢 癌 均 发 现 于 晚 期, 故 其 五 年 生 存 率 仅 为 20%~30% 世 界 上 卵 巢 癌 发 病 率 最 高 的 是 瑞 典 (21/10 万 ) 上 海 1988 年 统 计, 卵 巢 恶 性 肿 瘤 发 病 率 为 5.37/10 万 卵 巢 癌 的 高 发 年 龄 在 40~70 岁 卵 巢 癌 的 组 织 病 理 类 型 复 杂, 一 般 而 言, 卵 巢 实 性 肿 瘤 多 属 恶 性, 而 囊 性 肿 瘤 多 属 良 性 1981 年,Bast 等 从 人 卵 巢 浆 液 囊 胞 腺 癌 抗 原 可 被 单 克 隆 抗 体 OC125 识 别, 因 而 被 称 为 CA125, 是 一 种 卵 巢 癌 相 关 抗 原 为 一 种 糖 蛋 白,MW 大 于 CA125 是 研 究 最 多 的 卵 巢 癌 标 记 物, 在 早 期 筛 查 诊 断 治 疗 及 预 后 的 应 用 研 究 均 有 报 道 在 早 期 筛 查 方 面, 虽 然 血 清 CA125 在 Ⅰ Ⅱ 期 卵 巢 癌 的 敏 感 性 只 有 60% 左 右, 仍 被 认 为 是 一 项 经 济 方 便 的 早 期 检 查 手 段 有 研 究 表 明, 还 未 被 诊 断 为 卵 巢 癌 者 血 清 中 即 可 检 测 到 CA125 升 高, 比 临 床 诊 断 提 前 至 少 1 年 的 时 间 在 一 项 用 挪 威 的 血 清 库 进 行 的 更 大 规 模 的 研 究 中, 发 现 CA125 升 高 早 在 临 床 检 查 前 18 个 月 即 可 出 现 更 早 的 CA125 变 化 可 出 现 在 临 床 确 诊 前 5 年, 那 时 即 有 25% 的 病 人 高 于 30U/ml, 同 年 龄 段 的 对 照 组 只 有 7% 的 升 高 这 表 明 通 过 检 测 血 清 CA125, 上 皮 性 卵 巢 癌 能 被 提 前 相 当 一 段 时 间 发 现 8

9 CA125 在 早 期 筛 查 方 面 的 敏 感 性 低 于 阴 道 超 声 检 查 (TVU), 连 续 检 测 CA125 或 与 阴 道 超 声 (TVU) 联 合 应 用 可 提 高 诊 断 的 特 异 性 和 敏 感 性 在 一 个 5500 人 的 健 康 女 性 人 群 中,175 人 被 查 到 CA125 升 高, 连 同 另 外 175 个 健 康 对 照 随 访 者, 每 三 个 月 做 一 次 CA125, 每 半 年 做 一 次 阴 道 超 声 和 盆 腔 检 查 用 这 种 方 式 查 到 6 个 病 人, 其 中 4 人 是 早 期 在 连 续 检 测 中,CA125 的 初 始 浓 度 和 上 升 斜 率 应 考 虑 在 内, 以 鉴 别 肿 瘤 是 良 性 生 长 还 是 恶 性 生 长 在 一 次 8688 份 血 清 样 品 的 回 顾 性 研 究 中, 发 现 用 这 种 方 式 来 计 算 卵 巢 癌 的 危 险 性, 其 敏 感 性 83%, 特 异 性 99.1%, 阳 性 预 见 率 16%, 认 为 这 种 方 式 是 筛 查 早 期 卵 巢 癌 的 较 好 技 术 CA125 用 于 卵 巢 癌 筛 查 假 阳 性 主 要 出 现 在 妊 娠 月 经 期 及 妇 科 炎 症 等 情 况 在 妊 娠 头 3 个 月 和 月 经 期 CA125 假 阳 性 分 别 可 达 57% 和 16% 也 有 认 为 CA125 与 月 经 周 期 无 关, 但 子 宫 内 膜 炎 患 者 CA125 升 高 CA125 的 升 高 与 临 床 分 期 及 病 理 类 型 相 关, 浆 液 性 卵 巢 上 皮 癌 CA125 阳 性 率 89%, 粘 液 性 癌 16%, 卵 巢 内 胚 窦 瘤 CA125 不 升 高 Ⅰ Ⅱ 期 卵 巢 癌 CA125 的 阳 性 率 在 60% 左 右,Ⅲ Ⅳ 期 患 者 阳 性 率 在 85% 以 上, 甚 至 接 近 100% 卵 巢 癌 经 过 手 术 治 疗 或 综 合 治 疗 后, 因 肿 瘤 负 荷 的 减 少, 肿 瘤 标 志 物 的 水 平 亦 有 明 显 变 化 通 过 连 续 检 测 肿 瘤 标 志 物 的 变 化, 可 对 治 疗 效 果 进 行 评 价 CA125 在 评 价 疗 效 方 面 很 有 价 值 Crombach 等 报 道 CA125 水 平 的 变 化 与 治 疗 后 病 情 变 化 的 符 合 率 达 89% Hilila 报 道 治 疗 后 病 情 进 展 者 中 88% 升 高, 在 病 情 好 转 者 中 87% 降 低, 总 符 合 率 88% CA125 治 疗 后 的 下 降 幅 度 和 下 降 后 的 稳 定 期 长 短 是 评 价 治 疗 效 果 的 良 好 指 标 对 治 疗 后 随 访 的 患 者,CA125 是 较 佳 的 复 查 指 标, 其 变 化 比 客 观 证 据 早 1~6 个 月, 但 二 次 手 术 探 查 中 CA125 的 阳 性 率 仅 有 35%~40%, 复 发 灶 直 径 大 于 2cm 者 阳 性 率 较 高 但 有 临 床 表 现 的 复 发 患 者 CA125 的 阳 性 率 可 达 90% 以 上 连 续 动 态 测 定 可 以 提 高 在 复 发 诊 断 方 面 的 阳 性 率, 发 现 CA125 升 高 应 考 虑 复 发 转 移, CA125 升 高 的 斜 度 和 幅 度 可 预 示 局 部 复 发 或 是 远 处 转 移 在 无 症 状 的 绝 经 后 妇 女 中 CA125 水 平 升 高 也 是 一 个 重 要 的 危 险 因 素 Jeyarajah 等 随 访 了 从 名 绝 经 后 妇 女 中 筛 选 出 的 血 清 CA125 高 于 30U/ml 的 女 性 771 人, 另 外 随 机 选 择 了 同 等 数 量 的 血 清 CA125 低 于 30U/ml 女 性 一 起 随 访 天, 结 果 共 有 84 人 死 亡, 其 中 CA125 升 高 组 占 62 人, 而 CA125 正 常 者 仅 22 人, 血 清 CA125 升 高 者 死 亡 危 险 性 显 著 高 于 正 常 者 六 乳 腺 癌 及 癌 抗 原 CA15-3 乳 腺 癌 的 发 病 率 居 常 见 癌 症 的 第 三 位, 是 妇 女 中 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤, 在 我 国 位 于 妇 女 恶 性 肿 瘤 的 第 二 位 乳 腺 癌 的 发 病 率 在 世 界 各 个 国 家 和 地 区 判 别 很 大, 北 美 北 欧 最 高, 亚 洲 非 洲 最 低, 南 欧 及 拉 丁 美 洲 居 中 我 国 的 津 京 沪 及 沿 海 城 市 为 高 发 地 区, 上 海 最 高 乳 腺 癌 好 发 于 女 性, 发 病 率 是 男 性 的 100 倍 30 岁 后, 发 病 逐 年 增 多,70~75 岁 达 高 峰 乳 腺 癌 常 在 确 诊 时 已 经 有 转 移 或 在 治 疗 后 发 生 转 移, 而 肿 瘤 细 胞 的 转 移 是 引 起 患 者 死 亡 的 主 要 原 因 之 一 因 此 乳 腺 癌 从 发 病 开 始 就 是 一 种 全 身 性 疾 病, 在 体 内 可 能 隐 藏 着 一 些 微 小 转 移 灶 手 术 放 化 疗 及 内 分 泌 治 疗 有 助 于 控 制 乳 腺 癌 的 发 展 早 期 检 测 乳 腺 癌 转 移 和 治 疗 后 的 复 发 对 控 制 乳 腺 癌 的 发 展, 改 善 患 者 的 生 存 质 量, 养 活 转 移 复 发 和 死 亡 率 有 重 要 的 意 义 1984 年,Hikens 等 人 及 Kufe 等 人 分 别 用 人 乳 脂 球 膜 上 分 离 的 糖 蛋 白 MAM-16 和 肝 转 移 的 乳 腺 癌 细 胞 免 疫 小 鼠, 制 成 针 对 相 应 抗 原 的 单 克 隆 抗 体 :115-D8 和 DF-3 这 两 株 抗 体 所 识 别 的 抗 原 是 上 皮 细 胞 上 的 一 种 粘 蛋 白 MUC-1 的 唾 液 酸 糖 抗 原, 该 抗 原 被 命 名 为 CA15-3 这 两 株 抗 体 分 别 与 CA15-3 抗 原 上 的 两 个 主 要 决 定 簇 相 结 合 CA15-3 分 子 结 构 还 不 清 楚 该 种 糖 蛋 白 含 有 脱 辅 基 蛋 白 一 个 跨 膜 区, 一 个 胞 内 区 和 由 20 个 氨 基 酸 纵 向 排 列 的 胞 外 区 CA15-3 分 子 量 约 为 400KD 这 种 粘 液 性 糖 蛋 白 (MUC-1) 位 于 乳 腺 细 胞 和 肺 上 皮 细 胞 上, 也 大 量 表 达 于 乳 腺 癌, 卵 巢 癌, 胰 腺 癌, 胃 癌 和 肝 癌 上, 是 一 种 肿 瘤 相 关 抗 原 CA15-3 的 血 清 半 衰 期 不 到 两 周 乳 腺 良 性 肿 瘤 患 者 术 前 术 后 CA15-3 水 平 均 正 常 ; 乳 腺 癌 患 者 术 前 CA15-3 水 平 Ⅰ 期 处 于 正 常 水 平, Ⅱ Ⅲ 期 升 高, 并 以 Ⅲ 期 升 高 最 为 明 显 Ⅱ Ⅲ 期 乳 腺 癌 根 治 术 后 CA15-3 水 平 降 至 正 常, 而 姑 息 性 切 除 术 后 仍 高 于 正 常 术 前 乳 腺 癌 患 者 CA15-3 水 平 较 低 与 较 好 的 预 后 呈 正 相 关 血 清 CA15-3 在 治 疗 后 持 续 较 高 或 又 出 现 持 续 性 升 高, 提 示 体 内 残 留 有 肿 瘤 或 乳 腺 肿 瘤 发 生 转 移 或 复 发 血 清 CA15-3 水 平 持 续 性 升 高 9

10 较 临 床 诊 断 乳 腺 癌 复 发 转 移 灶 要 早 几 个 月 因 此 一 些 临 床 肿 瘤 专 家 认 为, 在 乳 腺 癌 术 后 最 初 四 年 中 应 该 每 三 个 月 复 查 一 次 血 清 CA15-3 水 平, 而 五 年 以 上 的 患 者 应 每 六 个 月 复 查 一 次 在 正 常 人 群 及 乳 腺 良 性 肿 瘤 患 者 中,CA15-3 有 一 定 比 例 的 阳 性 检 出 率, 在 少 数 良 性 疾 患 中, 如 慢 性 肝 炎, 结 核, 自 身 免 疫 疾 病 中 也 会 有 所 升 高 七 消 化 道 肿 瘤 及 癌 抗 原 CA19-9 消 化 道 肿 瘤, 尤 其 是 胃 癌 在 中 国 占 各 种 恶 性 肿 瘤 发 病 率 及 死 亡 率 的 第 一 位, 且 未 见 明 显 下 降 趋 势 据 调 查, 虽 然 城 市 人 口 胃 癌 死 亡 率 稍 有 下 降, 但 在 农 村 中 则 有 所 升 高 统 计 结 果 表 明 在 中 国 胃 癌 的 死 亡 率 由 年 的 19.8 万 增 至 年 的 21.8/10 万 男 性 的 胃 癌 发 病 率 高 于 女 性, 男 女 发 病 率 之 比 为 2-3:1 发 病 的 高 峰 年 龄 为 岁, 且 有 年 轻 化 的 趋 势 结 肠 癌, 胰 腺 癌 发 病 率 也 有 所 升 高 结 肠 癌 的 发 病 率, 以 上 海 市 为 例, 在 这 期 间 以 每 年 10% 的 速 度 增 加 在 20 年 间 增 加 2.25 倍 1979 年 Koprowski 用 结 肠 癌 细 胞 系 SW1116 免 疫 小 鼠, 与 骨 髓 瘤 杂 交 制 备 出 被 命 名 为 116NS19-9 的 单 克 隆 抗 体 该 株 抗 体 能 识 别 肿 瘤 细 胞 膜 上 如 糖 脂 和 粘 蛋 白 成 分 中 所 表 达 的 唾 液 酸 化 的 Lewis 血 型 抗 原 (Sialosy-fucosyl-lactotetraose) 的 表 位 这 种 血 型 抗 原 是 一 种 异 质 性 的 高 分 子 量 粘 糖 蛋 白, 分 子 量 范 围 从 Kd 在 胚 胎 上 皮 组 织 中 有 较 高 表 达, 但 在 正 常 人 中 表 达 量 很 低, 该 株 抗 体 所 识 别 的 肿 瘤 相 关 抗 原 被 命 名 为 CA19-9 CA19-9 在 消 化 道 腺 癌 病 人 血 清 中 浓 度 可 明 显 升 高, 因 而 又 称 作 胃 肠 癌 抗 原 CA19-9 是 一 种 与 胃 肠 道 恶 性 肿 瘤 有 关 的 肿 瘤 相 关 抗 原 在 胰 腺 癌, 胆 管 细 胞 癌, 肝 细 胞 癌, 胃 癌, 结 肠 癌 以 及 食 管 癌, 甚 至 在 非 胃 肠 道 恶 性 肿 瘤 患 者, 血 清 CA19-9 循 环 抗 原 含 量 都 有 不 同 程 度 的 升 高 随 着 治 疗 和 病 情 的 不 同 转 归, 血 清 中 CA19-9 含 量 会 有 所 变 化, 因 而 能 较 好 的 反 映 患 者 的 病 变 状 态 血 清 CA19-9 的 测 定 是 一 种 高 特 异 性, 高 预 见 性 和 无 害 的 测 定 方 法, 可 用 于 胃 肠 道 恶 性 肿 瘤 的 早 期 诊 断, 及 时 监 测 病 情 的 进 展 复 发 和 转 移, 有 助 于 临 床 肿 瘤 医 师 研 究 和 确 定 对 胃 肠 道 恶 性 肿 瘤 患 者 的 治 疗 方 案 八 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (HCG) 检 测 及 癌 症 诊 断 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (HCG) 是 由 胎 盘 的 滋 养 层 细 胞 分 泌 的 一 种 糖 蛋 白 激 素, 由 100 个 氨 基 酸 和 一 些 单 糖 组 成, 分 子 量 约 为 30000, 有 α 和 β 两 个 亚 单 位, 主 要 具 有 刺 激 黄 体 发 育 的 功 能, 从 而 维 持 妊 娠 的 继 续 HCG 的 检 测 除 了 可 诊 断 正 常 妊 娠 外, 还 可 对 异 位 妊 娠 绒 毛 膜 癌 滋 养 层 肿 瘤 等 进 行 诊 断, 并 可 用 于 正 确 指 导 人 工 流 产 1. 正 常 妊 娠 检 测 一 般 孕 妇 在 停 经 后 天 才 知 道 受 孕, 而 且 妊 娠 症 状 在 头 一 月 往 往 不 是 很 明 显 胚 胎 极 易 受 到 X 线 放 疗 手 术 麻 醉 以 及 药 物 的 损 伤, 另 外 烟 酒 及 不 良 饮 食 也 会 影 响 的 发 育, 为 减 少 由 于 胚 治 的 损 伤, 而 导 致 婴 儿 先 天 缺 陷 和 避 免 不 必 要 的 人 工 流 产, 尽 早 使 医 生 和 孕 妇 掌 握 受 孕 与 否 就 显 得 非 常 必 要, 对 落 实 优 生 优 育 尤 为 重 要 2. 测 异 位 妊 娠 和 正 常 指 导 人 工 流 产 HCG 在 受 精 卵 植 入 子 宫 后 24 至 48 小 时 就 可 以 出 现 在 血 尿 及 体 液 中, 可 以 被 检 测 出 来 不 同 个 体 及 时 期 HCG 含 量 有 极 大 变 化 但 总 的 变 化 趋 势 大 致 相 同, 一 般 都 在 第 8-10 周 达 到 最 高 峰, 平 均 上 升 速 度 为 2.1±0.4 增 加 一 倍, 然 后 逐 渐 降 低, 到 18 周 时 降 至 同 第 4 周 水 平 相 近 时 即 维 持 无 较 大 的 波 动 但 是 异 位 妊 娠 先 兆 流 产 的 HCG 水 平 或 增 长 速 度 低 于 正 常 妊 娠 时 的 情 况 当 受 精 卵 在 子 宫 外 植 入 后, 胚 胎 的 发 育 可 受 到 严 重 的 限 制, 所 以 HCG 的 水 平 与 同 期 正 常 妊 娠 相 比 就 显 得 很 低 往 往 人 工 流 产 数 天,HCG 就 会 消 失 如 果 HCG 继 续 存 在, 就 说 明 仍 有 绒 毛 组 织 残 存, 需 进 一 步 清 宫 3. 检 测 亚 临 床 自 然 流 产 自 然 流 产 多 为 孕 卵 和 发 育 异 常, 机 体 孕 激 素 分 泌 不 足, 与 着 床 不 同 步 或 脱 膜 发 育 不 良 HCG 水 平 也 大 大 低 于 正 常 妊 娠, 一 般 在 流 产 前 HCG 的 水 平 在 20mlU/ml 左 右, 所 以 自 然 流 产 的 诊 断 就 需 采 用 高 灵 敏 度 的 试 剂 4. 滋 养 层 细 胞 肿 瘤 的 诊 断 10

11 滋 养 层 细 胞 肿 瘤 系 由 绒 毛 膜 的 滋 养 层 细 胞 和 合 体 滋 养 细 胞 过 度 增 生 而 来, 根 据 滋 养 层 细 胞 增 生 的 程 度, 有 无 绒 毛, 侵 蚀 能 力 及 其 它 生 物 学 特 性, 分 为 良 性 葡 萄 胎 恶 性 葡 萄 胎,HCG 水 平 持 续 升 高, 可 提 示 这 类 疾 病 的 存 在 5.HCG 与 肿 瘤 近 年 来 的 研 究 调 查 提 示,HCG 不 仅 是 滋 养 层 细 胞 肿 瘤 标 志, 而 且 还 可 为 许 多 其 它 肿 瘤 的 重 要 标 志 如 胃 癌 胰 腺 癌 肝 癌 多 发 性 骨 髓 癌 卵 巢 癌 乳 癌 等 九 肿 瘤 普 查 肿 瘤 发 生 常 常 无 明 显 症 状, 因 而 无 法 早 期 治 疗, 常 常 因 此 延 误 了 最 佳 治 疗 时 机 目 前 一 些 地 区 已 将 甲 胎 蛋 白 (AFP) 癌 胚 抗 原 (CEA) β 2 - 微 球 蛋 白 (β 2 -MG) 血 清 铁 蛋 白 (SF) 作 为 体 检 的 检 查 项 目, 用 以 肿 瘤 普 查, 从 而 提 高 了 癌 症 的 早 期 诊 断 率 以 上 肿 瘤 标 志 物 多 属 于 非 组 织 特 异 性 肿 瘤 相 关 标 志 物, 但 是 联 合 检 测 可 弥 补 非 特 异 性 的 不 足, 提 高 肿 瘤 的 检 出 率 以 下 就 这 几 种 肿 瘤 标 志 物 进 行 分 别 介 绍 甲 胎 蛋 白 (AFP): 见 前 文 所 述 癌 胚 抗 原 (CEA) 是 1965 年 Gold 和 Freedman 首 先 从 胎 儿 及 结 肠 癌 组 织 中 发 现 的,CEA 是 一 种 分 子 量 为 道 尔 顿 的 多 糖 蛋 白 复 合 物,45% 为 蛋 白 质 一 般 情 况 下,CEA 是 由 胎 儿 胃 肠 道 上 皮 组 织 胰 和 肝 的 细 胞 所 合 成, 通 常 在 妊 娠 前 6 个 月 内 CEA 含 量 增 高, 出 生 后 血 清 含 量 降 至 很 低 CEA 属 于 非 器 官 特 异 性 肿 瘤 相 关 抗 原, 分 泌 CEA 的 肿 瘤 大 多 位 于 空 腔 脏 器, 如 胃 肠 道 呼 吸 道 泌 尿 道 等 正 常 情 况 下, CEA 经 胃 肠 道 代 谢, 而 肿 瘤 状 态 时 的 CEA 则 进 入 血 液 和 淋 巴 循 环, 引 起 血 清 CEA 异 常 增 高, 使 上 述 各 种 肿 瘤 患 者 的 血 清 CEA 均 增 高 如 肺 癌 乳 腺 癌 膀 胱 癌 和 卵 巢 癌 患 者 血 清 CEA 量 会 明 显 升 高, 大 多 显 示 为 肿 瘤 浸 润, 其 中 约 有 70% 为 转 移 性 癌 一 般 来 说, 手 术 切 除 后 6 周,CEA 水 平 恢 复 正 常, 否 则 提 示 有 残 存 肿 瘤, 若 CEA 浓 度 持 续 不 断 增 高, 或 其 数 值 超 过 正 常 5~6 倍 者 均 提 示 预 后 不 良 连 续 随 访 定 量 检 测 血 清 CEA 含 量, 对 肿 瘤 病 情 判 断 更 具 有 意 义 β 2 - 微 球 蛋 白 (β 2 -MG) 由 Berggard 和 Besrn 于 1996 年 从 肾 脏 患 者 尿 中 分 离 出 的 一 种 蛋 白 质, 由 于 它 的 分 子 量 仅 为 1.2KU, 电 泳 是 显 于 β 2 -MG 区 带, 故 被 命 名 为 β 2 - 微 球 蛋 白 β 2 - 微 球 蛋 白 是 人 体 有 核 细 胞 产 生 的 一 种 由 100 个 氨 基 酸 残 基 组 成 的 单 链 多 肽 地 分 子 蛋 白 β 2 - 微 球 蛋 白 是 恶 性 肿 瘤 的 辅 助 标 志 物, 也 是 一 些 肿 瘤 细 胞 上 的 肿 瘤 相 关 抗 原 β 2 - 微 球 蛋 白 是 人 类 白 细 胞 抗 原 (HLA) 的 轻 链 部 分, 链 内 含 有 一 对 二 硫 键,β 2 -MG 与 HLA-A B C 抗 原 的 重 链 非 共 价 的 相 结 合 而 存 在 于 细 胞 膜 上 一 般 认 为 除 成 熟 红 细 胞 和 胎 盘 滋 养 层 细 胞 外, 其 它 细 胞 均 含 有 β 2 -MG 它 可 从 有 核 细 胞 中 脱 落 进 入 血 循 环, 使 血 液 中 的 β 2 -MG 升 高 血 清 β 2 -MG 不 但 可 以 在 肾 功 能 衰 竭 多 种 血 液 系 统 疾 病 及 炎 症 时 升 高, 而 且 在 多 种 疾 病 中 均 可 增 高, 故 应 排 除 由 于 某 些 炎 症 性 疾 病 或 肾 小 球 滤 过 功 能 减 低 所 致 的 血 清 β 2 -MG 增 高 肿 瘤 患 者 β 2 -MG 含 量 异 常 增 高, 在 淋 巴 系 统 中 如 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 淋 巴 细 胞 肉 瘤 多 发 性 骨 髓 瘤 等 尤 为 明 显, 在 肺 癌 乳 腺 癌 胃 肠 道 癌 及 子 宫 颈 癌 等 也 可 见 增 高 由 于 在 肿 瘤 早 期, 血 清 β 2 -MG 可 明 显 高 于 正 常 值, 故 有 助 于 鉴 别 良 恶 性 肿 瘤 脑 脊 液 中 的 β 2 -MG 的 检 测 对 膜 白 血 病 的 诊 断 有 特 别 的 意 义 铁 蛋 白 (ferritin) 是 Laufberger 于 1937 年 从 马 脾 中 发 现 的 一 种 储 铁 蛋 白 质, 分 子 量 约 450KD, 每 个 铁 蛋 白 分 子 由 24 个 亚 基 组 成, 亚 基 分 L(light, liver, basic) 和 H(heavy, heart, acidic)2 种, 储 铁 组 织 ( 如 肝 脾 ) 中 的 铁 蛋 白 主 要 由 L 亚 基 组 成, 等 电 点 较 高 ; 而 心 脏 胎 盘 中 的 铁 蛋 白 含 H 亚 基 较 多, 等 电 点 较 低 1965 年 Richter 的 报 道 引 起 了 人 们 对 肿 瘤 细 胞 铁 蛋 白 的 极 大 兴 趣, 与 肝 脾 铁 蛋 白 不 同, 肿 瘤 细 胞 的 铁 蛋 白 含 H 亚 基 较 多, 习 惯 上 称 之 为 酸 性 铁 蛋 白 (acidic isoferrtins) 免 疫 学 研 究 确 立 了 铁 蛋 白 为 一 种 肿 瘤 相 关 蛋 白 质, 多 数 肿 瘤 病 人 血 清 中 铁 蛋 白 浓 度 升 高, 而 组 织 铁 储 量 并 未 发 生 相 应 的 增 加, 血 清 铁 蛋 白 浓 度 升 高 通 常 说 明 病 人 预 后 不 良 在 荷 有 移 植 性 人 肿 瘤 的 裸 鼠 血 清 中 可 检 测 到 人 铁 蛋 白 的 存 在, 而 肿 瘤 摘 除 后 人 铁 蛋 白 从 血 清 中 迅 速 消 失, 这 说 明 肿 瘤 细 胞 可 分 泌 胞 外 铁 蛋 白, 肿 瘤 病 人 血 清 中 铁 蛋 白 水 平 的 升 高 可 能 是 肿 瘤 组 织 泄 漏 所 致 十 肿 瘤 标 志 物 检 测 图 谱 11

12 肿 瘤 标 志 物 的 检 测 可 依 照 表 2.1 进 行 选 择 表 2.1 肿 瘤 标 志 物 的 选 择 癌 肿 部 分 肝 结 直 肠 胰 腺 胃 食 道 肺 乳 房 卵 巢 子 宫 前 列 腺 甲 状 腺 血 液 病 肿 瘤 标 志 物 选 择 顺 序 AFP SF CEA CEA CA19-9 CA50 CA19-9 CEA CA50 MGAg CA724 CEA CA19-9 SCC CA50 CEA CA19-9 SCC SYFRA211 NSE CA15-3 CA125 CEA CA125 AFP β-hcg CEA SCC SF β-hcg fpsa PSA PAP HTG CEA CA19-9 SF β-hcg 项 目 名 称 主 诊 阳 性 顺 序 CA50 广 谱 胰 肝 卵 巢 肠 胃 肺 CA125 卵 巢 卵 巢 胰 肺 乳 肠 CA15-3 乳 房 乳 房 CA19-9 消 化 道 胰 胆 胃 肠 MGAg/CA724 胃 胃 肠 肺 乳 SCC/SYFRA211 鳞 癌 肺 食 道 上 鄂 宫 颈 皮 肤 注 : 以 上 表 格 摘 自 中 国 检 验 医 学 用 品 2001 年 第 一 期, 仅 供 参 考 第 三 章 甲 状 腺 激 素 检 测 人 体 生 理 功 能 的 调 节 系 统 包 括 神 经 系 统 和 内 分 泌 系 统, 神 经 系 统 通 过 神 经 纤 维 传 导 信 息 实 现 调 节 功 能, 内 分 泌 通 过 血 液 和 组 织 液 运 输 激 素, 作 用 于 某 些 靶 细 胞 而 达 到 调 节 功 能, 二 者 关 系 密 切 所 有 的 内 分 泌 腺 都 直 接 或 间 接 受 神 经 系 统 的 影 响, 激 素 也 可 以 影 响 神 经 功 能, 如 甲 状 激 素 能 明 显 影 响 脑 的 发 育 和 正 常 功 能 甲 状 腺 是 一 个 内 分 泌 腺 体, 它 分 泌 具 有 生 物 活 性 的 甲 状 腺 激 素 甲 状 腺 激 素 对 机 体 的 代 谢 生 长 发 育 神 经 系 统 心 血 管 及 消 化 系 统 等 具 有 重 要 作 用 ; 甲 腺 激 素 分 泌 量 增 加 或 减 少 均 可 导 致 甲 状 腺 功 能 失 调, 内 分 泌 代 谢 紊 乱 因 此, 正 确 检 测 甲 状 腺 相 关 激 素, 对 于 诊 断 治 疗 甲 状 腺 疾 病 具 有 重 要 意 义 一 甲 状 腺 基 本 知 识 甲 状 腺 分 泌 有 生 理 活 性 的 甲 状 腺 素 (T4) 和 三 碘 甲 腺 原 氨 酸 (T3) 及 无 生 理 活 性 的 反 T3 等 血 浆 中 T4 来 自 甲 状 腺, 而 80-90% 的 T3 和 反 T3 是 T4 在 外 周 组 织 经 脱 碘 作 用, 脱 去 一 个 碘 原 子 而 生 成 的 血 液 中 的 T3 和 T4, 以 结 合 和 游 离 两 种 形 式 存 在 绝 大 部 分 的 甲 状 腺 激 素 (T %,T3 99.7%) 可 逆 性 的 结 合 于 血 浆 蛋 白 上 ; 游 离 的 甲 状 腺 激 素 在 血 中 含 量 甚 微, 与 蛋 白 结 合 的 激 素 和 微 量 游 离 激 素 处 于 动 态 平 衡 中, 然 而 正 是 这 些 微 量 的 游 离 激 素 才 能 进 入 靶 组 织 细 胞, 与 细 胞 中 受 体 结 合, 发 挥 其 生 物 学 作 用, 它 还 在 垂 体 部 分 反 馈 地 调 节 促 甲 状 腺 激 素 (TSH) 的 分 泌 结 合 型 的 甲 状 腺 激 素 是 没 有 生 物 学 作 用 的, 它 对 稳 定 血 中 12

13 游 离 激 素 含 量 起 着 贮 存 与 缓 冲 作 用 与 甲 状 腺 功 能 密 切 相 关 的 另 一 激 素 为 垂 体 所 分 泌 的 TSH TSH 是 由 垂 体 前 叶 嗜 碱 细 胞 所 分 泌, 它 是 一 种 糖 蛋 白, 分 子 量 为 , 糖 类 分 子 占 总 分 子 量 的 15%, 包 括 岩 藻 糖 甘 露 糖 半 乳 糖 氨 基 葡 萄 糖 和 氨 基 半 乳 糖 等 TSH 的 分 子 是 由 两 条 肽 链 组 成, 一 条 是 α 链, 由 89 个 氨 基 酸 组 成 ; 另 一 条 是 β 链, 由 112 个 氨 基 酸 组 成, 两 条 肽 链 靠 非 共 价 键 结 合 在 一 起 激 素 的 生 物 学 活 性 由 肽 链 决 定 两 个 亚 基 必 须 结 合 才 具 生 物 活 性, 分 开 则 无 活 性 TSH 分 泌 受 神 经 和 体 液 的 调 节, 包 括 :1 下 丘 脑 促 甲 状 腺 素 释 放 素 (TRH) 的 促 进 与 靶 腺 激 素 (T3 T4) 反 馈 抑 制 的 影 响, 二 者 互 相 拮 抗, 构 成 下 丘 脑 腺 垂 体 甲 状 腺 轴 ;2 神 经 系 统 对 TSH 分 泌 控 制, 在 中 枢 神 经 系 统 的 控 制 下, 生 长 介 素 可 降 低 TSH 分 泌, 多 巴 胺 可 抑 TSH 释 放, 雌 激 素 可 升 高 TSH 基 础 分 泌, 糖 皮 质 激 素 可 通 过 抑 制 TSH 的 释 放, 使 垂 体 分 泌 TSH 减 少 ;3TSH 分 泌 受 机 体 反 应 调 节 ;4TSH 分 泌 有 昼 夜 节 律 性 变 化, 高 峰 于 午 夜 23:00-24:00, 上 午 11:00 时 最 低 ;5 冷 刺 激 TSH 分 泌 增 加, 再 促 进 T3 T4 分 泌 以 适 应 冷 环 境 ( 一 ) 甲 状 腺 功 能 的 调 节 生 理 情 况 下, 甲 状 腺 功 能 有 两 种 调 节 方 式 即 下 丘 脑 垂 体 甲 状 腺 之 间 的 反 馈 性 调 节 和 甲 状 腺 的 自 身 调 节 第 一 种 调 节 是 最 主 要 的 调 节 方 式 ( 见 图 3.1) 下 丘 脑 TRH 垂 体 TSH 甲 状 腺 T3 T4 图 3.1 下 丘 脑 垂 体 甲 状 腺 轴 的 调 节 1. 脑 的 神 经 分 泌 细 胞 产 生 促 甲 状 腺 激 素 释 放 激 素 (TRH) TRH 到 达 垂 体 前 叶, 促 进 合 成 和 释 放 TSH TSH 在 血 液 中 浓 度 小 于 10IU/ml TSH 有 兴 奋 甲 状 腺 的 功 能 :1 能 使 甲 状 腺 激 素 的 合 成 增 加 ;2 促 进 甲 状 腺 激 素 分 泌 ;3 使 甲 状 腺 上 皮 细 胞 增 生 肥 大 2. 血 液 中 甲 状 腺 激 素 浓 度, 对 下 丘 脑 和 垂 体 功 能 也 具 有 负 反 馈 调 节 作 用 血 液 中 甲 状 腺 激 素 尤 其 是 T4 浓 度 升 高, 可 反 馈 性 抑 制 TSH 分 泌, 反 之, 甲 状 腺 激 素 浓 度 降 低 时, 则 TSH 分 泌 增 强, 从 而 兴 奋 甲 状 腺, 使 之 分 泌 更 多 的 甲 状 腺 激 素 3. 血 中 TSH 和 甲 状 腺 激 素 水 平 可 以 反 馈 性 的 影 响 TRH 的 释 放 TSH 增 加, 可 以 使 TRH 分 泌 减 少 当 血 液 中 游 离 甲 状 腺 激 素, 主 要 是 游 离 T3(fT3) 的 浓 度 升 高, 可 刺 激 TRH 合 成 增 加, 并 贮 存 于 下 丘 脑, 待 FT3 FT4 降 低 时, 可 兴 奋 TRH 的 释 放, 从 而 增 加 TSH 的 分 泌, 以 提 高 血 中 甲 状 腺 激 素 的 浓 度 因 此, 机 体 通 过 这 一 调 节 系 统, 以 满 足 周 围 组 织 对 甲 状 腺 激 素 的 需 要 ; 并 使 血 中 甲 状 腺 激 素 浓 度 保 持 在 正 常 范 围 之 内 ( 二 ) 甲 状 腺 激 素 的 生 理 作 用 1. 代 谢 的 影 响 13

14 1 产 热 效 应 : 甲 状 腺 激 素 能 使 细 胞 内 氧 化 速 度 提 高, 耗 氧 量 增 加, 产 热 增 加, 使 人 体 能 量 代 谢 维 持 在 一 定 水 平, 调 节 体 温 恒 定 2 糖 脂 肪 蛋 白 质 代 谢 糖 代 谢 : 生 理 剂 量 甲 状 腺 激 素 能 促 进 肠 道 对 葡 萄 和 半 乳 糖 的 吸 收, 促 进 肝 糖 原 的 合 成 超 生 理 剂 量 能 促 进 肝 糖 原 分 解 脂 肪 代 谢 : 甲 状 腺 激 素 具 有 刺 激 脂 肪 合 成 和 促 进 脂 肪 分 解 的 双 重 功 能, 但 总 的 作 用 是 减 少 脂 肪 储 存, 降 低 血 脂 浓 度 故 甲 亢 时 血 胆 固 醇 低 于 正 常, 机 能 低 下 时 则 高 于 正 常 蛋 白 质 代 谢 : 甲 状 腺 激 素 能 促 进 蛋 白 质 及 各 种 酶 的 生 成,T3 或 T4 分 泌 不 足 时, 蛋 白 质 合 成 减 少, 但 细 胞 间 的 粘 蛋 白 增 多, 引 起 浮 肿, 称 为 粘 液 性 水 肿 T3 或 T4 分 泌 过 多 时, 蛋 白 质 分 解 大 大 增 强, 基 础 代 谢 率 增 加 2. 对 发 育 与 生 长 的 影 响 甲 状 腺 激 素 是 人 类 生 长 发 育 必 须 的 物 质, 可 促 进 生 长 发 育 及 成 熟 还 能 促 进 生 长 激 素 的 分 泌 婴 幼 儿 甲 低 可 导 致 呆 小 症 3. 对 神 经 系 统 的 影 响 甲 状 腺 对 中 枢 神 经 系 统 的 影 响 不 仅 表 现 在 发 育 成 熟, 也 表 现 在 维 持 其 正 常 功 能 即 神 经 系 统 机 能 的 发 生 与 发 展, 均 有 赖 于 适 量 甲 状 腺 激 素 的 调 节 在 胎 儿 和 出 生 后 早 期 缺 乏 甲 状 腺 激 素, 脑 部 的 生 长 成 熟 受 影 响, 可 造 成 不 可 逆 转 的 智 力 障 碍 对 成 人, 甲 状 腺 激 素 主 要 表 现 在 提 高 中 枢 神 经 的 兴 奋 性 成 人 的 甲 亢 所 致 兴 奋 性 症 状 和 甲 低 所 致 的 低 机 能 性 症 状 都 是 可 逆 的, 经 治 疗 后 大 都 可 消 失 4. 对 心 血 管 系 统 的 影 响 适 量 的 甲 状 腺 激 素 为 维 持 正 常 的 心 血 管 功 能 所 必 需 过 多 的 甲 状 腺 激 素 对 心 血 管 系 统 的 活 动 有 明 显 的 加 强 作 用 5. 对 消 化 系 统 的 影 响 甲 状 腺 激 素 能 使 胃 肠 排 空 增 快 小 肠 转 化 时 间 缩 短 蠕 动 增 加 故 甲 亢 患 者 食 量 明 显 超 过 常 人, 但 仍 感 饥 饿, 且 明 显 消 瘦 6. 对 水 电 解 质 代 谢 的 影 响 甲 状 腺 激 素 具 有 利 尿 作 用, 促 进 电 解 质 的 排 泄 过 多 的 甲 状 腺 激 素 可 引 起 钙 磷 紊 乱 甲 状 腺 激 素 不 足 时, 水 钠 及 粘 蛋 白 潴 留 于 皮 下 组 织, 则 可 形 成 黏 液 性 水 肿 7. 对 维 生 素 代 谢 的 影 响 甲 状 腺 激 素 是 多 种 维 生 素 代 谢 和 多 种 酶 合 成 所 必 需 的 激 素, 故 其 过 多 或 过 少 均 能 影 响 维 生 素 的 代 谢 8. 对 其 他 内 分 泌 腺 的 影 响 人 体 是 一 个 有 机 的 整 体, 生 理 状 态 下 一 个 腺 体 的 功 能 活 动 常 受 到 多 个 腺 体 影 响 同 时 它 也 影 响 多 个 腺 体 的 功 能 活 动 甲 状 腺 激 素 对 维 持 正 常 的 性 腺 功 能 及 生 殖 机 能 是 必 需 的, 甲 亢 时 可 抑 制 雌 激 素 的 分 泌, 甲 状 腺 功 能 低 下 时, 可 致 性 腺 发 育 及 功 能 障 碍 甲 状 腺 激 素 对 肾 上 腺 皮 质 激 素 有 刺 激 作 用 ( 三 ) 常 见 的 甲 状 腺 疾 病 甲 状 腺 疾 病 是 内 分 泌 疾 病 中 最 常 见 的 一 类, 所 占 比 例 约 为 80% 左 右 该 类 疾 病 的 发 生 没 有 固 定 的 年 龄 段, 在 欧 美 国 家 约 有 五 千 万 患 者, 在 我 国 也 占 有 相 当 大 的 比 例 常 见 的 甲 状 腺 疾 病 主 要 有 甲 状 腺 功 能 亢 进 和 甲 状 腺 功 能 低 下 1. 甲 状 腺 功 能 亢 进 与 甲 状 腺 毒 症 : 由 于 甲 状 腺 分 泌 过 多 的 甲 状 腺 激 素 或 由 于 各 种 原 因 引 起 机 体 内 甲 状 腺 激 素 含 量 增 高 所 引 起 的 甲 状 腺 功 能 亢 进 的 一 组 疾 病 征 候 群 甲 状 腺 毒 症 是 由 血 循 环 中 过 高 水 平 的 甲 状 腺 激 素 作 用 于 全 身 组 织 所 引 起 的 一 种 综 合 征 临 床 表 现 基 本 相 似, 但 其 病 因 却 各 异 临 床 症 状 主 要 有 : 眼 突, 食 欲 亢 进 而 体 重 下 降, 体 力 减 退, 心 悸, 怕 热, 神 经 质 等 14

15 表 3.1 种 类 弥 漫 性 毒 性 甲 状 腺 肿 (Graves 病 ) 毒 性 腺 瘤 (Plummer 氏 病 ) 毒 性 多 结 性 甲 状 腺 肿 临 床 常 见 疾 病 主 要 临 床 表 现 弥 漫 性 甲 状 腺 肿 突 眼, 及 胫 前 粘 液 性 水 肿 是 Graves 病 突 出 体 征 主 要 症 状 包 括 体 重 减 轻 虚 弱 气 短 心 悸 及 怕 热 多 汗 多 见 于 老 年 病 人, 临 床 表 现 主 要 有 心 悸 心 律 不 齐 及 心 衰, 常 伴 有 体 重 下 降 神 经 质 颤 抖 及 多 汗 2. 甲 状 腺 功 能 低 下 ( 甲 低 ): 幼 年 发 病 者 又 称 克 汀 病 或 呆 小 病 是 由 于 体 内 甲 状 腺 分 泌 激 素 不 足 或 缺 乏 所 引 起 的 一 种 综 合 病 症 引 起 甲 低 的 病 因 及 疾 病 也 很 多 缺 碘 引 起 的 严 重 地 方 性 甲 状 腺 肿 桥 本 氏 甲 状 腺 炎 和 先 天 性 甲 状 腺 激 素 生 成 障 碍 性 克 汀 病 是 甲 低 最 常 见 的 病 因 ( 表 2) 3. 甲 状 腺 激 素 抵 抗 症 :1967 年 Refeloff 首 次 报 道 了 甲 状 腺 激 素 抵 抗 症, 即 血 清 中 游 离 甲 状 腺 激 素 水 平 增 高, 而 患 者 非 但 没 有 相 应 的 代 谢 加 快 及 TSH 受 抑 制 的 现 象, 反 而 具 有 典 型 的 甲 减 临 床 症 状 甲 状 腺 激 素 抵 抗 症 一 般 可 分 为 全 身 型 (GRTH) 垂 体 型 (PRTH) 和 外 周 型 三 种 表 3.2 临 床 常 见 甲 低 疾 病 种 类 主 要 临 床 表 现 新 生 儿 甲 低 ( 呆 小 病 或 克 汀 病 ) 患 儿 身 材 矮 小, 智 力 低 下, 表 情 迟 钝 及 聋 哑 儿 童 甲 低 生 长 发 育 迟 缓, 智 力 减 退 少 年 期 患 者 可 有 性 早 熟 和 乳 溢 症 成 年 人 甲 低 疲 劳 乏 力 畏 寒, 皮 肤 和 毛 发 干 燥, 心 率 缓 慢 舒 张 压 高 女 性 伴 有 月 经 过 多 二 甲 状 腺 功 能 的 血 清 学 检 查 甲 状 腺 功 能 血 清 学 检 查 包 括 T3,T4,fT3,fT4,TSH, 另 外 还 有 TG,TM 等 ( 一 ) 甲 状 腺 血 清 学 检 查 的 意 义 : 如 前 所 述, 无 论 从 甲 状 腺 激 素 的 生 理 作 用 还 是 从 甲 状 腺 疾 病 的 危 害 程 度 都 可 以 看 出, 甲 状 腺 血 清 学 检 查 在 临 床 上 是 十 分 有 意 义 的 它 的 临 床 意 义 如 下 : (1) 辅 助 诊 断 甲 状 腺 疾 病 通 过 血 清 学 并 配 合 其 他 检 查 方 法, 可 以 判 断 甲 状 腺 功 能 异 常 的 患 者 的 病 因 和 部 位, 诊 断 甲 状 腺 功 能 低 下 或 亢 进 (2) 指 导 治 疗 和 疗 效 观 察 通 过 检 测, 可 便 于 医 生 给 出 治 疗 方 案 在 治 疗 过 程 中, 及 时 的 掌 握 甲 状 腺 激 素 水 平, 对 于 用 药 量 的 掌 握 减 小 药 物 的 副 作 用 也 能 起 到 积 极 的 作 用 (3) 诊 断 非 甲 状 腺 疾 病 非 甲 状 腺 疾 病 患 者 所 表 现 的 甲 状 腺 功 能 改 变, 通 常 为 T3 和 T4 水 平 降 低 f T3 水 平 升 高 ;TSH 水 平 正 常, 但 是 在 临 床 上 无 甲 状 腺 功 能 减 低 的 表 现, 又 被 称 为 正 常 甲 状 腺 疾 态 综 合 症 如 肝 脏 疾 病 糖 尿 病 颅 15

16 脑 损 伤 精 神 病 肾 脏 疾 病 心 血 管 疾 病 等 都 有 一 定 程 度 的 甲 状 腺 激 素 改 变, 因 此 测 定 甲 状 腺 相 关 激 素 可 作 为 病 情 评 估 观 察 和 预 后 判 断 的 一 种 辅 助 指 标 (4) 用 于 鉴 别 排 除 非 甲 状 腺 疾 病 ( 二 ) 推 荐 检 测 方 案 人 血 清 中 多 种 与 甲 状 腺 功 能 相 关 的 激 素 或 抗 体, 如 何 经 济 有 效 的 设 计 检 测 方 案, 选 择 合 适 的 检 测 手 段 是 甲 状 腺 功 能 检 测 中 值 得 注 意 的 问 题 临 床 怀 疑 甲 亢 者, 可 按 下 图 检 查 临 床 怀 疑 甲 低 者 可 按 下 图 检 查 若 可 测 定 高 灵 敏 TSH(sTSH), 可 将 TSH 作 为 一 线 检 测 项 目, 根 据 TSH 的 测 试 结 果, 确 定 后 面 的 测 试,fT4 作 为 主 要 的 后 续 项 目 ( 如 下 图 ) 16

17 ( 三 ) 一 些 常 见 疾 病 的 甲 状 腺 激 素 变 化 1. 常 见 甲 状 腺 疾 病 及 相 应 激 素 变 化 甲 状 腺 疾 病 甲 状 腺 相 关 激 素 浓 度 变 化 TSH T3 T4 ft3 ft4 新 生 儿 甲 低 升 高 降 低 降 低 降 低 降 低 重 度 甲 状 腺 功 能 减 退 症 升 高 降 低 降 低 降 低 降 低 轻 度 甲 状 腺 功 能 减 退 症 升 高 正 常 降 低 正 常 降 低 下 丘 脑 垂 体 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症 降 低 降 低 降 低 降 低 降 低 正 常 人 正 常 正 常 正 常 正 常 正 常 T3 型 甲 亢 服 用 外 源 性 T3 过 多 降 低 升 高 正 常 升 高 正 常 甲 亢 复 发 前 驱 Graves 病 甲 亢 降 低 升 高 升 高 升 高 升 高 代 偿 性 T3 升 高 1 亚 临 床 型 甲 低 2 耳 聋 甲 状 腺 综 合 型 降 低 升 高 正 常 升 高 正 常 3 地 方 性 甲 状 腺 肿 TBG 结 合 量 增 加 正 常 升 高 升 高 正 常 正 常 服 用 过 多 外 源 性 T4 降 低 升 高 升 高 升 高 升 高 2. 一 些 非 甲 状 腺 疾 病 甲 状 腺 功 能 变 化 疾 病 甲 状 腺 相 关 激 素 变 化 TSH T3 T4 ft3 ft4 肝 脏 疾 病 正 常 或 降 低 降 低 正 常 降 低 正 常 或 降 低 糖 尿 病 正 常 降 低 降 低 降 低 正 常 颅 脑 损 伤 降 低 升 高 降 低 正 常 精 神 病 一 过 性 升 高 一 过 性 升 高 一 过 性 升 高 一 过 性 升 高 肾 脏 疾 病 正 常 降 低 降 低 降 低 正 常 心 血 管 疾 病 降 低 正 常 17

18 第 四 章 生 殖 激 素 检 测 一 概 述 内 分 泌 系 统 是 人 体 内 的 一 个 重 要 的 调 节 系 统, 它 是 由 全 身 不 同 部 位 的 多 种 内 分 泌 腺 和 组 织 细 胞 所 组 成 内 分 泌 腺 所 分 泌 的 活 性 物 质 称 为 激 素 激 素 是 机 体 细 胞 自 己 产 生 和 分 泌 的 一 些 特 殊 的 化 学 物 质, 它 们 可 以 经 血 液 循 环 局 部 弥 散 或 细 胞 间 的 传 递 作 用 于 受 体, 来 调 节 自 身 周 围 或 远 隔 细 胞 和 组 织 的 功 能, 以 保 持 机 体 内 环 境 的 相 对 恒 定 其 中, 肽 及 蛋 白 类 激 素 是 机 体 内 最 大 的 一 类 激 素, 甾 体 ( 类 固 醇 ) 激 素 次 之, 另 外 还 有 少 量 的 胺 类 及 氨 基 酸 类 衍 生 物 激 素 固 醇 类 激 素 脂 肪 酸 衍 生 物 类 激 素 随 着 内 分 泌 学 研 究 的 进 展, 可 列 入 内 分 泌 系 统 的 腺 体 和 组 织 很 多, 它 们 分 泌 的 激 素 多 种 多 样, 在 人 体 内 发 挥 不 同 的 生 理 功 能 与 人 体 的 生 殖 活 动 密 切 相 关, 受 到 生 殖 医 学 界 重 视 的, 临 床 上 常 用 于 诊 断 与 生 殖 系 统 相 关 疾 病 的 激 素 主 要 有 六 种, 可 分 为 两 大 类, 其 中 的 三 种 为 蛋 白 类 激 素, 由 垂 体 前 叶 分 泌, 另 三 种 为 类 固 醇 激 素 ( 也 称 为 甾 体 激 素 ), 由 性 腺 分 泌 它 们 的 来 源 及 化 学 本 质 见 下 表 : 表 4.1 生 殖 激 素 来 源 及 化 学 本 质 激 素 名 称 分 泌 腺 体 或 组 织 分 类 ( 化 学 本 质 ) 黄 体 生 成 素 (LH) 垂 体 前 叶 ( 腺 垂 体 ) 糖 蛋 白 卵 泡 刺 激 激 素 (FSH) 垂 体 前 叶 ( 腺 垂 体 ) 糖 蛋 白 催 乳 素 (PRL) 垂 体 前 叶 ( 腺 垂 体 ) 蛋 白 质 雌 二 醇 (E2) 卵 巢 胎 盘 类 固 醇 孕 酮 (P) 黄 体 胎 盘 类 固 醇 睾 酮 (T) 睾 丸 类 固 醇 以 上 六 种 激 素 习 惯 上 将 之 归 类 为 生 殖 激 素, 它 们 不 是 孤 立 存 在 的, 各 种 激 素 之 间 关 系 非 常 密 切, 相 互 调 控, 并 且 受 神 经 内 分 泌 的 调 节 神 经 内 分 泌 是 指 神 经 系 统 对 机 体 内 分 泌 系 统 的 调 节 整 合 作 用 其 中 主 要 与 下 丘 脑 - 腺 垂 体 下 丘 脑 - 神 经 垂 体 两 个 系 统 的 活 动 有 关 生 殖 内 分 泌 包 括 与 人 类 性 征 发 育 生 殖 过 程 有 关 的 内 分 泌 腺 和 相 关 激 素 机 体 的 生 殖 内 分 泌 系 统 在 下 丘 脑 腺 垂 体 和 性 腺 之 间 构 成 了 在 功 能 上 互 相 调 节 ( 通 过 正 负 反 馈 作 用 ) 极 为 有 效 灵 活 的 机 能 轴, 即 : 下 丘 脑 腺 垂 体 性 腺 轴 机 体 的 性 征 发 育 生 殖 过 程 就 是 在 神 经 系 统 和 内 分 泌 系 统 的 统 一 支 配 下, 通 过 此 机 能 轴, 不 断 地 调 节 各 组 织 器 官 的 活 动, 以 适 应 环 境 刺 激, 使 内 环 境 保 持 动 态 平 衡, 并 实 现 对 生 殖 功 能 的 调 节, 从 而 使 个 体 得 以 生 存, 种 系 得 以 绵 延 下 丘 脑 腺 垂 体 性 腺 轴 的 正 负 反 馈 性 调 节 机 制 如 下 ( 见 图 1): 1 高 级 神 经 中 枢 ( 皮 层 高 级 中 枢 和 边 缘 脑 ) 通 过 神 经 递 质 对 下 丘 脑 内 分 泌 起 调 节 作 用 ; 2 在 上 述 神 经 递 质 的 调 控 下, 下 丘 脑 分 泌 各 种 调 节 性 多 肽, 调 节 腺 垂 体 的 分 泌 功 能 ; 3 腺 垂 体 分 泌 促 性 腺 激 素 LH( 黄 体 生 成 素 ) 和 FSH( 卵 泡 刺 激 激 素 ), 以 及 PRL( 催 乳 素 ); 4 促 性 腺 激 素 (LH 和 FSH) 使 性 腺 得 以 发 育, 并 实 现 其 相 应 的 内 分 泌 功 能, 分 泌 雄 性 激 素 (T) 雌 激 素 (E2) 孕 酮 (P) 及 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (HCG) 等 ; 催 乳 素 (PRL) 则 作 用 于 乳 腺 促 进 乳 腺 发 育 及 发 动 泌 乳 5 性 腺 分 泌 的 激 素 作 用 于 相 应 的 靶 组 织 器 官, 引 起 相 应 的 性 征 发 育 及 生 理 功 能 同 时 也 反 作 用 于 下 丘 脑 和 垂 体, 影 响 激 素 的 释 放 反 应, 此 即 为 激 素 的 反 馈 效 应 18

19 大 脑 皮 层 中 枢 神 经 调 节 边 缘 脑 下 丘 脑 神 经 内 分 泌 调 节 垂 体 前 叶 ( 腺 垂 体 ) ( 激 素 调 节 ) 下 丘 脑 释 放 激 素 黄 体 生 成 素 卵 泡 刺 激 激 素 催 乳 素 性 腺 ( 卵 巢 睾 丸 乳 腺 等 ) 孕 酮 雄 激 素 雌 激 素 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 表 示 促 进 表 示 抑 制 图 4.1 下 丘 脑 腺 垂 体 腺 轴 作 用 示 意 图 二 各 激 素 的 生 理 功 能 及 其 分 泌 调 节 ( 一 ) 女 性 生 理 周 期 相 关 激 素 (LH FSH E2 及 P) 的 生 理 功 能 及 分 泌 调 节 LH FSH 均 系 垂 体 前 叶 分 泌 的 性 腺 激 素, 都 为 糖 蛋 白, 前 者 分 子 约 为 26000, 后 者 约 为 30000, 受 下 丘 脑 分 泌 的 GnRH( 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 ) 和 靶 腺 分 泌 的 激 素 的 调 控 LH 的 生 理 在 女 性 主 要 是 促 进 排 卵 和 黄 体 生 成, 以 促 进 黄 体 分 泌 雌 激 素 (E2) 和 孕 激 素 (P) FSH 的 主 要 生 理 作 用 在 女 性 是 促 进 卵 泡 成 熟 及 分 泌 雌 性 激 素 二 者 具 有 协 同 作 用 雌 二 醇 (E2) 等 雌 激 素 的 生 理 功 能 主 要 有 :1 促 进 女 性 生 殖 器 官 的 发 育 及 功 能 形 成, 第 二 性 征 的 出 现 和 维 持, 并 与 孕 激 素 (P) 协 同 配 合, 形 成 月 经 周 期 2 对 代 谢 的 影 响 : 包 括 促 进 肝 脏 合 成 多 种 血 浆 中 的 转 运 蛋 白, 如 运 铁 蛋 白 甲 状 腺 素 结 合 蛋 白 皮 质 类 固 醇 结 合 蛋 白 等 ; 可 促 进 钙 盐 在 骨 上 的 沉 积, 促 进 肾 小 管 对 钠 和 水 的 重 吸 收 等 孕 激 素 (P) 的 作 用 则 主 要 为 与 雌 激 素 协 同 作 用 于 子 宫 内 膜, 形 成 月 经 周 期 ; 还 可 松 驰 子 宫 及 胃 肠 道 平 滑 肌, 促 进 乳 腺 腺 泡 和 导 管 的 发 育, 促 进 水 钠 排 泄, 并 在 排 卵 后 使 基 础 体 温 升 高 约 1 青 春 期 前, 女 性 体 内 上 述 四 种 激 素 的 含 量 均 较 低 但 女 性 进 入 青 春 期 (13-18 岁 ) 后, 下 丘 脑 出 现 约 60-90min 一 次 的 强 脉 冲 式 GnRH 分 泌, 促 进 腺 垂 体 大 量 释 入 LH 和 FSH 女 性 内 外 生 殖 器 发 育 成 熟, 第 二 性 征 出 现, 周 期 性 地 每 次 出 现 一 个 成 熟 卵 泡, 而 雌 激 素 和 孕 激 素 的 分 泌 也 出 现 与 卵 泡 周 期 性 变 化 有 关 的 波 动, 形 成 月 经 及 周 期 性 排 卵, 标 志 着 女 性 性 功 能 发 育 成 熟 月 经 周 期 中, 排 卵 前 分 别 由 卵 泡 的 内 膜 细 胞 及 颗 粒 细 胞 合 成 分 泌 雌 激 素 和 少 量 孕 酮, 排 卵 后 则 由 黄 体 颗 粒 细 胞 及 黄 体 卵 泡 内 膜 细 胞 大 量 合 成 释 放 孕 酮 和 雌 激 素 月 经 周 期 中 卵 巢 内 分 泌 活 动 的 周 期 性 变 化, 也 受 下 丘 脑 - 腺 垂 体 - 卵 巢 内 分 泌 细 胞 调 节 轴 的 控 制, 但 不 同 于 其 他 内 分 泌, 其 反 馈 调 节 方 式 较 复 杂, 简 述 如 下 :1 当 前 次 月 经 中 的 黄 体 萎 缩 后, 血 中 雌 孕 激 素 急 19

20 剧 下 降, 负 反 馈 地 促 进 下 丘 脑 GnRH 及 垂 体 LH FSH 释 放 逐 渐 增 多, 刺 激 卵 泡 发 育 和 雌 激 素 分 泌 逐 渐 加, 子 宫 内 膜 出 现 增 生 期 变 化 ;2 随 着 卵 泡 发 育 成 熟, 高 浓 度 雌 激 素 反 而 对 下 丘 脑 GnRH 释 放 产 生 脉 冲 式 强 正 反 馈 调 节, 并 进 而 引 起 腺 垂 体 LH FSH 分 泌 高 峰, 诱 发 排 卵 ;3LH FSH 在 排 卵 后 迅 速 下 降, 排 卵 后 破 裂 的 卵 泡 形 成 的 黄 体 在 LH 作 用 下, 继 续 分 泌 雌 激 素 及 大 量 分 泌 孕 激 素, 约 于 排 卵 后 一 周 出 现 雌 激 素 的 第 二 次 高 峰 及 孕 激 素 高 峰, 子 宫 内 膜 由 增 生 期 转 变 为 分 泌 期 ;4 若 未 受 孕, 则 高 雌 激 素 水 平 在 同 时 存 在 的 孕 激 素 水 平 协 同 下, 对 下 丘 脑 及 垂 体 产 生 负 反 馈 调 节,GnRH LH 和 FSH 分 泌 进 一 步 减 少, 黄 体 萎 缩, 血 中 雌 孕 激 素 骤 降, 子 宫 内 膜 也 随 之 缺 血 坏 死 脱 落 形 成 月 经 下 图 总 结 了 月 经 周 期 中 有 关 激 素 浓 度 的 变 化 ( 下 图 4.2) 进 入 更 年 期 的 女 性, 随 着 其 性 腺 功 能 的 衰 退, 雌 激 素 (E2) 和 孕 激 素 (P) 的 分 泌 减 少, 对 垂 体 分 泌 LH 和 FSH 的 负 反 馈 作 用 消 失, 其 血 液 中 LH 和 FSH 的 浓 度 升 高 由 此 可 以 看 出, 女 性 血 液 中 上 述 四 种 激 素 的 水 平, 在 不 同 的 发 育 阶 段 及 月 经 周 期 的 不 同 期, 有 不 同 的 参 考 范 围 图 4.2 月 经 周 期 有 关 激 素 浓 度 变 化 示 意 图 ( 二 ) 雄 性 激 素 的 生 理 功 能 及 其 分 泌 调 节 雄 性 激 素 主 要 是 睾 酮, 其 生 理 功 能 可 概 括 为 :1 刺 激 胚 胎 期 及 出 生 后 男 性 内 外 生 殖 器 的 分 化 形 成 和 发 育, 参 与 男 性 性 功 能 及 第 二 性 征 的 出 现 和 维 持 ;2 促 进 蛋 白 质 合 成 的 同 化 作 用, 使 机 体 呈 正 氮 平 衡, 对 男 性 青 春 期 的 长 高 起 着 重 要 作 用 ;3 促 进 肾 脏 合 成 促 红 细 胞 生 成 素 (erythropoietin), 刺 激 骨 髓 的 造 血 功 能 睾 丸 的 内 分 泌 功 能 主 要 通 过 睾 酮 对 下 丘 脑 GnRH 释 放 及 腺 垂 体 LH 和 FSH 分 泌 的 负 反 馈 调 节 来 控 制 LH 可 促 进 睾 酮 的 合 成 分 泌, 而 FSH 则 在 LH 诱 导 分 泌 的 适 量 睾 酮 参 与 下, 促 进 精 子 的 生 成 非 青 春 期 睾 酮 分 泌 的 昼 夜 节 律 不 甚 明 显, 清 晨 约 比 傍 晚 高 20% 但 进 入 青 春 期 的 男 孩,GnRH 出 现 约 每 2h 一 次 的 脉 冲 式 分 泌, 特 别 在 夜 间 尤 著, 促 使 LH 及 FSH 释 放 增 多 出 现 青 春 期 特 有 的 性 腺 及 体 格 发 育 完 善, 第 二 性 征 的 形 成 男 性 青 春 期 一 般 始 于 岁,18-24 岁 发 育 成 熟 老 年 男 性 随 着 性 腺 功 能 的 衰 退, 睾 酮 的 分 泌 减 少, 也 会 出 现 LH 和 FSH 浓 度 的 升 高 ( 三 ) 催 乳 素 (PRL) 的 生 理 功 能 及 分 泌 调 节 催 乳 素 (prolactin,prl) 是 由 垂 体 前 叶 嗜 酸 细 胞 分 泌 的 一 种 蛋 白 质 激 素 催 乳 素 的 主 要 作 用 为 促 进 乳 腺 发 育 生 长, 发 动 和 维 持 泌 乳 在 青 春 发 育 期, 催 乳 素 在 雌 激 素 孕 激 素 及 其 他 激 素 的 共 同 作 用 下, 能 促 使 乳 腺 发 育 ; 在 妊 娠 期 可 使 乳 腺 得 到 充 分 发 育, 为 哺 乳 作 好 准 备 妊 娠 期 大 量 的 雌 激 素 孕 激 素 抑 制 了 催 乳 素 的 泌 乳 作 用 ; 分 娩 后, 雌 孕 激 素 水 平 迅 速 下 降, 解 除 了 对 催 乳 素 的 抑 制 作 用, 同 时 催 乳 素 的 分 泌 也 大 量 增 加, 乳 腺 开 始 泌 乳 此 后, 随 着 规 律 地 哺 乳 的 建 立, 婴 儿 不 断 地 吸 吮 乳 头 而 产 生 反 射, 刺 激 垂 体 前 叶 分 泌 催 乳 素, 从 而 使 泌 乳 可 维 持 数 月 至 数 年 催 乳 素 的 分 泌, 受 到 下 丘 脑 分 泌 的 催 乳 素 抑 制 因 子 与 催 乳 素 释 放 因 子 及 其 他 激 素 的 调 节 左 旋 多 巴 及 溴 隐 亭 等 药 物 可 抑 制 催 乳 素 的 分 泌 ; 促 甲 状 腺 释 放 激 素 5- 羟 色 胺 及 某 些 药 物 ( 如 利 血 平 氯 丙 嗪 ) 等 可 促 进 催 乳 素 的 分 泌 ; 小 剂 量 的 雌 激 素 孕 激 素 可 促 进 垂 体 分 泌 催 乳 素, 而 大 剂 量 的 雌 激 素 孕 激 素 则 可 抑 制 催 乳 素 的 分 泌 20

21 三 生 殖 激 素 的 实 验 室 检 测 历 史 与 现 状 生 殖 内 分 泌 激 素 在 机 体 内 对 性 征 发 育 种 族 繁 衍 起 重 要 的 调 控 作 用, 并 且 其 含 量 浓 度 对 其 功 能 的 实 现 具 有 决 定 性 作 用, 因 此, 不 论 是 实 验 内 分 泌 学 者, 还 是 临 床 内 分 泌 学 者, 都 对 激 素 含 量 的 测 定 技 术 非 常 关 心, 并 为 之 作 出 了 巨 大 的 贡 献 由 于 激 素 在 体 内 的 含 量 极 微, 有 常 规 的 测 定 方 法 很 难 检 测 出 其 具 体 浓 度, 因 此 这 就 成 为 内 分 泌 学 界 的 一 个 重 要 课 题 100 多 年 来, 随 着 内 分 泌 学 家 和 生 物 化 学 家 的 努 力, 曾 设 计 并 建 立 过 各 种 激 素 测 定 方 法, 主 要 为 生 物 学 分 析 法 化 学 分 析 法 和 免 疫 学 分 析 法 ( 一 ) 生 物 学 分 析 法 : 是 20 世 纪 40 年 前 建 立 的 经 典 测 定 方 法, 其 基 本 原 理 是 根 据 激 素 对 靶 器 官 或 靶 细 胞 的 效 应 强 度, 分 析 样 品 中 该 激 素 的 性 质 与 含 量 一 般 是 定 出 相 对 量, 用 国 际 单 位 (IU) 表 示 生 物 分 析 法 充 分 体 现 出 各 种 激 素 的 特 异 性 生 物 效 应, 这 是 其 他 方 法 所 不 能 比 拟 的, 但 是 用 生 物 分 析 法 进 行 测 定, 每 次 需 要 一 定 数 量 一 定 品 种 的 动 物, 有 的 还 需 要 经 过 特 殊 处 理 ( 如 切 除 性 腺 甲 状 腺 或 垂 体 等 ), 操 作 烦 琐, 再 加 上 实 验 动 物 有 个 体 差 异, 精 确 度 很 难 达 到 要 求 ( 二 ) 化 学 测 定 法 : 是 利 用 激 素 可 以 影 响 机 体 某 种 物 质 的 代 谢 过 程, 研 究 者 将 待 测 样 品 注 入 动 物 体 内, 经 过 一 定 时 间, 再 用 化 学 方 法 测 定 该 动 物 血 中 或 组 织 中 某 种 物 质 或 其 代 谢 产 物 的 含 量 变 化, 间 接 地 衡 量 激 素 的 多 少, 这 种 方 法 使 定 量 测 定 达 到 微 克 / 百 毫 升 级 用 化 学 方 法 直 接 测 定 激 素 比 用 生 物 学 方 法 进 行 相 对 的 定 量 在 精 确 度 上 有 了 很 大 的 提 高, 可 对 血 中 浓 度 更 低 (ng/ml 以 下 ) 的 激 素 仍 无 能 为 力 ( 三 ) 免 疫 学 分 析 法 : 免 疫 学 分 析 法 是 目 前 常 用 的 人 体 内 激 素 浓 度 的 检 测 方 法, 主 要 包 括 放 射 免 疫 测 定 法 (RIA) 酶 联 免 疫 测 定 法 (ELISA) 荧 光 免 疫 测 定 法 (FIA) 和 化 学 发 光 免 疫 测 定 法 (CLIA) 目 前, 我 们 的 试 剂 盒 采 用 的 是 化 学 发 光 法 四 生 殖 激 素 浓 度 异 常 与 相 关 疾 病 ( 一 ) 黄 体 生 成 素 (LH) LH 升 高 的 常 见 疾 病 : (1) 原 发 性 性 腺 功 能 低 下 : 由 于 卵 巢 和 睾 丸 功 能 低 下, 雌 雄 激 素 分 泌 不 足, 对 垂 体 的 反 馈 抑 制 减 弱, 使 LH 值 升 高 主 要 包 括 : 先 天 性 睾 丸 发 育 不 全 ; 后 天 性 睾 丸 功 能 障 碍 ( 因 外 伤 手 术 放 射 性 损 伤 炎 症 中 毒 极 度 营 养 不 良 和 肿 瘤 等 所 致 ); 卵 巢 性 侏 儒 等 病 (2) 真 性 性 早 熟 : 男 孩 9-10 岁 以 前, 女 孩 8-9 岁 以 前 出 现 青 春 期 发 育,LH 可 达 成 人 水 平, 主 要 包 括 特 发 性 性 早 熟 和 脑 性 多 发 性 骨 纤 维 异 样 增 生 症 重 度 甲 状 腺 功 能 低 下 等 (3) 多 囊 卵 巢 综 合 征 :LH 明 显 升 高, 有 人 提 出 计 算 LH/FSH 的 比 值 对 本 病 的 诊 断 更 有 价 值, 比 值 大 于 2 为 诊 断 本 病 的 标 准 (4) 更 年 期 综 合 征 : 由 于 更 年 期 以 后, 性 腺 功 能 逐 渐 减 退, 作 为 促 性 腺 激 素 之 一 的 LH 呈 生 理 性 升 高 LH 降 低 的 常 见 疾 病 : (1) 继 发 性 性 腺 功 能 低 下 : 由 于 垂 体 前 叶 功 能 减 退 LH 分 泌 减 少, 造 成 性 腺 功 能 减 退 多 见 于 分 娩 时 失 血 过 多 致 垂 体 萎 缩, 手 术 损 伤 放 射 性 照 射 各 种 感 染 等 所 致 (2) 假 性 性 早 熟 : 如 卵 巢 肿 瘤 肾 上 腺 肿 瘤 肾 上 腺 增 生 等 所 致 性 激 素 分 泌 过 多, 病 人 第 二 性 征 明 显,LH 明 显 减 少 (3) 孤 立 性 黄 体 生 成 素 缺 乏 症 : 为 先 天 性 黄 体 生 成 素 分 泌 不 足 或 根 本 不 分 泌, 致 性 腺 功 能 低 下, 男 性 表 现 为 第 二 性 征 发 育 障 碍, 类 似 无 睾 症, 乳 房 女 性 化, 但 有 精 子 生 成, 可 生 育 ; 女 性 则 表 现 为 不 排 卵, 雌 激 素 和 孕 激 素 合 成 减 少,LH 值 降 低 ( 二 ) 卵 泡 刺 激 激 素 (FSH) FSH 升 高 的 常 见 疾 病 : 21

22 (1) 原 发 性 性 腺 功 能 低 下 (2) 真 性 性 早 熟 (3) 促 性 腺 激 素 腺 瘤 : 此 病 少 见, 在 垂 体 肿 瘤 中 仅 占 1%, 以 分 泌 FSH 为 主, 故 FSH 明 显 升 高,LH 可 正 常 (4) 女 性 阉 人 症 : 此 症 类 似 男 性 无 睾 症, 病 人 第 二 性 征 不 发 育, 原 发 性 闭 经, 无 女 性 体 态, 内 外 生 殖 器 呈 幼 儿 型, 骨 龄 延 迟, 阴 道 涂 片 显 示 缺 乏 雌 激 素 的 刺 激,FSH 明 显 升 高 (5)Turner 综 合 征 : 主 要 由 于 染 色 体 数 目 异 常 所 致, 病 人 表 现 为 内 外 生 殖 器 均 呈 幼 稚 型, 副 性 征 不 出 现, 乳 房 阴 毛 不 发 育, 原 发 性 闭 经, 身 材 矮 小, 可 有 颈 蹼, 周 外 翻, 盾 状 胸,FSH 升 高 (6)XYY 综 合 征 Del Castillo 综 合 征 Bonnevie-Ullrich 综 合 征 17α- 羟 化 酶 缺 乏 病, 均 可 使 FSH 升 高 FSH 降 低 的 常 见 疾 病 : (1) 继 发 性 性 腺 功 能 低 下 (2) 假 性 性 早 熟 (3) 多 囊 卵 巢 综 合 征 : 本 病 FSH 降 低,LH 值 升 高, 使 LH/FSH 比 值 增 大, 大 于 2 为 多 囊 卵 巢 综 合 征 的 诊 断 指 标 之 一 (4)Kallman 综 合 征 Prader-Willi 综 合 征 等 均 可 使 FSH 分 泌 减 少 ( 三 ) 催 乳 素 (PRL) PRL 升 高 的 常 见 疾 病 : (1) 催 乳 素 腺 瘤 : 最 常 见 的 PRL 病 理 性 升 高 的 原 因, 由 于 瘤 体 本 身 分 泌 PRL 增 多 所 致 (2) 颅 脑 肿 瘤 : 如 颅 咽 管 瘤 脑 膜 瘤 等 也 可 使 PRL 升 高 (3) 原 发 性 甲 状 腺 功 能 减 退 :PRL 升 高 与 甲 低 时 TRH 增 加 或 对 TRH 反 应 增 强 有 关, 随 着 甲 低 治 疗 的 好 转, PRL 即 逐 渐 降 至 正 常 (4) 原 发 性 性 腺 功 能 减 退 :PRL 可 升 高 2-3 倍, 继 发 性 性 腺 功 能 减 退 PRL 降 低 (5) 男 性 乳 房 发 育 症 : 此 症 PRL 升 高 可 能 系 PRL 与 促 进 腺 激 素 之 间 平 衡 失 调 有 关 (6) 肾 功 能 不 全 :PRL 升 高 可 能 与 肾 脏 对 PRL 代 谢 清 除 减 少 有 关, 有 人 观 察 重 症 肾 衰 的 女 性 患 者 由 75% 有 高 PRL 血 症 (7) 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 :PRL 升 高 是 由 于 糖 皮 质 激 素 不 足 对 垂 体 的 直 接 影 响, 及 通 过 下 丘 脑 血 清 素 或 内 啡 肽 的 间 接 作 用 所 致, 当 补 充 糖 皮 质 激 素 后,PRL 即 明 显 下 降 (8) 异 位 PRL 分 泌 综 合 征 : 有 些 肿 瘤 如 肺 癌, 尤 其 燕 麦 细 胞 癌 泌 尿 系 统 癌 支 气 管 癌 等 均 可 分 泌 PRL (9) 其 它 : 如 活 动 期 的 皮 质 醇 增 多 症 糖 尿 病 重 度 甲 亢 多 囊 卵 巢 综 合 征 Forbes-Albight 综 合 征 创 伤 手 术 刺 激 带 状 疱 疹, 均 可 使 PRL 分 泌 增 加 ( 四 ) 雌 二 醇 (E2) E2 升 高 的 常 见 疾 病 : (1) 卵 巢 肿 瘤 ( 颗 粒 细 胞 瘤 ): 本 病 几 乎 所 有 年 龄 均 可 发 病, 但 最 多 见 于 30~70 岁,80% 为 良 性, 如 在 青 春 期 以 前 发 病, 则 出 现 假 性 性 早 熟 ; 生 育 期 妇 女 患 病 则 有 闭 经 与 子 宫 出 血 交 替 出 现 ; 若 在 绝 经 期 发 病 则 出 现 月 经 再 现,E2 明 显 升 高 (2) 泡 膜 细 胞 瘤 : 多 发 生 于 绝 经 以 后, 青 春 期 的 少 女 少 见, 一 般 为 良 性,E2 明 显 升 高 (3) 颗 粒 - 泡 膜 细 胞 瘤 : 为 一 混 合 瘤, 主 要 产 生 雌 激 素, 但 也 有 产 生 雄 激 素 者 (4) 男 性 乳 房 发 育 : 由 于 雌 激 素 过 多 而 致 乳 房 发 育, 其 它 如 睾 丸 建 制 细 胞 瘤 畸 胎 瘤 Sertoi 细 胞 瘤 垂 体 瘤 等 也 可 使 男 性 乳 房 女 性 化 (5) 肝 病 : 尤 其 是 肝 硬 化 病 人, 由 于 肝 硬 化 致 肝 功 能 低 下, 雌 激 素 灭 活 受 到 障 碍 而 引 起 E2 升 高 (6) 产 生 雌 激 素 的 其 它 肿 瘤 : 除 上 述 已 提 到 的 肿 瘤 外, 还 有 脂 质 细 胞 瘤 性 腺 母 细 胞 瘤 等 (7) 其 它 : 如 心 肌 梗 死 系 统 性 红 斑 狼 疮 多 胎 妊 娠 等 均 可 见 E2 升 高 E2 降 低 常 见 疾 病 : (1) 原 发 性 性 腺 功 能 低 下 : 由 各 种 原 因 致 使 卵 巢 损 伤, 如 手 术 切 除 放 射 性 物 质 影 响 严 重 的 局 部 感 染 使 卵 巢 组 织 破 坏, 致 使 E2 分 泌 减 少 (2) 继 发 性 性 腺 功 能 低 下 : 由 于 下 丘 脑 和 垂 体 疾 病 致 使 促 性 腺 激 素 不 足, 引 起 E2 分 泌 降 低 ( 五 ) 孕 酮 (P) 22

23 孕 酮 升 高 的 常 见 疾 病 : 葡 萄 胎 糖 尿 病 孕 妇 轻 度 妊 娠 高 血 压 综 合 征 原 发 性 高 血 压 先 天 性 17α- 羟 化 酶 缺 乏 症 先 天 性 肾 上 腺 皮 质 增 生 卵 巢 颗 粒 层 膜 细 胞 瘤 卵 巢 脂 肪 样 瘤 多 胎 妊 娠 孕 酮 降 低 的 常 见 疾 病 : 排 卵 障 碍 卵 巢 功 能 减 退 的 黄 体 功 能 不 良 先 兆 流 产 胎 儿 发 育 迟 缓 死 胎 严 重 的 妊 娠 高 血 压 综 合 征 ( 六 ) 睾 酮 (T) 睾 酮 升 高 的 常 见 疾 病 : (1) 睾 丸 间 质 细 胞 瘤 : 由 于 肿 瘤 细 胞 分 泌 增 多, 睾 酮 明 显 升 高, 如 发 生 在 青 春 期 前, 即 引 起 明 显 的 性 早 熟 (2) 性 早 熟 : 包 括 真 性 性 早 熟 和 假 性 性 早 熟, 其 睾 酮 均 可 以 明 显 升 高 (3) 先 天 性 肾 上 腺 皮 质 增 生 症 : 即 21- 羟 化 酶 和 11- 羟 化 酶 缺 陷 型 (4) 多 囊 卵 巢 综 合 征 : 大 部 分 血 睾 酮 升 高, 但 也 有 一 部 分 在 正 常 范 围 内 (5) 药 物 所 致 : 引 用 雄 激 素 和 促 性 腺 激 素 过 程 中 可 使 血 睾 酮 水 平 升 高 (6) 其 它 疾 病 : 第 Ⅰ 型 不 完 全 性 男 性 假 两 性 畸 型 女 性 特 发 性 多 毛 肥 胖 中 晚 期 妊 娠 等 均 可 见 睾 酮 水 平 升 高 睾 酮 降 低 的 常 见 疾 病 : (1)Klinefelter s 综 合 征 : 也 称 曲 细 精 管 发 育 不 全 症 先 天 性 睾 丸 发 育 不 全 症 原 发 性 小 睾 丸 症 先 天 性 生 精 不 能 症 等 除 血 T 值 降 低 外, 病 人 身 材 细 长, 体 毛 及 胡 须 稀 少, 皮 肤 细 腻, 染 色 体 异 常 (2) 睾 丸 消 失 综 合 征 : 也 称 睾 丸 不 发 育 症, 本 病 睾 酮 极 低, 重 者 只 相 当 于 女 性 睾 酮 水 平, 同 时 伴 有 促 性 腺 激 素 升 高 (3)Kallmann 综 合 征 : 也 称 溴 神 经 - 性 发 育 不 全 综 合 征, 系 家 族 性 遗 传 性 促 性 腺 激 素 缺 乏 所 致, 除 睾 酮 低 以 外, 尚 有 LH FSH E2 和 皮 质 醇 降 低 (4) 男 性 假 性 Turner 综 合 征 : 为 性 染 色 体 畸 变 的 遗 传 病 之 一, 除 睾 酮 降 低 外, 尚 有 血 和 尿 中 的 促 性 腺 激 素 增 高 (5)Laurence-Moon-Biedl( 性 幼 稚 多 指 ( 趾 ) 色 素 性 视 网 膜 炎 ) 综 合 征 : 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 疾 病, 多 有 阳 性 家 族 史 近 亲 结 婚 者 发 病 率 明 显 增 加 本 病 的 血 睾 酮 降 低 系 继 发 性, 因 促 性 腺 激 素 低 所 致 (6) 男 性 更 年 期 综 合 征 : 本 病 的 血 睾 酮 降 低 系 睾 丸 制 造 分 泌 睾 酮 的 功 能 逐 渐 自 然 衰 竭 所 致, 但 也 有 在 正 常 低 值 者, 本 病 的 促 性 腺 激 素 也 逐 渐 升 高 (7) 其 它 : 如 睾 丸 肿 瘤 外 伤 放 射 性 照 射 高 泌 乳 素 血 症 17α- 羟 化 酶 缺 乏 症 隐 睾 症 青 春 期 延 迟 垂 体 功 能 低 下 男 性 性 功 能 低 下 阳 痿 系 统 性 红 斑 狼 疮 骨 质 疏 松 垂 体 性 矮 小 症 甲 低 男 性 乳 房 发 育 神 经 性 厌 食 等, 均 可 见 血 睾 酮 降 低 五 生 殖 激 素 检 测 常 见 的 临 床 应 用 1. 青 春 期 前 儿 童 性 早 熟 : 性 早 熟 即 为 青 春 特 征 提 早 出 现 正 常 男 女 性 青 春 期 约 于 13 岁 左 右 开 始, 但 受 社 会 环 境 文 化 教 育 等 的 影 响 可 有 较 大 差 异 一 般 认 为, 女 性 在 9 岁 以 前 出 现 包 括 第 二 性 征 在 内 的 性 发 育,10 岁 以 前 月 经 来 潮, 男 性 在 10 岁 以 前 出 现 性 发 育, 即 为 性 早 熟 若 性 早 熟 系 由 于 各 种 原 因 下 丘 脑 - 腺 垂 体 - 性 腺 轴 对 性 发 育 的 促 进 提 前 发 动 者, 称 真 性 性 早 熟 ; 与 该 轴 系 统 无 关 包 括 各 种 内 分 泌 的 肿 瘤 或 服 用 含 性 激 素 类 药 物 或 食 物 者 为 假 性 性 熟 性 早 熟 的 诊 断 根 据 临 床 表 现 一 般 不 难 作 出 但 真 性 性 早 熟 和 假 性 性 早 熟 的 临 床 处 置 及 预 后 明 显 不 同, 二 者 的 鉴 别 则 有 赖 激 素 水 平 的 检 测 真 性 性 早 熟 者 FSH LH E 或 T 均 异 常 增 高, 假 性 性 早 熟 仅 可 有 性 激 素 的 异 常 升 高, 但 FSH LH 基 本 正 常. 2. 青 春 期 延 迟 及 性 幼 稚 症 : 青 春 期 延 迟 指 已 进 入 青 春 期 年 龄 仍 无 性 发 育 者 根 据 我 国 人 群 的 体 质 及 文 化 社 会 环 境, 一 般 规 定 为 男 性 到 18 岁, 女 性 到 17 岁 以 后 才 出 现 性 发 育 者 性 幼 稚 症 则 指 由 于 下 丘 脑 - 垂 体 - 性 腺 轴 任 一 环 节 病 变, 出 现 男 性 20 岁 女 性 19 岁 后, 即 进 入 性 成 熟 期 后, 而 性 幼 稚 症 若 不 及 时 处 置, 则 可 能 终 身 不 会 性 成 熟 特 别 在 青 春 期 及 时 鉴 别 二 者, 对 治 疗 方 案 的 制 定 和 预 后 均 有 重 要 意 义 但 此 时 仅 凭 临 床 表 现, 二 者 无 法 区 别, 而 临 床 生 化 检 查 则 可 对 二 者 作 出 权 威 性 鉴 别 诊 断 青 春 期 延 迟 者 有 关 性 激 素 及 促 性 腺 激 素 LH FSH 23

24 测 定, 虽 和 某 些 继 发 性 性 幼 稚 症 者 一 样, 均 显 示 低 于 同 龄 同 性 别 的 正 常 值, 但 对 GnRH 和 氯 米 芬 兴 奋 试 验, 青 春 期 延 迟 者 都 有 正 常 反 应 据 此 可 与 性 幼 稚 症 相 区 别 3. 女 性 闭 经 和 不 孕 症 : 女 性 不 孕 症 的 病 因 十 分 复 杂, 正 确 鉴 别 是 治 疗 的 关 键 首 先, 通 过 动 态 测 定 LH 峰, 可 断 定 是 否 排 卵 或 预 测 下 次 排 卵 时 间, 以 确 定 最 佳 授 精 时 间 对 闭 经 妇 女, 测 定 FSH LH E2 P 等 可 鉴 别 病 变 部 位 是 在 卵 巢 还 是 在 垂 体 下 丘 脑,FSH LH 同 时 或 仅 LH 异 常 低 值 者 病 因 在 垂 体 下 丘 脑 ;FSH LH 均 正 常, E2 和 或 P 含 量 降 低 者 则 病 因 在 性 腺 即 卵 巢, 此 外,LH/FSH 比 值 增 高 提 示 排 卵 障 碍, 常 见 于 多 囊 卵 巢 综 合 症 及 雄 性 激 素 升 高 患 者 ; 垂 体 瘤 或 某 些 药 物 所 致 高 泌 乳 素 血 症, 也 可 抑 制 排 卵 导 致 不 孕 4. 男 性 性 功 能 减 退 和 不 育 症 : 性 腺 功 能 减 退 主 要 表 现 : (1) 生 育 能 力 降 低 或 不 育 症 ; (2) 第 二 性 征 发 育 不 良, 性 欲 降 低 及 性 生 活 异 常 等, 由 于 不 同 病 人 临 床 表 现 程 度 不 同, 诊 断 较 为 困 难 FSH LH T 及 PRL 的 联 合 检 测, 有 助 于 病 因 鉴 别 : 若 前 三 水 平 均 低 于 正 常 者 为 下 丘 脑 垂 体 功 能 降 低 所 致 的 继 发 性 睾 丸 功 能 低 下 ; 若 仅 T 水 平 降 低,FSH LH 水 平 升 高 则 为 原 发 性 睾 丸 功 能 低 下 ; 若 前 三 者 水 平 均 正 常, 则 说 明 睾 丸 功 能 正 常, 血 清 PRL 异 常 增 高 也 是 性 功 能 减 退 的 重 要 原 因 5. 更 年 期 综 合 症 : 绝 经 期 妇 女 可 有 程 度 不 同 的 绝 经 期 反 应, 主 要 表 现 为 心 血 管 病 和 骨 质 疏 松 等, 这 些 均 与 体 内 E2 和 P 等 女 性 激 素 含 量 降 低 有 关, 了 解 这 些 内 分 泌 变 化 可 有 效 预 防 和 治 疗 因 绝 经 引 发 的 各 种 疾 病 6. 体 外 受 孕 (IFV): 检 测 血 清 中 生 殖 激 素 的 浓 度 是 进 行 体 外 受 孕 的 重 要 监 测 工 具 表 4.2: 生 殖 激 素 检 测 项 目 及 相 关 疾 病 性 别 相 关 疾 病 检 测 项 目 性 早 熟 FSH,LH,E2,P 青 春 期 发 育 延 迟 FSH,LH,E2,P 继 发 性 闭 经 FSH,PRL,E2,P 女 性 多 毛 症 FSH,LH,PRL,E2,P,T 原 发 性 闭 经 FSH,LH,E2,P 高 催 乳 素 血 症 PRL 更 年 前 期 和 绝 经 FSH,LH,E2,P 性 早 熟 FSH,LH,T 青 春 期 发 育 延 迟 FSH,LH,T 男 性 性 腺 机 能 减 退 FSH,LH,PRL,T 乳 腺 过 度 发 育 T,E2,PRL 精 子 缺 乏 FSH,LH,T 第 五 章 糖 尿 病 检 测 一 概 述 随 着 当 前 人 们 生 活 水 平 的 提 高, 生 活 方 式 的 改 变, 胰 岛 功 能 障 碍 性 疾 病 的 发 病 率 日 益 增 加, 导 致 糖 尿 病 的 发 病 率 和 发 病 人 数 急 剧 增 加, 由 于 糖 尿 病 及 其 病 变 的 特 殊 性, 严 重 影 响 了 患 者 的 健 康 和 生 活 质 量, 已 成 为 了 严 重 的 社 会 问 题, 引 起 了 广 大 的 医 学 工 作 者 和 社 会 学 家 的 高 度 重 视 流 行 病 学 统 计 资 料 表 明 :20 年 24

25 来, 我 国 糖 尿 病 患 者 增 加 了 3-4 倍, 达 四 千 多 万 人 为 此, 国 家 卫 生 行 政 管 理 部 门 曾 提 出 了 糖 尿 病 ( 严 重 影 响 人 们 健 康 的 慢 四 病 之 一 ) 的 防 治 工 作 是 今 后 疾 病 控 制 工 作 的 重 点 之 一 糖 尿 病 (diabetes mellitus) 是 一 种 常 见 的 代 谢 内 分 泌 病, 分 原 发 性 和 断 发 性 两 类 前 者 占 绝 大 多 数, 有 遗 传 倾 向, 其 基 本 病 理 生 理 为 绝 对 或 相 对 胰 岛 素 分 泌 不 足 和 胰 升 糖 素 活 性 增 高 所 引 起 的 代 谢 紊 乱, 包 括 糖 蛋 白 质 脂 肪 水 及 电 解 质 等, 严 重 时 常 导 致 酸 碱 平 衡 失 常 ; 其 特 征 为 高 血 糖 糖 尿 葡 萄 糖 耐 量 减 低 及 胰 岛 素 释 放 试 验 异 常 临 床 上 早 期 无 症 状, 至 症 状 期 才 有 多 食 多 饮 多 尿 烦 渴 善 饥 消 瘦 或 肥 胖 疲 乏 无 力 等 症 状, 久 病 者 常 伴 有 心 脑 血 管 肾 眼 及 神 经 等 病 变 严 重 病 例 或 应 激 时 可 发 生 酮 症 酸 中 毒 高 渗 昏 迷 乳 酸 性 酸 中 毒 而 威 胁 生 命, 常 易 并 发 化 脓 性 感 染 尿 路 感 染 肺 结 核 等 二 糖 尿 病 的 基 础 知 识 糖 尿 病 是 一 种 以 糖 代 谢 紊 乱 为 主 的 多 发 常 见 的 内 分 泌 代 谢 疾 病, 其 实 质 为 胰 岛 细 胞 受 损 而 导 致 的 一 系 列 不 可 逆 多 系 统 并 发 疾 病 胰 岛 是 一 个 专 门 负 责 调 节 营 养 物 质 储 存 和 动 员 的 器 官, 可 分 泌 多 种 激 素, 主 要 包 括 胰 岛 素 原 (PI) 胰 岛 素 (INS) 和 C 肽 从 胰 岛 细 胞 分 泌 释 放 至 血 循 环 的 物 质 中, 胰 岛 素 及 C 肽 占 94%, 胰 岛 素 原 及 其 中 间 产 物 占 6%, 胰 岛 素 是 有 生 物 活 性, 而 C 肽 及 胰 岛 素 原 均 无 生 物 活 性 胰 岛 素 是 人 体 内 调 节 糖 代 谢 的 重 要 激 素 成 人 每 日 大 约 分 泌 2mg(50U) 胰 岛 素, 血 中 胰 岛 素 含 量 约 为 30uIU/ml 以 下, 进 食 后 立 即 升 到 uIU/ml 糖 尿 病 前 期 非 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 及 肥 胖 者 常 偏 高, 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 则 经 常 是 低 的 胰 岛 素 是 一 种 蛋 白 质 激 素, 它 的 分 子 在 蛋 白 质 中 是 最 小 的, 分 子 量 为 5743, 含 有 由 51 个 氨 基 酸 构 成 的 A B 两 条 多 肽 链,A 链 含 有 21 个 氨 基 酸,B 链 含 有 30 个 氨 基 酸, 两 链 之 间 有 2 个 二 硫 键 连 接 胰 岛 素 是 双 链 蛋 白 质 分 子, 可 是 它 的 前 身 却 是 一 个 单 链 多 肽, 即 为 胰 岛 素 原 胰 岛 素 原 由 86 个 氨 基 酸 所 组 成, 其 结 构 中 包 括 着 胰 岛 素 及 连 接 肽 两 部 分 在 酶 的 作 用 下 裂 解, 即 形 成 带 有 双 链 的 胰 岛 素 分 子 与 一 段 连 接 肽, 即 C 肽 含 有 31 个 氨 基 酸, 他 在 胰 岛 素 释 放 入 血 时, 也 一 起 被 释 放 进 入 血 液,C 肽 的 释 放 量 与 胰 岛 素 的 分 泌 量 是 一 致 的, 成 比 例 的 C 肽 虽 无 生 理 作 用, 但 是 临 床 上 可 以 利 用 测 定 血 清 或 尿 中 的 C- 肽 来 判 定 B 细 胞 的 分 泌 功 能 因 此 测 定 血 中 INS C 肽 的 含 量, 对 判 断 胰 岛 B 细 胞 的 生 理 功 能 及 糖 尿 病 胰 岛 素 瘤 和 胰 岛 素 抵 抗 综 合 征 等 有 关 疾 病 的 早 期 诊 断 疗 效 观 察 发 病 机 理 以 及 临 床 和 基 础 研 究 都 非 常 重 要 三 常 用 的 实 验 室 检 查 糖 尿 病 的 有 关 实 验 室 检 查 主 要 用 于 糖 尿 病 的 筛 查 诊 断 分 型, 并 了 解 病 人 胰 岛 功 能 状 况 评 价 治 疗 效 果 以 及 早 期 发 现 糖 尿 病 并 发 症 1 糖 (UGLU): 正 常 情 况 下, 尿 液 中 只 含 有 微 量 的 葡 萄 糖, 尿 糖 定 性 检 查 呈 阴 性 当 血 糖 浓 度 增 高 到 一 定 程 度 ( 160~180mg/dl) 时, 肾 小 管 不 能 将 尿 液 中 的 葡 萄 糖 全 部 回 吸 收, 尿 糖 增 高 呈 阳 性, 临 床 用 + 号 表 示 一 般 情 况 下, 尿 糖 可 以 反 映 出 血 糖 的 情 况, 但 尿 糖 还 受 其 他 许 多 因 素 的 影 响, 因 此, 有 时 与 血 糖 并 不 完 全 一 致 例 如, 当 病 人 有 肾 小 动 脉 硬 化 等 肾 脏 疾 病 时, 由 于 肾 糖 阈 增 高, 病 人 尽 管 血 糖 很 高, 尿 糖 却 往 往 阴 性 ; 再 如, 妊 娠 期 妇 女 肾 糖 阈 往 往 减 低, 尽 管 血 糖 不 高, 尿 糖 也 可 呈 阳 性 因 此, 尿 糖 结 果 仅 供 参 考, 而 不 能 作 为 诊 断 的 依 据 2 血 糖 (GLU): 临 床 上 所 说 的 血 糖 是 指 血 液 中 的 葡 萄 糖 空 腹 血 糖 (FPG) 的 正 常 值 为 3.9~6.1mmol/L; 空 腹 血 糖 7.0mmol/L 或 餐 后 2 小 时 血 糖 (P2hPG) 11.1 mmol/l 为 糖 尿 病 ;6.1~7 mmol/l 为 空 腹 血 糖 异 常 (IFG), 餐 后 2 小 时 血 糖 在 7.8~11.1 mmol/l 为 糖 耐 量 异 常 (IGT),IFG 和 IGT 是 界 于 正 常 人 和 糖 尿 病 病 人 的 中 间 过 渡 阶 段, 这 样 的 人 是 糖 尿 病 的 高 危 人 群 和 后 备 军, 应 引 起 高 度 重 视 并 及 早 干 预 3 葡 萄 糖 耐 量 试 验 (OGTT): 正 常 人 在 一 次 食 入 大 量 葡 萄 糖 后, 通 过 体 内 的 各 种 调 节 机 制 的 调 节, 血 糖 浓 度 仅 为 暂 时 升 高, 两 小 时 后 恢 复 到 正 常 水 平, 这 是 人 体 的 耐 糖 现 象 给 受 试 者 抽 取 空 腹 血 标 本 后, 口 服 75 克 葡 萄 糖, 然 后 每 隔 一 定 的 时 间 测 定 血 糖 含 量 并 画 出 曲 线, 即 为 糖 耐 量 试 验 正 常 值 : 空 腹 血 糖 3.9~6.1mmol/L, 服 糖 第 一 小 时 后 血 糖 6.7~9.4mmol/L, 第 二 小 时 后 血 糖 7.8mmol/L, 第 三 小 时 后 血 糖 恢 复 正 常, 各 次 尿 糖 均 为 阴 性 患 糖 尿 病 时, 空 腹 血 糖 高 于 正 常 值, 服 糖 后 2 小 时 血 糖 11.1mmol/L 4 糖 化 血 红 蛋 白 (GHb) 和 果 糖 胺 (GSP): 由 于 血 糖 受 饮 食 活 动 药 物 的 影 响 而 波 动, 因 此, 测 定 一 25

26 次 血 糖 只 能 反 映 取 血 当 时 的 血 糖 水 平, 不 能 反 映 采 血 前 一 段 时 间 血 糖 情 况 的 全 貌 而 GHb 是 血 红 蛋 白 与 葡 萄 糖 非 酶 促 结 合 的 产 物, 合 成 的 速 度 与 红 细 胞 所 处 环 境 的 糖 浓 度 成 正 比 由 于 红 细 胞 的 寿 命 是 120 天, 半 衰 期 是 60 天, 故 GHb 可 以 反 映 采 血 前 2~3 个 月 平 均 血 糖 水 平, 正 常 值 :4%-6% GSP 是 葡 萄 糖 与 血 清 蛋 白 非 酶 促 结 合 产 物, 血 清 蛋 白 的 半 衰 期 短, 故 GSP 仅 反 映 检 查 前 2 周 的 血 糖 总 体 控 制 状 况, 正 常 值 为 mmol/L 5 胰 岛 β 细 胞 功 能 测 定 试 验 : 主 要 用 于 胰 β 岛 细 胞 的 功 能 状 况, 协 助 判 断 糖 尿 病 型 别 通 常 包 括 : (1) 胰 岛 素 释 放 试 验 : 口 服 75 克 葡 萄 糖 或 二 两 馒 头, 测 定 餐 前 及 餐 后 血 浆 胰 岛 素 水 平 空 腹 正 常 胰 岛 素 值 为 μIU/ml, 服 糖 后 1 小 时 上 升 为 空 腹 的 5-10 倍,3 小 时 后 恢 复 至 空 腹 水 平 1 型 糖 尿 病 病 人 胰 岛 素 分 泌 严 重 缺 乏, 餐 后 胰 岛 素 值 分 泌 也 无 明 显 增 加 ;2 型 糖 尿 病 病 人 早 期 空 腹 胰 岛 素 水 平 可 略 高 或 正 常, 晚 期 则 往 往 减 低, 餐 后 胰 岛 素 分 泌 高 峰 多 延 迟 在 2-3 小 时 出 现 晚 期 2 型 糖 尿 病 病 人, 由 于 胰 岛 β 细 胞 已 处 于 衰 竭 状 态, 试 验 结 果 可 与 1 型 糖 尿 病 相 似, 此 时 单 靠 胰 素 测 定 来 区 1 型 与 2 型 糖 尿 病 已 无 意 义 (2)C 肽 释 放 试 验 :C 肽 是 内 源 性 胰 岛 素 最 后 生 成 时 的 等 分 子 离 解 产 物, 正 常 人 空 腹 血 浆 C 肽 值 为 μg/l 餐 后 1-2 小 时 增 加 4-5 倍,3 小 时 后 基 本 恢 复 到 空 腹 水 平 本 试 验 的 意 义 与 胰 岛 素 释 放 试 验 相 同 其 优 点 在 于, 血 清 C 肽 测 定 可 以 排 除 外 源 性 胰 岛 素 的 干 扰, 能 更 准 确 地 反 映 病 人 自 身 胰 岛 的 分 泌 功 能 6 尿 微 量 白 蛋 白 (MALB): 糖 尿 病 患 者 易 并 发 肾 损 害, 如 有 及 时 发 现 和 治 疗, 会 逐 渐 发 展 为 尿 毒 症 早 期 糖 尿 病 肾 病, 一 般 化 验 的 尿 蛋 白 常 为 阴 性, 易 被 忽 略, 待 尿 中 出 现 蛋 白 或 其 他 异 常 时, 肾 脏 病 变 常 不 能 逆 转 尿 微 量 白 蛋 白 测 定 是 反 映 早 期 肾 损 伤 的 良 好 指 标, 如 尿 中 MALB 超 过 30 毫 克 /24 小 时 或 20 微 克 / 分, 则 提 示 有 早 期 肾 损 害, 此 时 严 格 地 控 制 血 糖 并 及 时 用 药, 肾 功 能 尚 可 恢 复 正 常 7 血 尿 酮 体 检 查 : 严 重 的 糖 尿 病 可 使 酮 体 在 血 中 规 程, 造 成 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒, 如 不 能 及 时 发 现 和 救 治, 可 危 及 患 者 生 命 尿 酮 体 检 查 是 筛 查 阳 性 也 可 能 是 由 不 能 进 食 呕 吐 造 成 的, 筛 查 阴 性 也 可 能 发 生 了 酮 中 毒, 故 准 确 性 较 差 可 靠 的 试 验 是 测 定 血 中 的 β- 羟 丁 酸 含 量, 超 过 0.5 mmol/l 提 示 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 8 免 疫 学 检 查 : 包 括 谷 氨 酸 脱 羧 酶 抗 (GA-DA) 胰 岛 细 胞 抗 体 (ICA) 和 胰 岛 素 自 身 抗 体 (IAA) 等, 主 要 用 于 尿 病 的 分 型 正 常 人 及 2 型 糖 尿 病 病 人 这 三 种 抗 体 测 定 均 阴 型, 而 1 型 糖 尿 病 多 呈 阳 性 其 中,GADA 最 有 价 值,1 型 糖 尿 病 患 阳 性 率 可 高 达 90%, 且 可 持 续 多 年 四 胰 岛 素 C 肽 的 测 定 临 床 常 见 许 多 患 者 服 药 几 年 甚 至 几 十 年 仍 难 完 全 控 制 病 情, 以 至 引 发 了 各 种 并 发 症 究 其 原 因 : 主 要 在 于 大 多 数 患 者 仅 靠 化 验 血 糖 就 盲 目 治 疗, 而 不 注 重 胰 岛 功 能 的 检 测 与 恢 复 研 究 证 明 : 糖 尿 病 是 因 人 体 胰 岛 功 能 受 体 缺 陷, 引 起 胰 岛 B 细 胞 受 损 胰 岛 素 分 泌 相 对 或 绝 对 不 足 所 导 致 的 一 种 慢 性 内 分 泌 代 谢 性 疾 病, 血 糖 的 升 高 只 是 一 种 临 床 症 状 因 此, 及 早 发 现 胰 岛 细 胞 损 伤, 尽 快 恢 复 胰 岛 细 胞 的 功 能, 是 预 防 和 治 疗 糖 尿 病 的 关 键 因 此 测 定 血 清 胰 岛 素 C 肽 的 水 平 并 结 合 血 糖 的 变 化 是 判 定 胰 岛 细 胞 功 能 是 否 正 常 以 及 胰 岛 素 敏 感 性 的 常 用 手 段 ( 一 ) 胰 岛 素 : 血 清 胰 岛 素 是 胰 岛 B 细 胞 的 多 肽 类 激 素, 有 51 个 氨 基 酸 组 成, 分 子 量 5734 胰 岛 素 分 泌 的 绝 对 或 相 对 不 足 是 导 致 血 糖 升 高 形 成 糖 尿 病 的 主 要 病 因 适 用 于 : 1 评 价 胰 岛 细 胞 功 能 和 估 计 胰 岛 素 抵 抗 性, 研 究 糖 尿 病 肥 胖 高 血 压 和 冠 心 病 的 病 理 生 理 2 1 型 和 2 型 糖 尿 病 的 鉴 别 诊 断 3 2 型 糖 尿 病 患 者 口 服 降 糖 药 的 选 择 4 诊 断 胰 岛 素 瘤 完 整 的 胰 岛 素 测 定 包 括 餐 前 餐 后 4-5 次 测 定, 即 胰 岛 素 释 放 试 验 : 口 服 75 克 葡 萄 或 二 两 馒 头, 测 定 餐 前 及 餐 后 血 清 胰 岛 素 水 平, 即 空 腹 餐 后 半 小 时 餐 后 1 小 时 餐 后 2 小 时 餐 后 3 小 时 正 常 人 口 服 糖 后 1 小 时 上 升 为 空 腹 的 5-10 倍 达 到 最 高 峰,3 小 时 后 恢 复 至 空 腹 水 平 1 型 糖 尿 病 病 人 胰 岛 素 分 泌 严 重 缺 乏, 餐 后 胰 岛 素 值 分 泌 也 无 明 显 增 加 ;2 型 糖 尿 病 病 人 早 期 空 腹 胰 岛 素 水 平 可 略 高 或 正 常, 晚 期 则 往 往 减 低, 餐 后 胰 岛 素 分 泌 高 峰 多 延 迟 在 2-3 小 时 出 现 晚 期 2 型 糖 尿 病 病 人, 由 于 胰 岛 β 比 较 低 已 处 于 衰 竭 状 26

27 态, 试 验 结 果 可 与 1 型 尿 病 相 似, 此 时 单 靠 胰 岛 素 测 定 来 区 分 1 型 与 2 型 糖 尿 病 已 无 意 义 临 床 意 义 : 1 血 清 胰 岛 素 降 低 见 于 :1 型 糖 尿 病 (IDDM), 嗜 铬 细 胞 瘤 醛 固 酮 增 多 症 等 患 者 2 血 清 胰 岛 素 增 高 见 于 : 肢 端 肥 大 症, 库 欣 综 合 症, 家 族 性 高 胰 岛 素 血 症 和 胰 岛 B 细 胞 瘤 等 患 者 肥 胖 病 患 者 胰 岛 素 的 分 泌 量 比 正 常 人 多 4 倍 急 性 肝 炎 患 者 可 有 短 期 高 胰 岛 素 血 症 ( 二 ) 血 清 C 肽 血 清 C 肽 是 由 31 个 氨 基 酸 组 成 的 连 接 肽, 分 子 量 3000 当 胰 岛 素 原 在 转 化 酶 的 作 用 下 形 成 胰 岛 素 时 切 下 C 肽 而 产 生 C 肽 本 身 无 生 物 活 性, 由 于 胰 岛 素 和 C 肽 是 以 等 摩 尔 浓 度 分 泌 的, 进 入 血 液 后, 大 部 分 胰 岛 素 经 肝 脏 被 灭 活, 而 C 肽 被 肝 脏 摄 取 很 少, 加 上 C 肽 降 解 速 度 比 胰 岛 素 慢, 所 以 血 液 中 C 肽 浓 度 比 胰 岛 素 高, 一 般 在 5 倍 以 上, 故 C 肽 更 能 准 确 反 应 胰 岛 B 细 胞 的 功 能 因 此 测 定 血 清 C 肽 水 平 可 作 为 胰 岛 B 细 胞 分 泌 功 能 的 重 要 指 标, 特 别 对 用 外 源 性 胰 岛 素 治 疗 的 糖 尿 病 人 更 需 要 测 定 其 C 肽, 因 胰 岛 素 制 剂 中 不 含 C 肽, 不 影 响 患 者 血 液 中 C 肽 的 水 平 血 液 中 C 肽 测 定 结 合 血 糖 和 胰 岛 素 释 放 试 验, 有 助 于 糖 尿 病 的 分 型 和 指 导 临 床 治 疗 C 肽 释 放 试 验 的 意 义 与 胰 岛 素 释 放 试 验 相 同 :1 型 糖 尿 病 空 腹 血 清 胰 岛 素 C 肽 值 低 于 正 常 值, 口 服 葡 萄 糖 后 无 高 峰 ;2 型 糖 尿 病 C 肽 和 胰 岛 素 可 正 常 或 稍 高, 刺 激 后 高 峰 延 迟 出 现 用 胰 岛 素 治 疗 的 患 者, 若 血 中 C 肽 值 不 太 低, 对 试 验 餐 有 一 定 反 应 能 力, 说 明 胰 岛 B 细 胞 有 一 定 储 备 能 力, 可 考 虑 减 量 甚 至 停 用, 若 C 肽 值 太 低, 则 仍 需 用 胰 岛 素 治 疗 临 床 意 义 : 1 血 清 C 肽 降 低 见 于 :1 型 糖 尿 病 (IDDM) 患 者 2 血 清 C 肽 增 高 见 于 : 胰 岛 细 胞 瘤 服 用 类 固 醇 激 素 患 者 胰 岛 素 抵 抗 状 态 五 目 前 胰 岛 素 C 肽 检 测 现 状 当 前 对 胰 岛 功 能 的 体 外 检 测 多 采 用 的 是 放 射 免 疫 方 法, 其 操 作 时 间 长, 并 且 对 操 作 者 有 放 射 性 污 染, 试 剂 的 保 质 期 短, 设 备 昂 贵 等 先 天 性 缺 陷 严 重 限 制 了 该 项 目 在 临 床 诊 断 中 的 应 用 在 INS C 肽 测 定 方 面, 主 要 表 现 是 特 异 性 差, 难 以 排 除 胰 岛 素 原 及 其 他 胰 岛 素 类 似 物 的 干 扰, 同 胰 岛 素 原 等 类 似 物 的 交 叉 反 应 高 达 %, 因 而 测 定 值 偏 高, 所 测 定 的 是 免 疫 反 应 性 胰 岛 素, 既 胰 岛 素 和 胰 岛 素 原 等 的 总 水 平, 而 不 是 真 胰 岛 素 的 含 量, 因 而 不 能 确 切 地 判 断 B 细 胞 的 功 能 状 态 另 外 RIA 测 定 采 取 竞 争 法, 灵 敏 度 受 到 限 量 抗 体 竞 争 性 原 理 的 限 制, 一 般 只 能 达 到 28mU/L 近 年 来 随 着 单 克 隆 抗 体 和 免 疫 分 析 技 术 的 不 断 发 展, 我 们 在 制 备 多 种 抗 INS 和 C 肽 单 抗 的 基 础 上, 选 用 位 点 特 异 而 且 配 对 良 好 的 单 抗, 采 用 双 抗 体 夹 心 法, 并 在 我 们 建 立 的 化 学 发 光 技 术 平 台 上, 研 制 出 INS C 肽 化 学 发 光 检 测 试 剂 避 免 了 放 射 免 疫 方 法 的 缺 点, 并 且 在 灵 敏 度, 特 异 性 等 方 面 也 比 放 射 免 疫 方 法 有 了 更 进 一 步 的 提 高 成 为 取 代 放 射 免 疫 技 术 的 新 型 检 测 试 剂 本 方 法 具 有 如 下 优 点 : (1) 特 异 性 强, 无 交 叉 反 应 更 准 确 反 映 胰 岛 功 能 (2) 灵 敏 度 高, 双 抗 体 夹 心 法 取 代 竞 争 法 (3) 稳 定 性 好, 批 内 批 间 测 定 的 变 异 小, 固 相 单 抗 和 酶 标 单 抗 化 学 发 光 底 物 可 在 4 存 放 一 年 (4) 采 用 当 今 免 疫 分 析 最 新 技 术 - 化 学 发 光 测 定 技 术, 简 单 快 速 灵 敏, 便 于 自 动 化 测 定 大 批 量 样 品 (5) 无 放 射 性 污 染 和 辐 射 损 伤 第 六 章 其 他 检 测 项 目 一 皮 质 醇 27

28 肾 上 腺 皮 质 可 分 泌 多 种 激 素, 分 做 三 类 :1 盐 皮 质 激 素, 主 要 是 醛 固 酮 和 少 量 的 脱 氧 皮 质 酮 ;2 糖 皮 质 激 素, 主 要 有 皮 质 醇 及 少 量 的 皮 质 酮 ;3 性 激 素, 如 脱 氢 异 雄 酮 雄 烯 二 酮 及 少 量 雌 激 素 从 化 学 结 构 上 看, 这 三 类 激 素 及 性 腺 合 成 的 其 他 性 激 素, 均 是 胆 固 醇 的 衍 生 物, 故 统 称 类 固 醇 激 素 皮 质 醇 是 肾 上 腺 皮 质 束 状 带 分 泌 的 最 主 要 的 糖 皮 质 激 素, 在 血 浆 中 以 游 离 型 和 蛋 白 结 合 型 皮 质 醇 进 行 转 运 游 离 型 皮 质 醇 为 活 性 部 分, 能 进 入 靶 细 胞 发 挥 生 理 效 应 ; 蛋 白 结 合 型 皮 质 醇 约 占 90% 以 上, 主 要 与 皮 质 类 固 醇 结 合 球 蛋 白 (CBG) 相 结 合, 不 能 自 由 扩 散, 故 不 具 生 理 效 应, 仅 起 着 游 离 皮 质 醇 激 素 库 的 作 用 血 浆 游 离 皮 质 醇 可 被 肾 小 球 滤 过, 大 部 分 在 肾 小 球 被 重 吸 收, 少 部 分 随 尿 排 出, 即 尿 游 离 皮 质 醇, 其 量 与 血 浆 游 离 皮 质 醇 的 量 成 正 比 由 于 24 小 时 尿 游 离 皮 质 醇 排 泄 量 可 以 有 效 正 确 地 反 映 肾 上 腺 皮 质 的 功 能 状 态, 因 此 两 者 结 合 测 定 对 诊 断 的 价 值 更 大 皮 质 醇 的 分 泌 呈 脉 冲 式, 有 明 显 的 昼 夜 节 律 性 分 泌 高 峰 见 于 晨 6-8 小 时, 低 谷 在 午 夜 时 临 床 上 大 多 测 定 早 晨 8 时 下 午 4 时 和 午 夜 时 血 浆 皮 质 醇 水 平 皮 质 醇 增 高 见 于 : 1 妊 娠 口 服 雌 激 素 或 避 孕 药 者 可 因 CBG 结 合 力 增 加 而 致 皮 质 醇 增 高 2 库 欣 综 合 症 患 者, 血 皮 质 醇 明 显 升 高, 昼 夜 规 律 消 失, 下 午 和 晚 上 无 明 显 降 低 3 异 位 ACTH 肿 瘤 患 者 垂 体 前 叶 功 能 亢 进 时, 血 皮 质 醇 升 高 4 各 种 应 激 状 态, 如 手 术 创 伤 寒 冷 心 肌 梗 塞 时 可 暂 时 升 高 皮 质 醇 降 低 见 于 : 1 原 发 性 或 继 发 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 者, 如 阿 狄 森 病 肾 上 腺 结 核 肾 上 腺 切 除 2 垂 体 前 叶 功 能 低 下 等 二 生 长 激 素 生 长 激 素 (Growth hormone, 简 写 GH) 又 名 躯 体 刺 激 素, 是 垂 体 前 叶 分 泌 的 激 素 生 长 激 素 是 一 种 蛋 白 质 激 素, 它 的 分 子 结 构 与 其 他 激 素 相 比, 种 系 差 别 很 大 人 的 生 长 激 素 是 由 191 个 氨 基 酸 组 成 的 直 链 蛋 白 质 分 子, 在 分 子 链 上 有 两 个 双 硫 键 人 垂 体 内 生 长 激 素 的 含 量 极 高, 每 个 腺 体 内 含 有 5-10 毫 克 生 长 激 素 是 由 嗜 酸 细 胞 分 泌, 刺 激 骨 和 各 种 组 织 器 官 的 生 长, 还 可 促 进 脂 肪 分 解, 抑 制 葡 萄 糖 的 摄 取 和 利 用 生 长 激 素 在 活 动 睡 眠 蛋 白 餐 后 应 激 饥 饿 情 况 下 可 见 生 理 性 升 高, 休 息 状 态 下 和 肥 胖 者 则 生 理 性 降 低 GH 分 泌 过 多 即 引 起 巨 人 症 或 肢 端 肥 大 症, 分 泌 不 足 则 产 生 矮 小 ( 测 定 时, 正 常 人 GH 基 础 值 对 诊 断 生 长 激 素 缺 乏 症 的 意 义 不 是 很 大, 临 床 多 采 用 GH 激 发 实 验 来 考 察 生 长 激 素 分 泌 状 况 ) 三 总 lge 免 疫 球 蛋 白 E(IgE) 在 血 清 中 的 浓 度 极 低, 约 占 免 疫 球 蛋 白 的 0.002%, 主 要 存 在 于 血 管 皮 肤 粘 膜 中, 一 般 认 为 由 鼻 咽 扁 桃 腺 支 气 管 胃 肠 道 粘 膜 基 底 膜 的 浆 细 胞 产 生, 能 与 肥 大 细 胞 及 血 液 中 的 噬 碱 性 多 形 核 粒 细 胞 结 合 当 过 敏 原 与 结 合 在 细 胞 上 的 IgE 作 用 后, 就 使 促 进 细 胞 脱 颗 粒 释 放 组 胺, 从 而 引 起 过 敏 反 应, 如 血 清 病 花 粉 热 等 速 发 型 变 态 反 应 IgE 在 新 生 儿 体 内 含 量 极 少, 一 般 细 菌 与 病 毒 感 染 对 lge 影 响 不 大 IgE 增 高 常 见 于 过 敏 性 哮 喘 寄 生 虫 感 染 季 节 性 过 敏 性 鼻 炎 肺 支 气 管 曲 霉 病 药 物 过 敏 IgE 型 骨 髓 瘤 肝 脏 疾 病 系 统 性 红 斑 狼 疮 类 风 湿 性 关 节 炎 等 病 IgE 减 少 则 常 见 于 某 些 运 动 失 调 毛 细 血 管 扩 张 症 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 非 IgE 型 骨 髓 瘤 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 免 疫 功 能 不 全 等 疾 病 28