快速跳视——一个有潜力的人类精神疾病的病变检测手段与药效评价标准
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- 颊 魏
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1 动 物 学 研 究 2010,Feb. 31(1):43 49 CN /Q ISSN Zoological Research DOI: /SP.J 快 速 跳 视 一 个 有 潜 力 的 人 类 精 神 疾 病 的 病 变 检 测 手 段 与 药 效 评 价 标 准 1,2,4 李 浩, 胡 新 天 1,2,3,* 1,2,3,*, 马 原 野 (1. 脑 与 认 知 国 家 重 点 实 验 室, 北 京 ;2. 中 国 科 学 院 昆 明 动 物 研 究 所, 云 南 昆 明 ; 3. 中 国 科 学 院 生 物 物 理 研 究 所, 北 京 ;4. 中 国 科 学 院 研 究 生 院, 北 京 ) 摘 要 : 研 究 深 入 的 神 经 调 控 机 制 定 量 的 行 为 检 测 指 标 以 及 成 熟 的 研 究 范 式 可 能 会 使 快 速 跳 视 (saccade) 在 精 神 疾 病 研 究 和 临 床 诊 断 中 发 挥 重 要 作 用 理 论 上 讲, 它 不 仅 可 以 帮 助 研 究 者 寻 找 神 经 系 统 病 变 早 期 的 特 异 性 检 测 指 标, 而 且 能 成 为 新 药 开 发 与 药 效 评 价 的 衡 量 标 准 帕 金 森 病 老 年 痴 呆 与 抑 郁 症 患 者 都 存 在 快 速 跳 视 的 控 制 异 常, 然 而 这 些 异 常 是 如 何 发 展 变 化 以 及 怎 样 排 除 患 者 个 体 差 异 的 影 响 一 直 是 研 究 工 作 进 一 步 深 入 的 绊 脚 石, 建 立 猕 猴 精 神 疾 病 模 型 并 在 建 模 过 程 中 不 断 监 测 快 速 跳 视 各 项 指 标 的 变 化 可 能 会 帮 我 们 找 到 疾 病 早 期 病 变 检 测 的 特 异 指 标 并 为 临 床 新 药 的 开 发 搭 建 药 效 评 价 的 平 台 关 键 词 : 快 速 跳 视 ; 非 人 灵 长 类 动 物 模 型 ; 精 神 疾 病 早 期 诊 断 ; 药 效 评 价 中 图 分 类 号 :Q42; R749.04;R965.4 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 : (2010) Saccade: A Potential Diagnostic Tool and Drug Efficacy Test Criterion for Mental Disorders LI Hao 1, 2, 4, HU Xin-Tian 1, 2, 3,* 1, 2, 3,*, MA Yuan-Ye (1. State Key Laboratory of Brain and Cognitive Science,Beijing , China; 2. Kunming Institute of Zoology, the Chinese Academy of Sciences, Kunming Yunnan , China; 3. Institute of Biophysics, the Chinese Academy of Sciences, Beijing , China; 4. Graduate University of the Chinese Academy of Sciences, Beijing , China) Abstract: Saccades may play an important role in mental disorders research and diagnosis. Not only can saccade be used to help researchers to acquire the early and specific neuropathological changes, but also be a criterion of new drug development and drug efficacy tests. Abnormalities of saccadic eye movement appear in Parkinson s disease, Alzheimer s disease and major depressive disorder patients, but difficulties for its applications arise from unclear processes of neuropathological development and individual differences in patients. Establishing nonhuman primates model of mental disorders and monitoring saccadic parameters during the model construction will help us to overcome such difficulties. Key words: Saccade; Nonhuman primates model; Early mental disorders diagnoses; Drug efficacy test 1 新 的 方 向 : 快 速 跳 视 可 作 为 精 神 疾 病 早 期 检 测 指 标 与 新 药 开 发 及 其 药 效 评 价 的 平 台 精 神 疾 病 (mental disorders) 是 危 害 人 类 健 康 的 大 敌, 目 前 尚 无 有 效 的 根 治 方 法 非 人 灵 长 类 精 神 疾 病 模 型 的 建 立 为 我 们 研 究 其 发 病 机 理 与 寻 找 有 效 的 治 疗 途 径 提 供 了 方 便, 然 而 目 前 还 缺 少 紧 密 跟 踪 病 情 发 展 变 化 的 早 期 检 测 指 标, 故 精 神 病 患 者 在 行 为 上 表 现 出 异 常 时 脑 的 病 变 已 经 难 以 逆 转, 这 也 给 开 发 早 期 治 疗 药 物 带 来 了 巨 大 困 难 快 速 跳 视 作 为 研 究 感 觉 与 运 动 信 息 整 合 的 有 效 系 统 涉 及 到 众 多 大 脑 皮 层 区 域 与 皮 层 下 结 构, 而 这 些 脑 区 的 病 变 与 精 神 疾 病 的 发 生 往 往 有 密 切 关 联, 所 以 快 速 跳 收 稿 日 期 : ; 接 受 日 期 : 基 金 项 目 :863 计 划 (2006AA02A116); 国 家 自 然 科 学 基 金 ( ); 中 国 - 芬 兰 国 际 合 作 项 目 - 神 经 科 学 ( ) * 通 讯 作 者 (Corresponding authors), xthu@mail.kiz.ac.cn;yuanma0716@vip.sina.com 第 一 作 者 简 介 : 李 浩, 男, 中 国 科 学 院 昆 明 动 物 研 究 所 08 级 硕 士, 专 业 方 向 为 神 经 生 物 学, beauty2001@126.com
2 44 动 物 学 研 究 31 卷 视 各 项 指 标 在 精 神 疾 病 动 物 模 型 建 立 过 程 中 的 动 态 变 化 可 能 会 帮 我 们 找 到 疾 病 早 期 的 特 异 性 检 测 指 标, 并 为 药 物 开 发 与 药 效 评 价 提 供 衡 量 标 准 快 速 跳 视 为 什 么 能 作 为 神 经 系 统 病 变 检 测 的 良 好 指 标 呢? 作 为 最 常 见 的 眼 动 形 式 之 一, 正 常 人 大 概 每 秒 完 成 3 次 快 速 跳 视, 如 此 高 频 率 的 跳 视 对 我 们 监 测 环 境 中 的 视 觉 信 息, 从 而 达 到 趋 利 避 害 的 目 的 具 有 重 要 作 用 首 先, 快 速 跳 视 涉 及 到 视 觉 注 意 决 策 以 及 自 动 性 或 随 意 性 运 动 的 发 起 神 经 系 统 的 可 塑 性 等 过 程, 是 我 们 研 究 脑 的 高 级 信 息 加 工 机 制 的 重 要 基 础 (David L. Sparks, 2002); 而 上 述 这 些 功 能 都 是 以 脑 的 正 常 工 作 为 前 提 的, 所 以 快 速 跳 视 的 异 常 可 直 接 反 映 脑 的 病 变 情 况 另 外, 快 速 跳 视 神 经 调 控 回 路 的 研 究 深 入, 这 便 于 我 们 对 快 速 跳 视 异 常 的 原 因 进 行 神 经 机 制 上 的 解 释 最 后, 快 速 跳 视 的 潜 伏 期 峰 值 速 度 持 续 时 间 幅 度 与 方 向 等 参 数 都 可 以 被 精 确 地 定 量 描 述 且 已 有 成 熟 的 行 为 学 研 究 范 式 与 灵 敏 的 检 测 仪 器, 故 快 速 跳 视 是 理 想 的 检 测 神 经 系 统 病 变 的 指 标 (Leigh & Kennard, 2004) 1.1 快 速 跳 视 的 神 经 生 物 学 基 础 一 次 快 速 跳 视 可 被 分 解 为 水 平 方 向 与 垂 直 方 向 的 运 动, 对 于 水 平 方 向 的 快 速 跳 视, 旁 中 央 脑 桥 网 状 结 构 (PPRF) 中 的 兴 奋 性 脉 冲 神 经 元 (EBN) 投 射 到 同 侧 外 展 核, 从 而 引 起 同 侧 眼 球 水 平 向 外 运 动 (Strassman et al, 1986a), 而 延 髓 头 端 抑 制 性 的 神 经 元 (IBN) 则 投 射 到 对 侧 外 展 核 抑 制 另 一 只 眼 球 的 外 展 运 动 (Strassman et al, 1986b); 垂 直 方 向 的 快 速 跳 视 主 要 由 位 于 中 脑 网 状 结 构 中 的 内 侧 纵 束 头 侧 中 介 核 (rimlf) 控 制 (Horn et al, 1998) 这 些 脑 干 回 路 受 位 于 中 脑 被 盖 的 上 丘 直 接 调 控, 上 丘 在 控 制 快 速 跳 视 的 时 空 信 息 转 换 方 面 具 有 重 要 作 用 (David L. Sparks, 2002) 研 究 表 明, 低 阈 值 电 流 刺 激 上 丘 的 腹 侧 区 能 诱 发 快 速 跳 视 (Robinson, 1972) 快 速 跳 视 的 方 向 和 大 小 主 要 取 决 于 上 丘 的 刺 激 位 点 而 不 是 刺 激 的 强 度 或 者 当 时 眼 睛 的 的 位 置 最 小 幅 度 的 眼 动 分 布 在 上 丘 的 头 侧, 而 最 大 幅 度 的 眼 动 分 布 在 尾 侧 因 此, 上 丘 是 通 过 运 动 地 图 (motor map) 的 方 式 来 编 码 运 动 信 息 的 上 面 讲 到 的 脑 干 控 制 回 路 的 作 用 主 要 是 负 责 快 速 跳 视 的 执 行, 而 快 速 跳 视 的 执 行 又 是 受 到 高 级 中 枢, 尤 其 是 大 脑 皮 层 相 关 区 域 的 调 控, 这 些 区 域 复 杂 的 信 息 加 工 与 整 合 功 能 保 证 了 快 速 跳 视 的 有 效 性 一 次 有 效 的 快 速 跳 视 的 产 生 一 般 需 要 几 个 基 本 过 程 : 目 标 发 现 运 动 决 策 运 动 发 起 与 执 行 等, 有 时 还 牵 涉 到 对 视 觉 目 标 的 记 忆 过 程 这 些 过 程 主 要 涉 及 与 视 觉 注 意 决 策 以 及 运 动 发 起 等 功 能 相 关 的 脑 区 在 人 类 中, 有 大 量 皮 层 及 皮 层 下 区 域 负 责 编 码 眼 动 信 息, 主 要 包 括 : 前 额 眼 区 (FEF) 辅 助 眼 区 (SEF) 前 辅 助 眼 区 (pre-sef) 背 外 侧 前 额 叶 (DLPFC), 顶 叶 眼 区 (PEF) 等 (Leigh & Kennard, 2004)( 图 1) 这 些 区 域 间 复 杂 的 调 控 关 系 不 是 很 清 楚, 目 前 的 研 究 粗 略 勾 勒 出 了 一 些 与 快 速 跳 视 有 关 的 脑 结 构 之 间 的 调 控 回 路 ( 图 2) 可 以 发 现, 上 丘 位 于 调 控 的 中 心 ; 背 外 侧 前 额 叶 (DLPFC) 后 顶 叶 (PPC) 前 额 叶 和 顶 叶 都 直 接 向 上 丘 (SC) 投 射, 前 额 叶 通 过 包 括 尾 状 核 与 黑 质 网 状 区 形 成 的 基 底 神 经 节 环 路 间 接 投 射 到 上 丘 (Hikosaka et al, 2000) 图 1 人 类 大 脑 涉 及 编 码 眼 动 信 息 的 主 要 皮 层 Fig. 1 Main cortical areas associated with saccadic eye movement control in human brain 背 外 侧 前 额 叶 主 要 负 责 短 时 空 间 记 忆 抑 制 以 及 预 测 功 能 ; 辅 助 眼 区 主 要 参 与 运 动 编 码 过 程 ; 前 额 眼 区 与 随 意 性 快 速 跳 视 有 关 ; 顶 叶 眼 区 涉 及 空 间 信 息 的 整 合 加 工 过 程 ( 引 自 Leigh & Kennard, 2004, 略 有 改 动 ) 这 几 个 区 域 是 相 对 重 要 且 功 能 较 清 楚 的 眼 动 控 制 区 域 因 为 各 种 精 神 疾 病 或 多 或 少 都 会 涉 及 大 脑 皮 层 功 能 的 异 常, 而 皮 层 如 此 广 泛 的 区 域 又 与 快 速 跳 视 的 控 制 有 关, 所 以 精 神 疾 病 的 发 生 很 可 能 会 引 起 快 速 跳 视 的 异 常, 故 对 快 速 跳 视 各 种 参 数 的 检 测 与 评 价 将 帮 助 我 们 找 到 疾 病 早 期 特 异 性 的 检 测 指 标 为 了 更 好 地 理 解 快 速 跳 视 与 精 神 疾 病 疾 病 的 关 系, 在 具 体 介 绍 各 种 精 神 疾 病 与 快 速 跳 视 控 制 异 常 的 实 例 之 前, 我 们 有 必 要 了 解 定 量 描 述 快 速 跳 视 的 各 种 参 数 以 及 研 究 范 式
3 1 期 李 浩 等 : 快 速 跳 视 一 个 有 潜 力 的 人 类 精 神 疾 病 的 病 变 检 测 手 段 与 药 效 评 价 标 准 45 图 2 控 制 快 速 跳 视 的 脑 区 及 其 神 经 回 路 Fig. 2 The neurocircuits for saccadic eye movement control 图 中 绿 色 箭 头 表 示 兴 奋 性 投 射, 红 色 箭 头 表 示 抑 制 性 投 射 视 觉 信 息 通 过 经 典 的 视 觉 通 路 将 信 息 投 射 至 更 高 级 的 皮 层 或 直 接 投 射 向 上 丘, 而 前 额 叶 与 基 底 神 经 节 将 信 息 进 行 复 杂 整 合 之 后 兴 奋 性 或 抑 制 性 地 投 射 到 上 丘 最 终 通 过 脑 干 网 状 结 构 引 发 精 确 的 快 速 跳 视 前 额 叶 内 主 要 为 兴 奋 性 投 射, 而 基 底 神 经 节 内 的 信 息 加 工 过 程 主 要 是 抑 制 性 的 ( 仿 Munoz & Everling, 2004) 1.2 定 量 描 述 快 速 跳 视 的 物 理 学 参 数 与 物 理 学 定 义 的 矢 量 类 似, 快 速 跳 视 最 基 本 的 两 个 参 数 为 幅 度 与 方 向 我 们 可 以 通 过 呈 现 给 被 试 的 目 标 刺 激 的 位 置 来 规 定 每 一 次 快 速 跳 视 的 幅 度 和 方 向, 故 这 两 个 参 数 是 可 以 定 量 描 述 的 通 过 改 变 目 标 刺 激 在 水 平 垂 直 对 角 线 方 向 的 呈 现 情 况 我 们 可 以 方 便 测 量 快 速 跳 视 的 各 项 指 标 例 如, 正 常 被 试 完 成 45 度 对 角 线 方 向 的 快 速 跳 视 任 务 时, 水 平 和 垂 直 方 向 的 分 量 几 乎 是 一 致 的, 所 以 其 眼 动 轨 迹 为 一 直 线 由 于 水 平 和 垂 直 方 向 的 快 速 跳 视 是 由 不 同 群 体 的 运 动 前 神 经 元 发 起 的, 当 脑 干 控 制 水 平 或 垂 直 方 向 分 量 的 神 经 元 受 损 时, 其 眼 动 轨 迹 将 变 成 不 规 则 的 曲 线 (Rottach et al, 1997) 故 通 过 对 这 些 被 定 量 描 述 的 参 数 的 检 测 我 们 可 以 探 索 脑 病 变 的 神 经 机 制 正 常 人 快 速 跳 视 的 幅 度 速 度 与 持 续 时 间 之 间 表 现 出 很 高 的 相 关 ( 图 3) 需 要 注 意 的 是, 尽 管 快 速 跳 视 的 速 度 和 持 续 时 间 不 能 随 意 控 制, 但 是 多 次 幅 度 相 似 的 快 速 跳 视 的 各 种 参 数 是 参 差 不 齐 的, 这 可 能 与 被 试 的 警 觉 程 度 刺 激 的 光 强 目 标 刺 激 呈 现 的 顺 序 以 及 被 试 在 测 试 过 程 中 的 精 神 状 态 有 关 (Bronstein et al, 1987) 另 外, 快 速 跳 视 的 速 度 也 与 运 动 的 方 向 以 及 眼 睛 的 起 始 与 终 止 位 置 有 关 图 3 快 速 跳 视 的 动 态 特 性 Fig. 3 The dynamic properties of the saccade A 图 表 示 垂 直 方 向 快 速 跳 视 的 峰 值 速 度 与 幅 度 间 的 关 系, 这 些 数 据 采 集 于 10 名 正 常 的 被 试 峰 值 速 度 =Vmax (1-e -A/C ),Vmax 为 渐 进 线 峰 值 速 度,A 为 幅 度,C 为 常 数 图 中 + 表 示 Niemann-Pick C 型 患 者 的 垂 直 快 速 跳 视 B 图 表 示 持 续 时 间 与 幅 度 之 间 的 关 系,10 名 正 常 被 试 的 数 据 可 用 幂 方 程 表 示 为 : 持 续 时 间 =D 1 幅 度 n,d 1 为 1 度 快 速 跳 视 的 持 续 时 间,n 为 指 数 ( 引 自 Leigh & Kennard, 2004, 略 有 改 动 )
4 46 动 物 学 研 究 31 卷 必 须 指 出 的 是, 对 刺 激 目 标 呈 现 与 快 速 跳 视 发 起 的 时 间 间 隔 ( 即 潜 伏 期 或 反 应 时 ) 的 测 量 被 广 泛 应 用 于 了 解 皮 层 以 及 皮 层 下 眼 动 神 经 编 码 的 过 程 (Leigh & Kennard, 2004) 影 响 视 觉 以 及 眼 动 相 关 皮 层 的 病 变 常 会 引 起 快 速 跳 视 潜 伏 期 的 异 常 1.3 快 速 跳 视 研 究 常 用 的 实 验 范 式 常 用 的 快 速 跳 视 研 究 范 式 主 要 有 gap 范 式 overlap 范 式 预 测 性 的 快 速 跳 视 以 及 反 向 快 速 跳 视 (anti-saccade) 等 ( 图 4) 值 得 注 意 的 是, 被 试 在 完 成 反 向 快 速 跳 视 时, 必 须 先 抑 制 反 射 性 的 快 速 跳 视, 从 而 不 去 盯 屏 幕 上 呈 现 的 目 标 刺 激, 然 后 向 相 反 的 方 向 做 同 样 大 小 的 快 速 跳 视, 这 又 涉 及 到 随 意 性 运 动 的 发 起 也 就 是 说, 被 试 只 有 在 意 识 的 指 导 下 抑 制 反 射 性 的 运 动 并 进 而 引 发 精 确 的 随 意 性 运 动 才 能 完 成 反 向 快 速 跳 视 任 务, 故 此 任 务 常 用 于 检 测 伴 有 高 级 认 知 障 碍 的 患 者 ( 如 帕 金 森 患 者, 老 年 痴 呆 患 者 ) 的 神 经 调 控 异 常 图 4 研 究 快 速 跳 视 常 用 的 几 种 实 验 范 式 Fig. 4 Several behavioral paradigms used in saccadic eye movement research A:Gap 范 式, 实 验 开 始 时 屏 幕 中 央 呈 现 一 个 注 视 点, 一 段 时 间 后 注 视 点 消 失, 出 现 一 个 无 任 何 刺 激 信 号 的 时 间 间 隔 即 Gap(Gap 持 续 的 时 间 可 调 ), 之 后 目 标 刺 激 出 现, 被 试 的 任 务 为 盯 住 新 出 现 的 目 标 刺 激 ;B:Overlap 范 式, 注 视 点 一 直 呈 现 在 屏 幕 中 央, 故 注 视 点 的 呈 现 与 目 标 刺 激 的 出 现 之 间 不 存 在 Gap;C: 预 测 性 的 快 速 跳 视, 注 视 点 消 失 后 出 现 目 标 刺 激, 目 标 刺 激 消 失 后 注 视 点 再 次 呈 现, 每 次 呈 现 目 标 刺 激 的 幅 值 和 方 向 都 一 样, 如 此 重 复 几 次 后 被 试 能 学 会 预 测 下 一 次 目 标 刺 激 的 出 现 ;D: 反 向 快 速 跳 视 (anti-saccade), 注 视 点 消 失 后 出 现 目 标 刺 激, 但 被 试 的 任 务 为 朝 与 目 标 刺 激 相 反 的 方 向 ( 图 中 箭 头 ) 做 同 样 幅 度 的 快 速 跳 视, 即 在 意 识 的 指 导 下 让 眼 睛 盯 住 本 身 不 存 在 的 目 标 ( 图 中 圆 圈 所 示 ) ( 仿 Mosimann et al, 2005, 略 有 改 动 ) 2 快 速 跳 视 与 神 经 系 统 病 变 研 究 实 例 2.1 帕 金 森 患 者 的 快 速 跳 视 异 常 Chan et al(2005) 对 帕 金 森 患 者 快 速 跳 视 控 制 异 常 进 行 了 较 系 统 的 研 究, 通 过 检 测 视 觉 信 号 诱 发 的 反 射 性 的 快 速 跳 视 与 随 意 性 的 快 速 跳 视 的 异 常, 结 果 表 明 在 非 延 迟 的 正 向 或 反 向 快 速 跳 视 任 务 中, PD(Parkinson s disease) 患 者 表 现 出 更 多 的 express 快 速 跳 视 ( 潜 伏 期 90~140 ms); 在 非 延 迟 的 反 向 快 速 跳 视 任 务 中 PD 患 者 出 现 更 多 的 方 向 错 误 ; 在 所 有 的 延 迟 任 务 中,PD 患 者 不 能 在 延 迟 期 抑 制 快 速 跳 视 ; 在 反 向 快 速 跳 视 任 务 中 PD 患 者 具 有 较 长 的 潜 伏 期 ;PD 患 者 移 动 自 己 的 眼 睛 按 照 记 忆 的 指 导 去 追 踪 目 标 正 确 出 现 顺 序 的 能 力 受 损 (Chan et al, 2005) 快 速 跳 视 的 研 究 结 果 已 经 表 明 PD 患 者 抑 制 反 射 性 运 动 能 力 的 缺 失 与 工 作 记 忆 的 损 伤 在 PD 患 者 中, 视 觉 诱 发 的 反 射 性 的 快 速 跳 视 速 度 比 正 常 的
5 1 期 李 浩 等 : 快 速 跳 视 一 个 有 潜 力 的 人 类 精 神 疾 病 的 病 变 检 测 手 段 与 药 效 评 价 标 准 47 被 试 要 快 ((Briand et al, 2001) 并 且 表 现 出 抑 制 能 力 的 缺 失 当 执 行 跟 踪 顺 序 呈 现 的 目 标 位 置 时,PD 患 者 表 现 出 快 速 跳 视 的 不 足 (Vermersch et al, 1994) 另 有 研 究 也 表 明 PD 患 者 在 那 些 需 要 空 间 工 作 记 忆 的 任 务 中 表 现 出 更 多 的 错 误 (Owen, et al, 1997; Postle et al, 1997) 这 些 研 究 结 果 提 示 PD 患 者 的 前 额 叶 功 能 出 现 了 障 碍 对 反 射 性 运 动 的 抑 制 可 能 主 要 依 靠 工 作 记 忆 (Roberts et al, 1994; Stuyven et al, 2000) 前 额 叶 有 关 诱 发 眼 动 的 区 域 主 要 包 括 前 额 眼 区 (FEF), 辅 助 眼 区, 背 外 侧 前 额 叶 (DLPFC), 这 些 区 域 都 接 受 来 自 基 底 神 经 节 输 入 信 息 的 整 合 (Alexander et al, 1986; Middleton et al, 2002) 而 DLPFC 尤 其 牵 涉 到 对 反 射 性 快 速 跳 视 的 抑 制 以 及 空 间 工 作 记 忆 而 DLPFC 在 诱 发 随 意 性 快 速 跳 视 中 的 一 个 作 用 被 认 为 是 通 过 直 接 或 间 接 地 向 FEF 和 上 丘 的 投 射 来 调 节 对 反 射 性 快 速 跳 视 的 抑 制 (Munoz & Everling, 2004) 当 今 对 PD 患 者 的 研 究 一 致 表 明 其 DLPFC 的 损 伤, 这 可 能 是 因 为 DLPFC 的 一 些 区 域 接 受 通 过 丘 脑 来 自 黑 质 网 状 区 的 重 要 输 入 (Middleton et al, 2002), 而 纹 状 体 多 巴 胺 神 经 元 输 入 的 缺 失 干 扰 了 前 额 叶 基 底 神 经 节 环 路 从 而 导 致 对 反 射 性 运 动 抑 制 能 力 的 损 伤 以 及 参 与 引 发 随 意 性 快 速 跳 视 的 工 作 记 忆 的 损 害 2.2 老 年 痴 呆 患 者 的 快 速 跳 视 异 常 近 年 的 研 究 表 明,AD(Alzheimer s disease) 患 者 在 随 机 性 呈 现 的 快 速 跳 视 任 务 中 表 现 出 潜 伏 期 显 著 增 加 更 多 的 眼 动 不 足 以 及 眼 动 过 度 现 象 显 著 减 少 ; 尤 其 在 反 向 快 速 跳 视 任 务 中,AD 患 者 表 现 出 明 显 增 长 的 潜 伏 期 与 显 著 升 高 的 错 误 率, 值 得 注 意 的 是 这 种 错 误 率 的 升 高 与 患 者 病 情 的 严 重 性 之 间 存 在 特 异 性 的 相 关, 而 最 敏 感 的 检 测 指 标 则 是 随 机 性 快 速 跳 视 的 异 常 (Shafiq-Antonacci et al, 2003) 另 外 的 研 究 通 过 比 较 多 种 前 颞 叶 退 行 性 疾 病 反 映 出 AD 患 者 微 妙 的 眼 动 控 制 异 常,AD 患 者 快 速 跳 视 的 潜 伏 期 明 显 增 长 快 速 跳 视 的 速 度 无 显 著 性 变 化 AD 患 者 最 初 完 成 的 快 速 跳 视 和 正 常 被 试 相 比, 在 水 平 方 向 上 有 显 著 性 差 异, 而 在 垂 直 方 向 上 有 极 显 著 差 异 ; 在 反 向 快 速 跳 视 任 务 中,AD 患 者 对 错 误 快 速 跳 视 的 改 正 率 也 和 正 常 被 试 相 比 存 在 极 显 著 差 异 (Siobhan et al, 2008) 2.3 抑 郁 症 患 者 的 快 速 跳 视 异 常 重 度 抑 郁 症 (major depressive disorder, MDD) 患 者 在 随 意 性 的 再 注 视 (refixation) 任 务 中 (Crevits et al, 2005) 和 视 觉 刺 激 指 导 的 快 速 跳 视 任 务 中 表 现 出 正 常 的 正 确 率 (Crevits et al, 2005; Done et al, 1989; Mahlberg et al, 2001) Done et al (1989) 报 道 称 没 有 进 行 药 物 治 疗 的 抑 郁 患 者 对 突 然 出 现 在 外 周 视 野 的 目 标 刺 激 表 现 出 正 常 的 快 速 跳 视 潜 伏 期, 但 是 他 们 却 在 预 期 性 的 目 标 出 现 时 随 意 性 的 快 速 跳 视 出 现 潜 伏 期 的 延 长 但 也 有 相 反 的 报 道, Sweeney et al (1998) 对 未 经 药 物 治 疗 的 抑 郁 患 者 的 调 查 表 明, 他 们 在 随 意 性 的 快 速 跳 视 中 表 现 出 正 常 的 潜 伏 期 与 眼 动 速 度 Mahlberg et al (2001) 发 现 那 些 已 经 停 药 至 少 7 天 的 抑 郁 患 者 和 正 常 被 试 相 比 具 有 更 长 的 反 应 时 一 些 抑 郁 患 者 在 反 向 快 速 跳 视 任 务 中 的 表 现 说 明 那 些 适 度 抑 郁 的 患 者 有 正 常 的 错 误 抑 制 率 (Fukushima et al, 1990), 而 那 些 未 经 药 物 治 疗 的 住 院 病 人 表 现 出 较 高 的 错 误 率 (Crevits et al, 2005; Sweeney et al, 1998) 以 及 潜 伏 期 的 增 加 (Crevits et al, 2005) 另 有 研 究 表 明 尽 管 在 症 状 免 除 时 抑 郁 患 者 和 正 常 被 试 没 有 什 么 差 别, 但 是 当 他 们 急 性 发 病 时 和 正 常 被 试 相 比 眼 动 明 显 减 少 (Kojima et al, 2001) 3 目 前 快 速 跳 视 与 精 神 疾 病 研 究 的 不 足 以 及 将 来 的 发 展 方 向 虽 然 近 年 来 关 于 快 速 跳 视 与 精 神 疾 病 的 研 究 已 取 得 了 不 少 进 展, 但 仍 然 存 在 一 些 明 显 的 不 足, 严 重 限 制 了 人 们 开 展 更 加 深 入 的 探 索 这 些 不 足 主 要 表 现 在 : 首 先, 几 乎 所 有 的 研 究 都 是 在 精 神 疾 病 患 者 或 正 常 被 试 上 开 展 的, 实 验 结 果 经 常 出 现 矛 盾 或 不 稳 定 主 要 是 因 为 难 以 消 除 被 试 在 完 成 快 速 跳 视 任 务 时 个 体 差 异 的 影 响, 多 种 无 关 变 量 干 扰 了 人 们 深 入 研 究 精 神 疾 病 的 发 病 机 理 ; 其 次, 对 临 床 上 已 确 诊 的 患 者 快 速 跳 视 控 制 异 常 的 研 究 大 多 只 能 获 得 脑 已 发 生 严 重 病 变 时 的 数 据, 难 以 筛 选 到 疾 病 早 期 脑 刚 开 始 病 变 时 的 检 测 指 标 ; 最 后, 许 多 精 神 疾 病 都 伴 随 一 个 漫 长 的 发 病 过 程, 研 究 这 个 过 程 中 快 速 跳 视 控 制 的 异 常 并 获 得 动 态 变 化 的 数 据 是 我 们 深 入 了 解 精 神 疾 病 的 发 病 机 理 并 寻 找 良 好 治 愈 方 案 的 重 要 条 件, 而 这 样 的 研 究 在 患 者 身 上 是 不 可 能 开 展 的 解 决 上 述 这 些 问 题 也 是 我 们 实 验 室 将 来 研 究 快 速 跳 视 与 精 神 疾 病 的 新 方 向 : 通 过 建 立 非 人 灵 长 类 精 神 疾 病 的 动 物 模 型, 并 在 建 模 过 程 中 不 断 监 测
6 48 动 物 学 研 究 31 卷 其 快 速 跳 视 各 项 指 标 的 变 化, 以 期 获 得 每 只 猕 猴 完 整 的 病 历 资 料, 这 样 不 仅 排 除 了 个 体 差 异 的 影 响, 而 且 也 能 筛 选 到 疾 病 早 期 的 检 测 指 标 目 前 我 们 实 验 室 已 经 建 立 了 帕 金 森 氏 病 天 然 抑 郁 症 猕 猴 动 物 模 型 在 建 模 手 段 成 熟 的 基 础 上, 我 们 将 利 用 训 练 后 能 熟 练 完 成 眼 动 任 务 的 猕 猴 作 为 实 验 对 象, 在 建 模 过 程 中 特 定 的 时 间 点 ( 尤 其 是 建 模 早 期 ) 监 测 其 完 成 快 速 跳 视 任 务 时 各 项 参 数 的 变 化 情 况, 希 望 获 得 疾 病 早 期 灵 敏 而 特 异 的 检 测 指 标 举 例 来 说, 帕 金 森 患 者 抑 制 反 射 性 运 动 的 能 力 丧 失, 在 Gap 与 Overlap 任 务 中 表 现 出 潜 伏 期 的 减 小 (Chan et al, 2005); 而 这 种 变 化 是 否 能 在 建 模 早 期 表 现 出 来 或 者 说 这 只 是 病 情 恶 化 的 标 志 这 些 问 题 都 有 待 于 分 析 猕 猴 建 模 前 后 ( 自 身 对 照 ) 眼 动 的 各 项 参 数 变 化 情 况 才 能 得 以 回 答 如 果 在 帕 金 森 氏 病 发 病 早 期 就 出 现 了 快 速 跳 视 潜 伏 期 的 缩 短, 那 么 潜 伏 期 很 可 能 成 为 候 选 的 发 病 早 期 检 测 指 标, 我 们 再 通 过 与 其 他 精 神 疾 病 的 眼 动 控 制 资 料 比 较 就 可 以 进 一 步 确 认 该 指 标 的 特 异 性 与 灵 敏 度 ; 更 为 关 键 的 是, 潜 伏 期 的 缩 短 表 明 患 者 抑 制 反 射 性 运 动 能 力 的 缺 失, 而 这 很 可 能 与 前 额 叶 的 病 变 有 关, 这 样 一 来 我 们 可 以 初 步 推 断 帕 金 森 氏 病 发 病 早 期 可 能 就 存 在 前 额 叶 功 能 的 失 调 同 时, 帕 金 森 氏 病 的 猕 猴 模 型 为 我 们 提 供 了 研 究 其 眼 动 控 制 异 常 的 基 础 条 件, 利 用 微 电 极 刺 激 与 记 录 的 手 段 我 们 可 以 探 索 其 发 病 前 后 神 经 调 控 机 理 的 改 变, 为 研 究 疾 病 的 发 病 机 理 与 寻 找 药 物 治 疗 的 靶 点 提 供 了 重 要 参 考 更 具 应 用 前 景 的 是, 快 速 跳 视 不 仅 可 以 作 为 精 神 疾 病 早 期 检 测 的 良 好 指 标, 而 且 也 是 各 种 新 型 药 物 开 发 与 评 价 的 重 要 衡 量 标 准 ; 我 们 可 以 通 过 检 测 猕 猴 精 神 疾 病 模 型 在 新 药 治 疗 过 程 中 快 速 跳 视 各 项 指 标 的 改 善 情 况 来 评 价 药 物 的 疗 效 而 快 速 跳 视 功 能 的 改 善 是 脑 生 理 功 能 恢 复, 甚 至 痊 愈 的 重 要 表 现, 这 是 其 他 行 为 检 测 与 病 理 研 究 难 以 替 代 的 参 考 文 献 : Alexander GE, DeLong MR, Strick PL Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex [J]. Annu Rev Neurosci, 9: Briand KA, Hening W, Poizner H, Sereno AB Automatic orienting of visuospatial attention in Parkinson s disease [J]. Neuropsychologia, 39: Bronstein AM, Kennard C Predictive eye saccades are different from visually triggered saccades [J]. Vision Res, 27: Chan F, Armstrong IT, Pari G, Riopelle RJ, Munoz DP Deficits in saccadic eye-movement control in Parkinson s disease [J]. Neuropsychologia, 43: Crevits L, Van den Abbeele D, Audenaert K, Goethals M, Dierick M Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on saccades in depression: A pilot study [J]. Psychiat Res, 135: David L, Sparks The brainstem control of saccadic eye movements[j]. Nature Reviews, 3: Done DJ, Frith CD Automatic and strategic volitional saccadic eye movements in psychotic patients [J]. Eur Arch Psychiat Neurol Sci, 239: Fukushima J, Fukushima K, Morita N, Yamashita I Further analysis of the control of voluntary saccadic eye movements in schizophrenic patients [J]. Biol Psychiat, 28: Garbutt S, Matlin A, Hellmuth J, Schenk AK, Johnson JK, Rosen H, Dean D, Kramer J, Neuhaus J, Miller BL, Lisberger SG, Boxer AL Oculomotor function in frontotemporal lobar degeneration, related disorders and Alzheimer s disease [J]. Brain, 131: Hikosaka O, Takikawa Y, Kawagoe R Role of the basal ganglia in the control of purposive saccadic eye movements [J]. Physiol Rev, 80: Horn AKE, BuÈttner-Ennever JA Premotor neurons for vertical eyemovements in the rostral mesencephalon of monkey and human: histologic identi cation by parvalbumin immunostaining [J]. J Comp Neurol, 392: Kojima T, Matsushima E, Ohta K, Toru M, Han YH, Shen YC Stability of exploratory eye movements as a marker of schizophrenia: A WHO multi-center study [J]. Schizophr Res, 52: Leigh RJ, Kennard C Using saccades as a research tool in the clinical neurosciences [J]. Brain, 127: Mahlberg R, Steinacher B, Mackert A, Flechtner KM Basic parameters of saccadic eye movements: Differences between unmedicated schizophrenia and affective disorder patients [J]. Euro Arch Psychiat Clin Neurosci, 251: Middleton FA, Strick PL Basal-ganglia projections to the prefrontal cortex of the primate [J]. Cereb Cortex, 12: Mosimann UP, Müri RM, Burn DJ, Felblinger J, O'Brien JT, McKeith IG Saccadic eye movement changes in Parkinson s disease dementia and dementia with Lewy bodies [J]. Brain, 128: Munoz DP, Everling S Look away: the anti-saccade task and the voluntary control of eye movement [J]. Nat Rev Neurosci, 5: Owen AM, Iddon JL, Hodges JR, Summers BA, Robbins TW Spatial and non-spatial working memory at different stages of Parkinson s disease [J]. Neuropsychologia, 35: Postle BR, Jonides J, Smith EE, Corkin S, Growdon JH Spatial, but not object, delayed response is impaired in early Parkinson s disease [J]. Neuropsychology, 11: Roberts RJ, Hager LD, Heron C Prefrontal cognitive processes: Working memory and inhibition in the antisaccade task [J]. J Exp Psychol: Gen, 123: Robinson DA Eye movements evoked by collicular stimulation in the alert monkey [J]. Vision Res, 12: Rottach KG, von Maydell RD, Das VE, Zivotofsky AZ, Discenna AO, Gordon JL Evidence for independent feedback control of horizontal and vertical saccades from Niemann-Pick type C disease [J]. Vision Res, 37: Shafiq-Antonacci R, Maruff P, Masters C, Currie J Spectrum of saccade system function in Alzheimer disease [J]. Arch Neurol, 60:
7 1 期 李 浩 等 : 快 速 跳 视 一 个 有 潜 力 的 人 类 精 神 疾 病 的 病 变 检 测 手 段 与 药 效 评 价 标 准 Strassman A, Highstein SM, McCrea RA. 1986a. Anatomy and physiology of saccadic burst neurons in the alert squirrel monkey. I. Excitatory burst neurons [J]. J Comp Neurol, 249: Strassman A, Highstein SM, McCrea RA. 1986b. Anatomy and physiology of saccadic burst neurons in the alert squirrel monkey. II. Inhibitory burst neurons [J]. J Comp Neurol, 249: Stuyven E, Van der Goten K, Vandierendonck A, Claeys K, Crevits L The effect of cognitive load on saccadic eye movements [J]. Acta Psychol : Amsterdam, 104: Sweeney JA, Strojwas MH, Mann JJ, Thase ME Prefrontal and cerebellar abnormalities in major depression: Evidence from oculomotor studies [J]. Biol Psychiat, 43: Vermersch AI, Rivaud S, Vidailhet M, Bonnet AM, Gaymard B, Agid Y Sequences of memory-guided saccades in Parkinson s disease [J]. Ann Neurol, 35: ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ( 上 接 第 26 页 ) 动 物 学 研 究 近 年 发 表 文 章 在 2008 年 中 被 引 频 次 最 高 的 前 43 篇 文 章 题 录 ( 数 据 由 中 国 科 技 信 息 研 究 所 提 供 ) 第 一 作 者 题 名 年, 卷 期 李 淑 兰 枕 纹 锦 蛇 消 化 道 5- 羟 色 胺 免 疫 活 性 内 分 泌 细 胞 的 分 布 与 形 态 学 观 察 2004, 25(1) 朱 晓 君 长 江 口 九 段 沙 潮 间 带 底 栖 动 物 的 功 能 群 2003, 24(5) 刘 向 华 从 Cyt b 基 因 序 列 探 讨 鹿 亚 科 动 物 的 系 统 发 生 关 系 2003, 24(1) 蒋 爱 伍 广 西 黑 颈 长 尾 雉 对 夜 宿 地 的 选 择 2006, 27(3) 闫 路 娜 文 昌 鱼 秦 皇 岛 青 岛 和 厦 门 地 理 种 群 形 态 特 征 的 分 化 2005, 26(3) 孙 平 雄 性 根 田 鼠 的 同 胞 竞 争 及 其 对 同 性 个 体 的 气 味 识 别 2005, 26(3) 岳 兴 建 南 方 鲇 头 肾 的 组 织 学 和 超 微 结 构 2004, 25(4) 周 琦 DNA 水 平 自 然 选 择 作 用 的 检 测 2004, 25(1) 詹 祥 江 基 于 线 粒 体 细 胞 色 素 b 基 因 序 列 的 虹 雉 属 鸟 类 的 系 统 发 育 关 系 2003, 24(5) 赵 俊 异 源 精 子 激 发 彭 泽 鲫 雌 核 发 育 子 代 的 表 型 分 化 现 象 2003, 24(4) 张 峰 合 欢 花 对 慢 性 应 激 大 鼠 生 长 和 脑 单 胺 类 神 经 递 质 含 量 的 影 响 2006, 27(6) 金 珊 梭 子 蟹 科 六 种 海 产 蟹 的 RAPD 标 记 2004, 25(2) 于 晓 东 横 断 山 区 东 部 四 种 林 型 地 表 甲 虫 的 物 种 多 样 性 2004, 25(1) 葛 振 鸣 上 海 崇 明 东 滩 堤 内 次 生 人 工 湿 地 鸟 类 冬 春 季 生 境 选 择 的 因 子 分 析 2006, 27(2) 刘 振 生 贺 兰 山 岩 羊 不 同 年 龄 和 性 别 昼 间 时 间 分 配 的 季 节 差 异 2005, 26(4) 葛 宝 明 不 同 利 用 方 式 土 地 秋 季 大 型 土 壤 动 物 群 落 结 构 2005, 26(3) 文 陇 英 以 mtdna 细 胞 色 素 b 基 因 探 讨 斑 翅 山 鹑 的 分 类 地 位 2005, 26(1) 李 淑 兰 变 色 树 蜥 消 化 道 5- 羟 色 胺 细 胞 的 免 疫 组 织 化 学 定 位 2004, 25(5) 侯 银 续 越 冬 地 东 方 白 鹳 的 繁 殖 干 扰 2007, 28(4) 孙 昭 宁 RAPD 和 SSR 两 种 标 记 构 建 的 中 国 对 虾 遗 传 连 锁 图 谱 2006, 27(3) 孙 平 基 于 交 叉 抚 育 的 雄 性 根 田 鼠 对 异 性 同 胞 尿 气 味 的 识 别 2005, 26(5) 刘 斌 白 鹮 胃 肠 道 内 分 泌 细 胞 的 免 疫 组 织 化 学 定 位 2004, 25(5) 李 成 华 福 建 南 北 泥 蚶 种 内 分 化 的 RAPD 分 析 2003, 24(5) 谢 仲 桂 我 国 华 鳊 属 鱼 类 形 态 差 异 及 其 物 种 有 效 性 的 研 究 2003, 24(5) 邓 利 饥 饿 对 黑 鲷 血 清 生 长 激 素 甲 状 腺 激 素 以 及 白 肌 和 肝 脏 脂 肪 蛋 白 质 含 量 的 影 响 2003, 24(2)
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