蝴蝶宝贝关爱协会 会议纪要

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1 概 要 伯 明 翰 EB 严 重 性 评 分 : 设 计 和 有 效 性 原 文 链 接 : 作 者 :C. Moss, A. Wong 和 P. Davies, 来 自 伯 明 翰 儿 童 医 院 原 文 于 2009 年 发 表 于 British Journal of Dermatology 翻 译 : 周 迎 春 初 次 翻 译 :201 年 10 月 最 后 更 新 :201/11/10 背 景 : 客 观 的 严 重 性 评 分 可 以 帮 助 临 床 护 理 和 研 究 但 EB 的 罕 见 性 和 多 样 性 给 评 分 带 来 了 困 难 目 标 : 设 计 覆 盖 所 有 EB 亚 型 各 种 年 龄 段 的 简 单 有 效 敏 感 可 靠 的 严 重 性 评 分 方 法 : 通 过 专 家 的 一 致 意 见 产 生 评 分 的 项 目 和 权 重, 并 对 内 容 和 表 面 效 度 做 优 化 伯 明 翰 EB 严 重 性 (BEBS) 评 分 对 年 龄 为 0-64 岁 的 97 名 患 者 做 了 测 试 结 果 : 评 分 包 括 11 项 内 容 : 皮 损 面 积, 甲 受 累, 口 腔, 眼, 喉 和 食 道, 手 上 疤 痕, 皮 肤 癌, 慢 性 溃 疡, 脱 发 和 营 养 不 良 面 积 占 0 分, 其 它 十 项 各 占 分, 总 分 100 Weber Cockayne 单 纯 型 EB 的 BEBS 评 分 最 低 ( 中 位 数 1.0; 范 围 ;n=12);non-Herlitz 泛 发 性 交 界 型 EB(28., ;n=17),RDEB-HS(22.9, ;n=7), 和 Herlitz 交 界 型 EB(JEB-H)(14.4, ; n=9) 分 数 最 高 ; 分 数 居 中 的 是 显 性 遗 传 DEB(.3;0.-1.9;n=19), Dowling-Meara 单 纯 型 EB (EBS-DM)( 6.3; ;n=16) 和 RDEB-nHS(7.8, ;n=11) 相 同 观 察 者 和 不 同 观 察 者 的 相 关 系 数 高 随 着 年 龄 增 长,JEB-H(r=0.9,P=0.001) 和 RDEB-HS(r=0.73,P=0.001) 的 分 数 上 升,EBS-DM(r=- 0.62,P=0.01) 的 分 数 下 降 其 它 亚 型 正 相 关 但 不 显 著 结 论 :BEBS 评 分 有 效 且 可 重 复, 对 各 种 亚 型 给 出 了 相 应 的 分 数, 能 反 应 出 病 情 随 年 龄 的 变 化 大 疱 性 表 皮 松 解 症 (EB) 是 一 组 有 差 异 的 遗 传 性 大 疱 性 疾 病, 包 括 四 大 类, 单 纯 型 (EBS), 交 界 型 (JEB), 营 养 不 良 型 (DEB) 和 金 德 乐 综 合 征, 有 很 多 亚 型 EB 的 严 重 程 度 跨 越 从 偶 尔 因 摩 擦 起 水 疱 到 广 泛 和 致 死 性 的 疾 病 其 它 慢 性 皮 肤 疾 病 已 经 有 了 客 观 的 评 分 系 统, 比 如 银 屑 病 的 银 屑 病 面 积 和 严 重 性 指 数 (Psoriasis Area and Severity Index) 和 湿 疹 的 SCORAD 指 数,EB 还 没 有 这 种 工 具 客 观 严 重 性 评 分 可 帮 助 评 估 对 治 疗 措 施 的 反 应 并 估 计 需 要 的 资 源 通 过 定 量 亚 型 内 和 亚 型 间 自 然 的 差 异, 它 也 有 助 于 研 究 疾 病 原 理 因 此 我 们 决 定 为 EB 设 计 一 个 客 观 的 评 分 系 统 设 计 和 验 证 评 分 系 统 需 要 疾 病 各 亚 型 的 大 量 患 者 但 EB 是 罕 见 病, 即 使 最 常 见 的 类 型,EBS-WC, 发 病 率 也 只 有 1: 年 国 民 健 康 服 务 (NHS) 资 助 的 EB 服 务 在 英 格 兰 和 威 尔 士 启 动 EB 服 务 基 于 伦 敦 和 伯 明 翰, 由 一 组 外 展 护 士 协 调, 专 家 中 心 和 外 围 节 点 共 同 护 理 这 一 服 务 已 经 管 理 了 超 过 700 名 EB 患 者 所 有 患 者 都 可 以 对 皮 肤 活 检 做 免 疫 荧 光 分 析 诊 断 和 后 续 的 突 变 检 测, 对 严 重 的 亚 型 常 规 做 这 些 检 查 大 量 准 确 诊 断 的 患 者 加 上 一 致 的 EB 服 务 为 本 项 目 准 备 了 条 件 EB 的 罕 见 性 和 差 异 性 增 加 了 设 计 评 分 的 难 度 因 为 水 疱 一 般 局 限 于 手 掌 脚 掌 并 且 不 留 疤, 所 以 我 们 认 为 EBS-WC 是 温 和 的 另 一 方 面,RDEB-HS 影 响 粘 膜 和 所 有 皮 肤, 产 生 残 毁 性 疤 痕 并 增 加 了 皮 肤 癌 的 概 率, 所 以 是 严 重 的 其 它 类 型 的 EB 严 重 程 度 居 中, 但 有 各 种 不 同 的 表 现, 没 有 简 单 的 线 性 关 系 例 如,EBS-DM 患 者 有 甲 营 养 不 良 和 掌 跖 角 化 过 度 这 些 显 著 的 症 状, 但 通 常 没 有 疤 痕 和 粘 膜 受 累 而 JEB-H 患 者 在 婴 儿 早 期 可 能 皮 损 面 积 不 大 也 很 少 有 残 毁 性 疤 痕, 但 经 常 在 婴 儿 期 死 亡 尽 管 有 这 些 差 异, 经 验 丰 富 的 EB 医 生 和 护 士 经 常 能 对 一 名 具 体 患 者 的 温 和 或 严 重 达 成 共 识, 即 使 诊 断 为 同 一 种 亚 型 这 对 我 们 定 量 临 床 严 重 性 是 一 种 鼓 励 严 重 性 可 以 从 临 床 表 现 和 疾 病 后 果 两 方 面 来 描 述 后 者 在 临 床 试 验 中 是 一 种 重 要 的 结 果 测 量, 记 录 为 健 康 相 关 的 生 活 质 量 (QoL), 功 能 性 残 疾, 或 经 济 负 担 尽 管 生 物 严 重 性 和 疾 病 负 担 经 常 相 关, 不 同 患 者 因 同 一 种 疾 病 对 生 活 的 影 响 程 度 却 有 显 著 差 异, 使 量 化 严 重 程 度 更 加 困 难 皮 肤 病 学 领 域 已 经 有 了 完 善 的 疾 病 影 响 评 估 方 法, 最 常 用 的 是 皮 肤 病 生 活 质 量 因 子 ( Dermatology Life Quality Index,DLQI), 及 其 针 对 儿 童 (CDLQI), 婴 儿 (IDLQI) 和 家 庭 (FDLQI) 的 修 订 版 第 1 页, 共 11 页

2 Horn 和 Tidman 在 苏 格 兰 的 EB 患 者 中 应 用 了 DLQI 和 CDLQI, 发 现 RDEB-HS 患 者 的 评 分 超 过 了 此 前 评 估 过 的 任 何 皮 肤 疾 病 的 得 分, 而 EBS 和 其 它 亚 型 DEB 对 QoL 的 影 响 与 中 等 严 重 程 度 的 银 屑 病 和 湿 疹 相 当 我 们 希 望 设 计 一 种 客 观 的 可 以 和 疾 病 影 响 评 分 同 时 使 用 的 临 床 严 重 性 评 分 方 法 同 时 使 用 的 时 候 它 们 应 该 能 描 绘 出 疾 病 负 担 的 整 体 状 况 ; 单 独 使 用 时 他 们 应 该 能 展 示 出 导 致 患 者 痛 苦 的 各 种 因 素 日 本 的 一 个 团 队 为 不 同 的 EB 亚 型 设 计 了 独 立 的 评 分 系 统, 整 合 了 包 括 实 验 室 测 试 在 内 的 多 种 参 数 不 过 这 种 方 法 在 实 际 使 用 中 有 困 难, 特 别 是 还 没 有 确 诊 的 婴 儿, 或 者 当 没 有 实 验 室 测 试 结 果 时 另 外, 由 于 EB 的 罕 见 性 和 亚 型 的 多 样, 这 种 方 法 的 有 效 性 难 以 验 证 我 们 希 望 临 床 严 重 性 的 评 分 方 法 不 仅 可 以 用 于 医 疗 机 构 还 可 以 用 在 患 者 家 中, 需 要 具 备 如 下 特 点 简 单, 可 以 快 速 简 单 的 学 习 使 用 和 计 算 ; 实 用 性, 比 如 不 需 要 特 殊 的 设 备 或 验 血 ; 广 泛 性, 对 所 有 EB 亚 型 和 患 者 年 龄 都 适 用 ; 有 效, 覆 盖 EB 的 重 要 临 床 特 征 并 且 对 每 种 EB 亚 型 给 出 的 分 数 符 合 专 家 的 经 验 ; 敏 感, 能 反 应 出 年 龄 和 治 疗 后 的 变 化 ; 可 靠, 多 次 评 估 能 给 出 一 致 的 结 果 材 料 和 方 法 计 分 项 目 和 分 数 分 配 我 们 对 临 床 严 重 性 的 感 知 源 自 多 种 因 素, 包 括 器 官 受 损 的 程 度, 受 影 响 的 器 官 数 量, 功 能 受 损 的 程 度, 和 产 生 的 明 显 坏 结 果 如 发 育 停 滞 恶 性 肿 瘤 及 死 亡 评 分 的 相 关 项 目 经 伯 明 翰 EB 临 床 专 家 讨 论 产 生, 专 家 需 要 考 虑 选 择 的 项 目 是 否 与 严 重 性 相 关 ( 表 面 效 度 ), 以 及 是 否 覆 盖 了 所 有 相 关 的 因 素 ( 内 容 效 度 ) 我 们 先 设 计 了 评 分 表 的 初 稿 并 做 了 试 用, 先 使 用 每 种 类 型 的 虚 拟 EB 患 者, 然 后 使 用 带 有 临 床 照 片 的 病 案 经 过 几 次 调 整 之 后, 评 分 表 又 使 用 德 尔 菲 法 [Delphi method] 做 了 进 一 步 的 优 化 伯 明 翰 的 39 名 EB 患 者 参 加 了 评 分 排 期 试 用, 伦 敦 和 德 国 EB 团 队 的 成 员 做 了 非 正 式 试 用 根 据 结 果 又 做 了 修 订, 增 加 了 新 项 目 并 调 整 了 权 重 随 后 用 相 同 的 患 者 数 据 又 做 了 几 轮 试 用 和 调 整, 直 到 各 种 EB 亚 型 的 得 分 和 我 们 对 严 重 性 的 印 象 一 致 所 有 属 性 都 经 过 大 量 讨 论 皮 肤 受 损 面 积 面 积 很 难 估 算, 特 别 是 有 很 多 小 块 儿 皮 损 时 ( 如 EBS-DM) 此 时 可 以 借 助 于 九 分 法 和 身 体 示 意 图 我 们 不 打 算 根 据 皮 肤 损 伤 的 类 型 细 分 ( 除 了 下 面 的 慢 性 溃 疡 之 外 ), 我 们 使 用 皮 损 面 积 来 涵 盖 水 疱 糜 烂 痂 愈 合 中 的 皮 肤 红 斑 和 萎 缩 性 疤 痕, 但 不 包 括 不 是 由 损 伤 直 接 引 起 的 皮 肤 改 变, 如 EBS 的 斑 点 状 色 沉 和 金 德 乐 综 合 症 的 皮 肤 异 色 症 我 们 同 样 排 除 了 随 背 景 皮 肤 类 型 而 变 化 的 炎 症 后 色 素 改 变, 和 DDEB 新 生 儿 皮 损 完 全 愈 合 后 的 疤 痕 我 们 认 为 受 损 皮 肤 面 积 是 最 重 要 的 因 素, 应 该 比 其 它 因 素 的 权 重 高 一 般 来 说, 皮 损 面 积 最 大 的 患 者 更 容 易 遭 受 严 重 的 疼 痛, 营 养 缺 失, 感 染, 恶 性 肿 瘤 和 早 亡 相 应 的, 对 EB 有 效 的 治 疗 应 该 减 小 皮 损 面 积 这 样 一 个 重 要 因 素 的 权 重 设 为 0% 甲 受 累 对 剩 余 10 项 因 素 的 权 重 分 配 无 法 达 成 一 致, 因 此 各 分 配 了 分, 以 凑 足 最 高 分 100 这 一 项 包 括 进 来 是 因 为 印 象 中 早 期 发 生 甲 营 养 不 良 和 缺 失 与 疾 病 的 快 速 进 展 有 关 联, 特 别 是 JEB 和 RDEB 另 外 甲 的 分 数 可 以 帮 助 区 分 不 同 的 EB 亚 型 ; 如 EBS-WC 一 般 没 有 甲 受 累 缺 失 之 前 经 常 会 先 发 生 营 养 不 良, 这 反 映 了 指 甲 疾 病 的 进 展, 因 此 我 们 对 这 两 种 情 况 分 别 评 分 粘 膜 受 累 最 初 只 有 这 一 项, 根 据 不 同 位 置 粘 膜 受 累 的 数 量 评 分 不 过 后 来 我 们 选 择 按 照 位 置 细 分 ( 眼, 第 2 页, 共 11 页

3 口 腔, 喉, 食 道 ) 以 反 映 一 些 主 要 影 响 粘 膜 的 亚 型 (JEB-H 和 LOC 综 合 症 ) 的 严 重 程 度 手 部 疤 痕 最 初 这 一 项 分 配 了 10 分, 因 为 它 是 RDEB-HS 一 项 严 重 且 进 行 性 的 特 征, 能 反 映 疾 病 的 进 展 但 后 来 因 为 仅 限 于 DEB, 权 重 被 调 低 皮 肤 癌 这 是 EB 一 项 主 要 的 死 亡 原 因 常 有 多 处 病 灶 因 此 我 们 使 用 了 能 灵 活 反 映 原 发 病 灶 和 转 移 扩 散 的 评 分 方 法 然 而, 研 究 项 目 中 的 患 者 群 体 中 没 有 癌 症, 所 以 这 一 项 内 容 未 经 验 证 6 个 月 以 上 未 愈 合 的 伤 口 这 是 后 来 增 加 的 内 容 一 开 始 我 们 觉 得 这 一 项 应 该 包 括 在 皮 损 面 积 中, 但 后 来 的 一 致 意 见 是 这 种 皮 损 应 该 有 额 外 的 分 数 以 反 映 在 皮 肤 脆 弱 之 外 的 伤 口 愈 合 缺 陷 和 恶 变 倾 向 未 愈 合 伤 口 的 数 量 后 来 修 改 成 包 括 未 愈 合 伤 口 的 面 积 : 原 因 是 一 块 影 响 整 个 背 部 的 慢 性 溃 疡 要 比 两 三 个 骨 头 突 出 部 位 的 小 溃 疡 严 重 EB 引 起 的 脱 发 这 一 项 是 在 与 定 期 记 录 这 一 特 征 的 德 国 同 事 交 流 之 后, 为 了 增 加 两 种 评 分 系 统 的 对 应 性 而 增 加 的 脱 发 是 RDEB 和 JEB 的 特 征 营 养 不 良 由 于 两 个 原 因, 刚 开 始 没 有 包 括 这 一 项 首 先, 成 人 (BMI 低 ) 和 儿 童 ( 发 育 停 滞 ) 对 营 养 不 良 的 定 义 不 同, 因 此 我 们 设 计 了 简 单 的 分 机 制 (0 是 正 常, 是 极 度 瘦 弱 ) 以 覆 盖 所 有 年 龄 段 其 次, 如 何 评 估 疾 病 本 身 严 重 但 通 过 胃 造 瘘 改 善 了 营 养 状 况 的 患 者 有 不 确 定 性 考 虑 到 评 分 系 统 应 该 能 反 映 出 采 取 干 预 措 施 之 后 的 改 善, 我 们 同 意 评 分 应 该 基 于 当 前 的 状 态 定 稿 的 评 分 系 统 命 名 为 伯 明 翰 EB 严 重 性 (Birmingham EB Severity BEBS) 评 分 为 临 床 使 用 设 计 了 单 张 A4 纸, 正 面 是 评 分 表, 反 面 是 简 洁 的 注 释 ( 附 件 一 ) 包 括 了 一 份 身 体 示 意 图 以 方 便 计 算 受 影 响 的 身 体 表 面 积, 成 人 和 儿 童 的 图 不 一 样 患 者 样 本 表 1 参 与 研 究 的 患 者 : 每 种 EB 亚 型 的 人 数 和 年 龄 EB 亚 型 人 数 年 龄 - 中 位 数 ( 范 围 ) EBS Weber Cockayne ( ) EBS Dowling Meara ( ) Herlitz JEB 9 0.1( ) Non-Herlitz JEB( 泛 发 性 ) ( ) Dominant DEB ( ) RDEB-nHS ( ) RDEB-HS ( ) 总 数 97 在 随 后 的 6 个 月 里 为 97 名 患 者 记 录 了 BEBS 评 分, 覆 盖 了 所 有 主 要 的 EB 亚 型, 由 6 名 儿 童 第 3 页, 共 11 页

4 (<16 岁 ) 和 32 名 成 人 组 成, 其 中 包 括 开 发 阶 段 的 39 名 患 者 ( 表 1) 诊 断 为 严 重 亚 型 的 EB 患 者 基 本 上 总 是 基 于 免 疫 荧 光 检 测, 通 常 也 有 突 变 分 析 的 结 果 支 持, 特 别 是 散 发 病 例 对 温 和 亚 型 的 诊 断 一 般 基 于 临 床 表 现, 有 时 候 有 突 变 分 析 或 免 疫 荧 光 检 测 评 分 排 期 由 于 EB 的 罕 见 性 和 严 重 性, 同 时 为 了 避 免 额 外 的 体 检 给 患 者 带 来 的 负 担, 在 机 会 合 适 的 时 候 才 做 评 分 患 者 在 伯 明 翰 儿 童 医 院 和 索 利 哈 尔 [Solihull] 医 院 和 社 区 医 院 做 例 行 评 估 的 时 候 由 皮 肤 科 医 生 (C. Moss,A. Wong) 和 EB 护 士 做 评 分 评 分 员 都 参 加 过 系 统 的 开 发 和 测 试 评 分 的 性 能 通 过 比 较 与 已 知 的 各 EB 亚 型 和 年 龄 段 严 重 性 的 关 联 程 度 来 检 验 评 分 系 统 的 表 现 可 靠 性 测 试 相 同 观 察 者 变 异 性 ( 测 试 - 重 测 ) 异 系 数 同 一 名 观 察 者 在 间 隔 2-26 周 的 时 间 里 先 后 两 次 对 1 名 稳 定 的 DEB 患 者 做 了 测 试, 并 计 算 变 不 同 观 察 者 变 异 性 有 40 名 EB 患 者 在 同 一 个 排 期 中 由 多 名 观 察 者 独 立 评 分 每 位 患 者 只 参 加 一 次 这 种 多 人 评 分 观 察 者 一 般 在 同 一 天 评 分, 最 长 在 一 个 月 之 内 评 分 也 可 以 但 JEB-H 因 为 疾 病 变 化 太 快, 只 允 许 在 同 一 天 评 分 因 为 在 不 同 阶 段 中 评 分 员 会 更 换, 人 数 也 不 固 定, 多 数 检 验 不 同 观 察 者 变 异 性 的 标 准 方 法 无 法 使 用 为 了 分 析 这 些 数 据, 我 们 忽 略 了 评 分 员 的 身 份, 只 看 每 个 阶 段 不 同 评 分 员 之 间 分 数 的 差 异 关 键 指 标 是 类 内 相 关 系 数 及 其 方 差 分 析 和 方 差 成 分 的 派 生 结 果, 类 内 在 这 里 就 是 不 同 观 察 者 实 用 性 附 件 一 是 最 终 的 评 分 表 BEBS 评 分 的 使 用 和 计 算 既 容 易 又 快 只 需 要 1 分 钟 的 培 训, 评 分 需 要 的 时 间 小 于 分 钟, 可 以 在 患 者 家 里 进 行 伦 理 研 究 伦 理 委 员 会 中 心 办 公 室 确 认 不 需 要 正 式 的 批 准, 因 为 这 项 工 作 归 类 于 服 务 开 发, 不 是 研 究 从 患 者 和 / 或 父 母 那 里 得 到 了 非 正 式 的 同 意 确 认 结 果 开 发 和 测 试 小 组 刚 开 始 我 们 的 观 点 是 评 分 系 统 的 验 证 应 该 只 使 用 系 统 最 终 定 稿 后 的 测 试 结 果 ( 测 试 组 ), 不 使 用 设 计 评 分 系 统 时 39 位 患 者 的 分 数 ( 开 发 组 ) 然 而, 两 组 之 间 分 数 的 分 布 在 所 有 EB 类 型 内 都 非 常 接 近 ( 图 1), 因 此 在 所 有 后 续 分 析 中 我 们 合 并 了 所 有 97 名 患 者 的 结 果 第 4 页, 共 11 页

5 图 1. 各 种 EB 亚 型 所 有 患 者 的 首 次 得 分, 包 括 开 发 组 (D)( 39 人 ) 和 测 试 组 (T)( 8 人 ) EBS-WC, 单 纯 型 EB Weber Cockayne 亚 型, 后 来 改 名 为 局 限 性 EBS;DDEB, 显 性 遗 传 营 养 不 良 型 EB;EBS-DM, 单 纯 型 EB Dowling Meara 亚 型 ; 后 来 改 名 为 严 重 泛 发 性 EBS;JEB-H,Herlitz 交 界 型 EB, 后 来 改 名 为 严 重 泛 发 性 JEB;JEB-nH, 非 Herlitz 交 界 型 EB, 后 来 改 名 为 中 度 泛 发 性 JEB;RDEB-nHS, 非 Hallopeau Siemens 隐 性 遗 传 营 养 不 良 型 EB, 后 来 改 名 为 中 度 泛 发 性 RDEB;HDEB-HS, Hallopeau Siemens 隐 性 遗 传 营 养 不 良 型 EB, 后 来 改 名 为 严 重 泛 发 性 RDEB 表 2 不 同 EB 亚 型 分 数 的 中 位 数 ( 范 围 ) 和 分 布 (%) 分 数 EBS-WC DDEB EBS-DM JEB-H JEB-nH RDEB-nHS RDEB-HS 全 体 人 数 全 体 中 位 数 范 围 不 同 EB 类 型 的 分 数 分 布 不 同 EB 亚 型 的 中 位 分 数 是 :EBS-WC 1.0( 范 围 ); DDEB.3(0. 1.9); EBS-DM 第 页, 共 11 页

6 6.3( );JEB-H 14.4( ); JEB-nH 28.( );RDEB-nHS 7.8( ); RDEB-HS 22.9( )( 图 1, 表 2) 分 数 的 分 布 显 示 BEBS 分 数 覆 盖 了 疾 病 严 重 性 的 连 续 范 围, 没 有 天 花 板 或 地 板 效 应 分 数 的 分 布 被 EBS-WC 型 患 者 拉 偏 了, 他 们 的 分 数 在 0- 之 间 所 有 分 数 都 低 于 70, 说 明 可 以 给 更 严 重 的 患 者 评 分 RDEB-nHS 中 三 个 最 低 的 分 数 属 于 兄 弟 姐 妹, 已 经 确 认 他 们 家 族 表 现 型 特 别 轻 图 2. 按 EB 亚 型 分 类 的 所 有 患 者 第 一 次 评 估 的 单 项 分 数 (97 人 ) 所 有 患 者 癌 症 的 分 数 都 是 0, 没 有 列 出 [ 原 文 用 了 DM-EBS,H-JEB,NH-JEB,NHS-RDEB,HW-RDEB 这 样 的 亚 型 名 称, 这 里 不 改 了 ] 图 3. 每 一 项 目 97 个 分 数 的 百 分 比 分 布 第 6 页, 共 11 页

7 单 个 项 目 的 分 数 分 布 单 个 项 目 的 得 分 经 常 偏 近 于 0 典 型 的 例 子 是 皮 肤 癌, 我 们 的 患 者 都 没 有 皮 肤 癌, 所 以 这 一 项 分 数 都 是 0 有 些 项 目 在 特 定 亚 型 中 的 得 分 一 直 是 0, 特 别 是 EBS-WC 单 个 项 目 的 得 分 分 布 情 况 显 示 在 图 2 和 图 3 中 图 4. 不 同 EB 亚 型 年 龄 和 分 数 的 散 点 图 表 3 不 同 EB 亚 型 年 龄 和 分 数 的 相 关 性 EB 亚 型 r 值 P 值 EBS-WC DDEB EBS-DM JEB-H JEB-nH RDEB-nHS RDEB-HS 不 同 EB 亚 型 中 分 数 与 年 龄 的 相 关 性 图 4 显 示 了 总 分 数 和 年 龄 的 散 点 图, 并 绘 制 了 各 EB 亚 型 的 线 性 回 归 曲 线 JEB-H(r=0.9,P=0.01) 和 RDEB- HS(r=0.73,P=0.0001) 的 分 数 和 年 龄 显 著 统 计 相 关,EBS- WC(r=0.21,P=0.1), 第 7 页, 共 11 页

8 DDEB(r=0.37,P=0.11), JEB-nH(r=0.67,P=0.10) 和 RDEB- nhs(r=0.23,p=0.1) 正 相 关 但 不 显 著 EBS-DM 组 的 分 数 随 年 龄 增 长 显 著 降 低 (r=-0.62,p=0.01)( 表 3) 可 靠 性 相 同 观 察 者 变 异 性 由 一 名 观 察 者 间 隔 2-26 周 给 1 名 稳 定 的 DEB 患 者 做 了 评 分 相 同 观 察 者 的 变 异 系 数 是 6.6% 不 同 观 察 者 变 异 性 8 名 观 察 者 参 加 了 评 分, 每 个 评 分 排 期 观 察 者 的 人 数 或 身 份 有 很 大 的 不 同 总 共 有 40 名 患 者 被 2 到 名 独 立 的 观 察 者 评 分, 产 生 了 122 份 分 数, 用 以 估 计 不 同 观 察 者 变 异 性 每 个 排 期 的 评 分 员 变 化 很 大, 因 此 当 成 随 机 的 处 理 通 过 差 异 性 分 析 获 得 了 不 同 患 者 之 间 的 差 异 和 相 同 患 者 的 差 异, 在 我 们 这 里 都 等 价 于 不 同 观 察 者 变 异 性 因 此 得 到 了 测 量 不 同 观 察 者 相 关 性 的 类 内 相 关 系 数 表 4 也 显 示 了 评 分 员 的 平 均 范 围 ( 最 大 - 最 小 ) 与 其 中 位 分 数 的 比 值, 用 以 测 量 不 同 观 察 者 变 异 性 对 癌 症 ( 在 我 们 的 案 例 中 没 有 发 生 ) 或 慢 性 溃 疡 和 脱 发 ( 在 所 有 评 分 排 期 中 只 发 生 了 一 次 或 两 次 ) 没 有 合 适 的 变 异 性 数 据 关 于 缺 失 的 一 致 意 见 无 法 和 有 一 定 范 围 的 严 重 性 评 分 做 有 意 义 的 对 比 使 用 这 122 个 分 数 做 方 差 分 析, 得 到 了 每 个 项 目 的 方 差 分 量 和 相 关 系 数 ( 表 4) 项 目 表 4 不 同 观 察 者 对 各 个 项 目 的 相 关 性 和 方 差 不 同 观 察 者 的 相 关 性 不 同 观 察 者 的 范 围 / 中 位 数 甲 口 腔 眼 喉 食 道 疤 痕 营 养 状 况 面 积 总 分 所 有 项 目 的 不 同 观 察 者 相 关 性 都 很 高 由 于 多 数 项 目 的 最 高 分 是 分, 多 数 不 同 观 察 者 的 范 围 和 中 位 数 的 比 值 小 于 1.0, 说 明 观 察 者 之 间 的 差 异 小 于 1.0 分 讨 论 Horn 和 Tidman 发 现, 严 重 的 EB 对 生 活 质 量 的 影 响 比 任 何 其 他 皮 肤 病 都 严 重, 说 明 这 些 患 者 的 医 疗 需 求 未 得 到 满 足 有 一 些 干 预 措 施 已 经 例 行 的 用 于 EB 患 者, 比 如 营 养 强 化, 静 脉 补 铁, 阿 米 替 林 及 其 它 外 用 药 膏 和 敷 料 这 些 措 施 似 乎 对 个 别 患 者 有 帮 助, 但 尚 缺 乏 客 观 的 有 效 性 证 据 迫 切 需 要 新 的 治 疗 措 施 但 研 究 过 程 中 需 要 做 评 估 EB 随 机 对 照 试 验 的 严 重 缺 乏 部 分 是 由 于 缺 少 客 观 的 评 分 系 统 EB 的 罕 见 性 也 是 一 个 问 题, 但 英 格 兰 和 威 尔 士 新 的 统 一 服 务 现 在 提 供 了 足 够 数 量 的 患 者 可 以 做 测 试 另 一 个 EB 临 床 试 验 的 困 难 是 患 者 招 募, 有 严 重 终 生 疾 病 的 患 者 自 然 地 不 愿 意 长 途 跋 涉 去 医 院 一 种 简 单 的 可 以 在 患 者 家 里 执 行 的 标 准 化 评 估 可 以 方 便 患 者 监 控 和 临 床 试 验, 或 者 作 为 更 专 业 的 结 果 测 量 的 补 充 现 在 对 英 国 的 EB 新 生 儿 可 以 通 过 皮 肤 活 检 做 免 疫 荧 光 检 测 做 精 确 的 诊 断, 可 以 做 准 确 的 咨 询 和 第 8 页, 共 11 页

9 趋 势 预 测 然 而 在 同 一 种 类 型 内 部 甚 至 同 一 个 家 族 内 的 疾 病 严 重 程 度 有 显 著 差 异 标 准 化 的 严 重 性 评 分 能 帮 助 确 认 显 著 轻 微 或 显 著 严 重 的 的 患 者, 也 许 可 以 帮 助 确 认 表 型 - 基 因 型 之 间 的 关 联 这 篇 文 章 描 述 了 EB 严 重 性 评 分 系 统 的 开 发 和 验 证 总 体 来 说, 我 们 设 计 的 BEBS 评 分 满 足 上 面 提 到 的 很 多 要 求 值 得 一 提 的 是, 它 使 用 和 计 算 的 时 候 快 捷 方 便, 不 需 要 专 门 的 设 备 或 验 血 它 适 用 于 所 有 EB 亚 型 和 所 有 年 龄 的 患 者 专 家 们 一 致 认 为 它 覆 盖 了 EB 的 所 有 重 要 表 现, 给 出 的 分 数 符 合 专 家 的 感 觉 ( 表 面 效 度 和 内 容 效 度 ) 它 看 起 来 可 靠, 相 同 观 察 者 和 不 同 观 察 者 给 出 了 一 致 的 结 果, 但 数 据 的 异 质 性 使 这 一 特 点 难 以 通 过 统 计 方 法 验 证 BEBS 分 数 随 年 龄 的 变 化 反 映 了 临 床 所 见 的 内 容, 特 别 是 JEB-H 和 RDEB-HS 随 年 龄 的 恶 化, 和 EBS-DM 随 年 龄 的 减 轻 患 者 分 数 都 低 于 70, 反 映 出 我 们 的 患 者 相 对 年 轻 ( 多 数 从 儿 童 医 院 招 募 ) 和 健 康 ( 没 有 患 皮 肤 癌 ): 我 们 能 够 想 象 出 更 严 重 的 分 数 更 高 的 患 者 BEBS 分 数 是 否 能 检 测 出 治 疗 的 效 果 仍 有 待 观 察 但 是 BEBS 评 分 还 远 谈 不 上 完 美 首 先, 我 们 承 认 在 验 证 过 程 中 有 些 循 环 我 们 设 计 系 统 的 目 的 就 是 给 严 重 的 亚 型 评 高 分, 发 现 实 际 分 数 与 亚 型 相 关 就 顺 理 成 章 另 外, 为 了 开 发 一 个 系 统 我 们 需 要 大 量 的 患 者, 因 为 EB 的 罕 见 性 我 们 不 得 不 使 用 相 同 的 群 体 ( 增 加 了 新 患 者 ) 去 验 证 不 同 项 目 所 占 的 分 值 比 例 ( 权 重 ) 实 际 上 是 随 意 确 定 的 可 以 很 容 易 的 提 出 一 些 合 理 的 改 进 建 议, 比 如 皮 肤 癌 应 该 比 指 甲 缺 失 的 分 数 更 多, 或 者 眼 睛 损 伤 导 致 的 失 明 应 该 比 脱 发 的 分 数 高 但 是 为 了 简 化 ( 考 虑 实 用 性 ), 所 有 项 目 的 分 值 一 样 我 们 无 法 给 出 统 计 学 的 证 明 说 受 损 面 积 应 该 占 0% 的 分 数, 但 这 样 做 看 起 来 合 适, 因 为 面 积 在 其 他 皮 肤 科 评 分 系 统 中 权 重 也 最 大, 并 且 直 接 影 响 EB 患 者 的 疼 痛 包 扎 和 残 疾, 同 时 面 积 应 该 在 中 短 期 内 对 治 疗 的 效 果 敏 感 计 分 的 项 目 范 围 广, 包 括 了 所 有 EB 亚 型 的 症 状, 意 味 着 对 很 多 EB 亚 型 某 些 项 目 是 多 余 的, 分 数 永 远 是 0 例 如 手 上 致 残 性 的 瘢 痕 一 般 来 说 对 RDEB 之 外 的 所 有 亚 型 都 多 余, 除 了 面 积 之 外 的 所 有 项 目 对 EBS-WC 都 多 余 给 所 有 项 目 分 配 一 样 的 分 值 称 作 内 部 一 致 性, 我 们 的 系 统 没 有 这 样 做 为 这 样 一 种 跨 度 很 大 的 疾 病 设 计 评 分 系 统 必 然 导 致 较 低 的 内 部 一 致 性, 可 能 会 使 它 用 于 任 何 一 种 EB 类 型 内 部 时 敏 感 性 不 够 可 靠 性 测 试 也 受 限 制 相 同 观 察 者 变 异 性 只 测 试 了 一 名 观 察 者 不 同 观 察 者 变 异 性 没 有 按 照 希 望 的 系 统 性 要 求 开 展 因 为 严 重 EB 患 者 的 疾 病 特 别 痛 苦, 评 分 时 需 要 拆 除 所 有 包 扎, 本 项 研 究 只 在 患 者 需 要 做 其 它 临 床 检 查 的 合 适 时 机 进 行, 通 常 由 护 士 在 家 里 完 成 这 些 情 况 说 明 应 该 在 其 他 中 心 对 其 他 患 者 做 验 证 不 过 在 初 级 测 试 中,BEBS 评 分 系 统 表 现 出 较 好 的 实 用 性, 有 效 性 和 可 靠 性 包 括 更 多 患 者, 覆 盖 更 广 泛 的 年 龄 段 严 重 程 度 和 并 发 症 的 后 续 测 试 已 经 在 计 划 中 我 们 还 没 有 证 据 表 明 其 灵 敏 性 可 以 检 测 出 治 疗 带 来 的 改 变, 但 我 们 希 望 这 一 评 分 系 统 能 成 为 临 床 实 践 和 研 究 的 有 用 工 具 致 谢 感 谢 Robin Eady 和 Leena Bruckner-Tudermann 教 授, 和 Carol Cummins 博 士 的 鼓 励 和 有 益 的 讨 论, 以 及 大 量 的 临 床 同 事, 他 们 提 供 了 专 家 建 议 并 试 用 了 多 个 版 本 的 BEBS 特 别 感 谢 Jemma Mellerio,Anna Martinez,Adrian Heagerty 和 Hauke Schumann 医 生, 以 及 护 士 Ruth Ward, Natalie Hadley,Emma McAndrew,Dawn James,Sheila Richards,Tracy Adni 和 DebRA 的 员 工 我 们 也 感 谢 BJD 评 审 人 的 建 设 性 意 见 Alvin Wong 博 士 受 DebRA 资 助 参 考 资 料 略 第 9 页, 共 11 页

10 附 件 一 伯 明 翰 EB 严 重 性 评 分 表 ( 儿 童 版 ) 患 者 姓 名 : 出 生 年 月 日 : EB 类 型 : 评 分 员 姓 名 : 日 期 : * 背 面 有 详 细 的 解 释 评 分 项 目 测 量 内 容 最 高 分 实 际 得 分 * 甲 缺 失 的 指 趾 甲 4 营 养 不 良 的 指 趾 甲 8 * 面 积 皮 损 面 积 百 分 比 2 皮 损 包 括 水 疱, 糜 烂, 疤 痕, 正 在 愈 合 的 皮 肤, 红 斑, 萎 缩 性 疤 痕 ; 不 包 括 色 素 减 退 或 愈 合 良 好 的 疤 痕 * 口 腔 0 = 没 有 粘 膜 受 损 * 眼 1 = 偶 发 水 疱 / 糜 烂 2 = 经 常 发 生 水 疱 * 喉 3 = 持 续 的 症 状, 早 期 结 构 异 常 * 食 道 4 = 中 等 结 构 异 常 = 严 重 结 构 异 常 ( 每 项 的 具 体 评 分 标 准 见 背 面 ) 手 上 疤 痕 皮 肤 癌 (SCC) 0 = 没 有 疤 痕 1 = 粟 丘 疹 或 / 和 萎 缩 性 疤 痕 2 = 刚 刚 出 现 的 挛 缩 或 并 指 3 = 明 显 的 挛 缩, 或 手 指 近 端 已 经 粘 在 一 起 4 = 处 于 3 和 之 间 = 所 有 手 指 全 部 融 合, 形 成 茧 套 状 并 指 皮 肤 癌 的 数 量 + 1, 如 有 局 部 / 淋 巴 结 扩 散 + 2, 如 有 远 距 离 扩 散, 最 多 分 6 个 月 以 上 的 慢 性 溃 疡 0 = 没 有 1 = < 身 体 表 面 积 的 1%(1% 大 约 等 于 手 掌 大 小 ) 2 = 1-2% 3 = 2-% 4 = -10% = >10% EB 引 起 的 脱 发 0 = 没 有 脱 发 1 = 脱 发 面 积 1-19% 2 = 20-39% 3 = 40-9% 4 = 60-79% = % 营 养 状 况 0-(0 = 正 常, = 极 其 瘦 弱 ) 总 分 第 10 页, 共 11 页

11 怎 样 填 写 BEBS 评 分 表 指 趾 甲 : 把 数 字 填 到 每 一 个 空 格 里 然 后 水 平 方 向 相 加 右 手 左 手 右 脚 左 脚 小 计 A 小 计 B 总 分 甲 缺 失 = 4 = }= 甲 营 养 不 良 = 4 = 甲 正 常 总 数 面 积 : 请 在 示 意 图 上 把 受 影 响 的 皮 肤 位 置 涂 黑, 然 后 估 算 每 一 部 分 的 百 分 比 并 把 数 字 填 到 附 近 的 方 格 中 例 如, 如 果 躯 干 前 部 有 一 半 面 积 受 影 响, 则 在 躯 干 前 部 的 方 格 中 填 9% 患 者 的 手 掌 面 积 相 当 于 体 表 总 面 积 的 1% 口 腔, 眼, 喉, 食 道 : 详 细 计 分 方 法 口 腔 眼 喉 食 道 0 没 有 EB 相 关 的 问 题 没 有 EB 相 关 的 问 题 没 有 EB 相 关 的 问 题 没 有 EB 相 关 的 问 题 1 偶 尔 疼 痛 偶 尔 疼 痛 偶 尔 嘶 哑 偶 尔 吞 咽 困 难 2 经 常 疼 痛 经 常 疼 痛 经 常 嘶 哑 经 常 吞 咽 困 难 3 持 续 疼 痛 能 观 察 到 舌 系 带 短 持 续 疼 痛 早 期 可 见 的 外 部 眼 睛 疾 病 持 续 嘶 哑 持 续 性 的 吞 咽 困 难 4 处 于 3 和 之 间 处 于 3 和 之 间 处 于 3 和 之 间 处 于 3 和 之 间 舌 系 带 严 重 缩 短 和 小 口 影 响 双 侧 视 力 的 眼 睛 疾 病 有 生 命 危 险 的 喉 梗 阻 吞 咽 固 体 和 液 体 都 有 困 难 第 11 页, 共 11 页

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