1 投 资 项 目 报 告 1.1 项 目 背 景 宫 颈 癌 是 全 球 妇 女 中 仅 次 于 乳 服 癌 的 第 二 位 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤, 占 所 有 妇 女 恶 性 肿 瘤 的 12% 每 年 全 世 界 新 发 浸 润 性 宫 颈 癌 约 50 万 例, 每 年 约 有 2

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1 香 港 中 威 创 富 投 资 项 目 计 划 书 香 港 中 威 创 富 投 资 控 股 有 限 公 司 二 〇 一 五 年 二 月

2 1 投 资 项 目 报 告 1.1 项 目 背 景 宫 颈 癌 是 全 球 妇 女 中 仅 次 于 乳 服 癌 的 第 二 位 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤, 占 所 有 妇 女 恶 性 肿 瘤 的 12% 每 年 全 世 界 新 发 浸 润 性 宫 颈 癌 约 50 万 例, 每 年 约 有 20 多 万 女 性 死 于 宫 颈 癌, 所 有 患 者 的 5 年 生 存 率 为 44%~66% 在 许 多 发 展 中 国 家 其 发 病 率 居 第 一 位, 占 到 妇 女 恶 性 肿 瘤 的 25% 我 国 宫 颈 癌 每 年 新 发 病 例 近 15 万, 约 占 发 展 中 国 家 的 1/3, 而 且 发 病 趋 向 年 轻 化 临 床 证 明 95~99.7% 宫 颈 肿 瘤 的 发 生 与 疱 疹 病 毒 和 人 乳 头 瘤 病 毒 (HPV 病 毒 ) 持 续 感 染 密 切 相 关 人 乳 头 瘤 病 毒 (Human Papilloma Virus,HPV) 是 一 种 存 在 于 鳞 状 上 皮 的 小 双 链 环 状 DNA 病 毒, 具 有 严 格 的 嗜 上 皮 组 织 的 特 性, 是 导 致 宫 颈 妇 科 疾 病 乃 至 癌 前 病 变 的 直 接 原 因 和 先 决 必 要 引 发 条 件 根 据 HPV 和 宫 颈 癌 癌 前 病 变 的 相 关 性, 可 将 HPV 分 为 高 危 型 和 低 危 型, 长 期 持 续 感 染 高 危 型 可 以 致 癌, 危 害 生 命 低 危 型 HPV 可 导 致 生 殖 器 尖 锐 湿 疣, 影 响 生 活 质 量 权 威 调 查 数 据 显 示 : 全 球 HPV 感 染 人 群 有 3 个 亿, 生 殖 器 疣 3,000 万, 宫 颈 的 低 度 病 变 3,000 万, 高 度 病 变 有 1,000 万 HPV 持 续 性 感 染 及 HPV 引 起 的 部 分 宫 颈 癌 患 者 中 存 在 免 疫 逃 逸 现 象, 部 分 HPV 阳 性 的 宫 颈 癌, 患 者 的 局 部 损 害 没 有 启 动 对 HPV 的 免 疫 反 应, 导 致 损 害 持 续 存 在, 甚 至 发 展 成 为 肿 瘤 HPV 感 染 非 常 普 遍, 但 这 种 感 染 90% 可 以 自 行 清 除, 但 大 约 10% 的 高 危 型 HPV 在 感 染 人 体 之 后 不 能 被 自 动 清 除, 呈 持 续 性 的 感 染, 这 样 的 持 续 性 的 HPV 感 染 最 后 可 能 会 导 致 浸 润 性 宫 颈 癌 的 发 生, 但 从 一 个 正 常 的 宫 颈 感 染 了 HPV 再 变 成 持 续 性 的 HPV 感 染, 最 后 引 起 高 危 病 变 和 浸 润 性 宫 颈 癌, 往 往 要 历 时 5~10 年 时 间, 在 这 个 漫 长 的 时 间 里, 很 多 的 环 节 都 给 我 们 提 供 了 机 会 去 阻 断 它, 防 止 宫 颈 癌 的 发 生 宫 颈 癌 是 目 前 唯 一 一 种 病 因 明 确 且 病 程 发 展 缓 慢 的 妇 科 恶 性 肿 瘤, 是 一 种 可 预 防 可 治 愈 的 疾 病, 按 时 进 行 宫 颈 癌 筛 查 并 进 行 早 期 干 预 就 能 有 效 避 免 不 幸 发 生 基 于 T-DC 的 细 胞 治 疗 可 以 重 建 宫 颈 局 部 的 免 疫 应 答, 启 动 感 染 局 部 组 织 对 HPV 的 特 异 性 清 除, 修 复 受 损 的 上 皮 细 胞 和 局 部 组 织, 有 效 阻 断 HPV 高 危 型 向 宫 颈 癌 发 展 T-DC 联 合 手 术 等 传 统 手 段 治 疗 宫 颈 癌, 可 以 清 除 术 后 微 小 残 余 的 肿 瘤 病 灶, 重 建 局 部 免 疫 功 能, 防 止 转 移 与 复 发 1 / 19

3 1.2 公 司 简 介 香 港 中 威 创 富 投 资 控 股 有 限 公 司 创 立 于 2015 年, 坐 落 于 九 龙 旺 角 弥 顿 道, 公 司 立 足 于 投 资 再 生 医 学 和 转 化 医 学 领 域, 以 国 际 前 沿 的 生 物 医 药 新 技 术 新 方 法 新 材 料 为 产 业 基 础, 开 展 亚 健 康 生 物 芯 片 检 测 生 命 能 量 初 始 检 测 生 物 免 疫 治 疗 等 从 而 推 动 整 个 公 司 蓬 勃 发 展, 在 细 胞 治 疗 创 新 养 老 转 化 医 学 生 命 养 护 投 资 咨 询 等 方 面 形 成 了 与 人 类 生 活 息 息 相 关 的 大 健 康 生 态 产 业 链 展 望 未 来, 香 港 中 威 创 富 投 资 控 股 有 限 公 司 将 以 打 造 大 健 康 平 台 为 目 标, 以 互 联 网 科 技 和 生 物 为 基 础, 以 文 化 传 承 为 方 向, 以 优 质 资 产 为 依 托, 以 金 融 理 财 为 动 力, 帮 助 客 户 实 现 财 富 与 健 康 共 赢 香 港 中 威 创 富 投 资 控 股 有 限 公 司 投 资 的 是 国 家 生 殖 健 康 产 业 生 物 医 药 基 地 的 发 起 方 之 一, 基 地 建 设 核 心 内 容 是 通 过 整 合 行 业 内 资 源, 以 技 术 集 成 和 产 业 化 集 聚 为 目 标, 打 造 具 有 国 际 先 进 水 平 的 再 生 医 学 转 化 医 学 分 子 诊 断 和 细 胞 工 程 的 产 业 集 群 公 司 立 足 于 再 生 医 学 和 转 化 医 学 领 域, 以 国 际 前 沿 的 生 物 医 药 新 技 术 新 方 法 新 材 料 为 产 业 基 础, 以 亚 健 康 人 群 细 胞 保 养 治 疗 和 细 胞 存 储 为 核 心, 通 过 与 多 家 国 内 外 著 名 的 研 发 机 构 合 作, 共 同 构 建 国 际 一 流 的 细 胞 存 储 保 养 和 细 胞 治 疗 技 术 的 产 业 化 平 台 1.3 项 目 技 术 介 绍 技 术 背 景 细 胞 免 疫 细 胞 免 疫 是 人 体 免 疫 系 统 抗 感 染 免 疫 反 应 ( 对 抗 胞 内 寄 生 的 病 原 微 生 物 及 对 抗 肿 瘤 细 胞 ) 的 核 心 非 特 异 性 免 疫 皮 肤 和 粘 膜 第 一 道 防 线 免 疫 体 液 中 的 杀 伤 物 质 和 吞 噬 细 胞 第 二 道 防 线 系 统 特 异 性 免 疫 免 疫 细 胞 第 三 道 防 线 免 疫 器 官 ( 人 体 免 疫 系 统 图 ) 上 图 表 说 明 : 人 体 免 疫 系 统 共 有 三 道 防 线 : 第 一 道 防 线 是 由 皮 肤 和 粘 膜 构 成 的, 皮 肤 由 多 层 扁 平 细 胞 组 成, 能 阻 挡 病 原 体 的 穿 越 2 / 19

4 粘 膜 有 多 种 附 件 ( 如 呼 吸 道 粘 膜 上 皮 细 胞 的 纤 毛 ) 和 分 泌 液 ( 如 皮 肤 的 汗 腺 口 腔 中 的 唾 液 胃 酸 和 酶 等 ), 可 将 停 留 在 粘 膜 表 面 的 病 原 体 赶 出 体 外 第 二 道 防 线 是 体 液 中 的 杀 菌 物 质 和 吞 噬 细 胞 当 病 原 体 穿 透 皮 肤 或 粘 膜 到 达 体 内 组 织 后, 分 布 在 毛 细 血 管 淋 巴 结 内 血 液 肝 脾 或 骨 髓 等 处 的 吞 噬 细 胞 会 将 病 原 体 继 续 进 行 杀 灭 降 解 正 常 人 的 血 液 组 织 液 分 泌 液 等 体 液 中 含 有 溶 菌 酶 防 御 素 组 蛋 白 等 多 种 具 有 杀 伤 或 抑 制 病 原 体 的 物 质 这 两 道 防 线 是 人 类 在 进 化 过 程 中 逐 渐 建 立 起 来 的 天 然 防 御 功 能, 特 点 是 人 人 生 来 就 有, 不 针 对 某 一 种 特 定 的 病 原 体, 对 多 种 病 原 体 都 有 防 御 作 用, 因 此 叫 做 非 特 异 性 免 疫 ( 又 称 先 天 性 免 疫 ) 第 三 道 防 线 主 要 由 免 疫 器 官 ( 胸 腺 淋 巴 结 骨 髓 和 脾 脏 等 ) 和 免 疫 细 胞 ( 淋 巴 细 胞 ) 组 成 第 三 道 防 线 是 人 体 在 出 生 以 后 逐 渐 建 立 起 来 的 后 天 防 御 功 能, 特 点 是 出 生 后 才 产 生 的, 只 针 对 某 一 特 定 的 病 原 体 或 异 物 起 作 用, 因 而 叫 做 特 异 性 免 疫 ( 又 称 后 天 性 免 疫 ) 骨 髓 和 胸 腺 是 人 体 主 要 的 淋 巴 器 官, 外 围 的 淋 巴 器 官 则 包 括 扁 桃 体 脾 淋 巴 结 集 合 淋 巴 结 与 阑 尾 这 些 关 卡 都 是 用 来 防 堵 入 侵 的 毒 素 及 微 生 物 免 疫 细 胞 是 指 参 与 免 疫 应 答 或 与 免 疫 应 答 相 关 的 细 胞, 淋 巴 细 胞 是 免 疫 系 统 的 基 本 成 分 淋 巴 细 胞 主 体 为 T 淋 巴 细 胞 ( 简 称 T 细 胞 ) B 淋 巴 细 胞 ( 简 称 B 细 胞 ) 病 毒 在 入 侵 人 体 后, 但 还 未 进 入 到 人 体 细 胞 前, 主 要 存 在 于 人 的 体 液 中 此 时 主 要 由 B 淋 巴 细 胞 起 作 用 B 细 胞 在 受 到 抗 原 刺 激 分 化 成 效 应 B 细 胞 ( 即 浆 细 胞 ) 和 记 忆 B 细 胞, 浆 细 胞 产 生 抗 体, 抗 体 会 与 病 毒 或 病 菌 进 行 特 异 性 结 合, 以 溶 解 中 和 等 方 式 消 灭 病 原 体 B 细 胞 产 生 的 抗 体 主 导 的 这 种 免 疫 反 应 成 为 体 液 免 疫 病 毒 侵 入 到 人 体 细 胞 内 部 时, 体 液 中 的 抗 体 就 奈 何 不 了 病 毒 了, 此 时 就 轮 到 T 细 胞 起 作 用 了 因 病 毒 感 染 机 体 细 胞 后, 在 复 制 的 过 程 中, 细 胞 膜 上 常 出 现 由 病 毒 基 因 编 码 表 达 出 的 新 抗 原, 这 些 被 侵 染 的 细 胞 成 为 免 疫 应 答 的 靶 细 胞 T 细 胞 免 疫 反 应 三 步 曲 : 人 体 免 疫 细 胞 中 的 抗 原 呈 递 细 胞 摄 取 病 毒 抗 原, 并 将 抗 原 信 息 呈 递 给 T 细 胞 T 细 胞 受 到 抗 原 刺 激 被 激 活, 并 分 化 为 效 应 T 细 胞 和 记 忆 T 细 胞 效 应 T 细 胞 根 据 抗 原 信 息 寻 找 靶 细 胞 进 行 特 异 性 结 合, 通 过 释 放 颗 粒 酶 穿 孔 素 使 靶 细 胞 破 裂 溶 解, 杀 灭 病 毒 效 应 T 细 胞 直 接 杀 灭 靶 细 胞, 故 T 细 胞 参 与 的 免 疫 称 细 胞 免 疫 树 突 细 胞 (DC) 树 突 细 胞 (Dendritic cells) 也 称 DC 细 胞, 是 一 种 既 具 分 支 或 树 突 状 形 态 及 吞 噬 功 能, 又 能 提 呈 抗 原 的 细 胞 分 为 髓 系 和 淋 巴 系 两 类 成 熟 的 DC 细 胞 呈 树 突 样 或 伪 足 样 突 起, 3 / 19

5 因 此 被 称 为 树 突 细 胞 1) 树 突 细 胞 是 免 疫 系 统 的 启 动 着 和 总 指 挥 研 究 表 明,T 细 胞 自 身 并 不 能 识 别 抗 原, 它 们 需 要 抗 原 提 呈 细 胞 (APC) 传 导 抗 原 信 号 ; 且 在 正 常 机 体 中 T(CD8 + T) 细 胞 以 不 活 化 的 静 息 T 细 胞 的 形 式 存 在 T 细 胞 必 须 经 过 抗 原 和 MHCⅠ 类 分 子 复 合 结 构 激 活 才 能 分 化 发 育 为 效 应 杀 伤 T 细 胞 (Tc) 树 突 细 胞 是 目 前 发 现 的 功 能 最 强 的 专 职 性 抗 原 提 呈 细 胞, 在 体 内 识 别 抗 原 并 向 T 细 胞 发 出 攻 击 指 令 ; 是 机 体 内 唯 一 能 激 活 静 息 T 细 胞 的 免 疫 细 胞, 并 能 放 大 T 细 胞 大 量 增 殖, 形 成 Tc 细 胞 攻 击 部 队 因 此,DC 细 胞 不 仅 在 人 体 内 发 挥 强 大 的 免 疫 监 视 功 能, 而 且 是 细 胞 免 疫 的 启 动 者 和 组 织 者, 在 人 体 免 疫 系 统 中 充 当 枢 纽 的 角 色, 被 称 作 机 体 免 疫 系 统 的 司 令 部 由 此, 树 突 细 胞 的 发 现 者 加 拿 大 科 学 家 拉 尔 夫 斯 坦 曼 荣 获 2011 年 度 诺 贝 尔 医 学 奖, 这 为 人 类 研 发 对 抗 部 分 病 毒 性 疾 病 和 肿 瘤 的 治 疗 性 疫 苗, 重 建 患 者 的 免 疫 系 统 提 供 了 强 大 的 理 论 支 撑 2) 树 突 细 胞 治 疗 的 核 心 是 DC 负 载 的 特 异 性 抗 原 随 着 分 子 生 物 学 技 术 的 快 速 发 展 及 DC 的 均 质 化 大 规 模 培 养 工 艺 日 趋 成 熟,DC 疫 苗 研 究 的 核 心 和 关 键 在 于 设 计 和 生 产 出 更 易 被 DC 呈 递 的 特 异 分 子 物 质 ( 即 通 常 所 说 的 靶 向 物 质 :Target materials), 靶 向 物 质 的 功 能 在 于 使 DC 启 动 的 T 细 胞 杀 伤 靶 标 更 为 精 准 更 加 安 全 有 效 是 否 具 备 标 准 化 规 范 化 及 可 产 业 化 的 靶 向 物 质 研 发 能 力, 构 建 靶 向 树 突 细 胞 (T-DC) 技 术 平 台, 是 衡 量 该 领 域 的 相 关 企 业 是 否 真 正 拥 有 DC 治 疗 核 心 技 术 的 本 质 特 征 3) 树 突 状 细 胞 疫 苗 (DC 疫 苗 ) 是 当 今 世 界 研 究 最 活 跃 成 果 最 大 的 生 物 治 疗 领 域 最 具 代 表 性 的 事 件 是 2010 年 特 异 性 抗 原 负 载 的 树 突 细 胞 治 疗 前 列 腺 癌 获 得 美 国 FDA 新 药 批 件, 这 是 一 个 医 学 治 疗 方 法 史 上 划 时 代 的 重 大 里 程 碑 事 件 由 此 引 发 了 国 际 医 药 巨 头 纷 纷 进 入 肿 瘤 疫 苗 研 制 领 域, 目 前 多 种 通 过 增 强 免 疫 系 统 来 对 抗 癌 症 的 药 物 在 临 床 实 验 中 也 取 得 了 良 好 的 结 果 这 一 切 都 表 明 我 们 正 在 进 入 癌 症 疫 苗 研 发 的 新 纪 元 与 美 国 日 本 等 将 DC 疫 苗 作 为 新 药 审 批 不 同,2009 年 中 国 国 家 卫 生 部 以 部 门 法 规 形 式 将 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 列 为 临 床 准 入 第 三 类 技 术 第 四 项, 表 明 我 国 细 胞 治 疗 技 术 已 从 小 规 模 无 序 和 无 法 可 依 的 临 床 研 究 阶 段 转 化 为 大 规 模 标 准 化 并 合 法 应 用 的 临 床 应 用 阶 段 核 心 技 术 平 台 其 繁 技 术 平 台 建 设 基 于 自 主 原 创 高 度 延 展 性 的 技 术 体 系 构 建 理 念 : 以 靶 向 物 质 的 研 制 再 生 医 学 技 术 和 材 料 的 创 新 为 导 向, 通 过 对 所 设 计 和 生 产 的 多 功 能 多 层 次 修 饰 多 4 / 19

6 类 型 结 构 的 寡 肽 多 肽 和 多 种 基 因 工 程 产 品 进 行 系 统 的 鉴 定 和 临 床 验 证, 创 建 具 有 独 立 而 完 整 知 识 产 权 的 治 疗 性 DC 细 胞 疫 苗 早 期 干 预 性 预 防 性 治 疗 性 DC 疫 苗 和 系 列 创 新 性 的 蛋 白 芯 片 诊 断 及 分 析 系 统 靶 向 材 料 技 术 平 台 由 五 大 系 统 和 高 端 实 验 室 组 成 : 高 性 能 生 物 信 息 分 析 系 统 ; 国 际 一 流 的 大 规 模 标 准 化 的 靶 向 物 质 设 计 合 成 以 及 体 外 鉴 定 系 统 ; 高 通 量 蛋 白 质 识 别 和 实 时 分 析 系 统 ; 药 物 基 因 组 综 合 运 用 和 分 析 系 统 ; 以 靶 向 物 质 为 核 心 的 生 物 芯 片 设 计 生 产 和 推 广 系 统 ; 符 合 GMP 条 件 的 靶 向 物 质 生 产 中 心 和 层 流 净 化 的 细 胞 治 疗 中 心 等 高 端 实 验 室 其 繁 靶 向 材 料 技 术 平 台 的 五 大 核 心 元 素 包 括 单 表 位 多 聚 抗 原 肽 DC 细 胞 转 化 与 存 储 技 术 T-DC 技 术 其 他 系 列 细 胞 处 理 技 术 和 精 确 的 个 性 化 分 子 诊 断 构 成 这 五 大 元 素 使 其 繁 公 司 的 靶 向 材 料 技 术 平 台 更 加 系 统 规 范 高 效 和 精 确 具 体 描 述 如 下 : 单 表 位 多 聚 抗 原 肽 (SE-MAP) 基 于 多 种 生 物 信 息 学 软 件 的 设 计 和 分 析, 极 大 地 提 高 了 发 现 新 抗 原 表 位 的 能 力 公 司 原 创 的 单 表 位 多 聚 抗 原 肽 (Single Epitope Multiple Antigen Peptide,SE-MAP) 通 过 增 加 分 枝 状 寡 聚 赖 氨 酸 核 心 骨 架, 使 连 接 的 表 位 肽 的 朝 向 具 有 一 致 性, 在 单 位 空 间 内 指 数 级 增 加 了 表 位 肽 的 特 异 性 结 合 能 力 和 反 应 敏 感 性 与 癌 组 织 和 细 胞 株 提 取 物 以 及 病 原 微 生 物 裂 解 物 和 重 组 蛋 白 比 较, 单 表 位 多 聚 抗 原 肽 分 子 量 小, 结 构 与 性 质 单 一, 具 有 特 异 性 高 制 备 工 艺 可 标 准 化 规 范 化 规 模 化, 反 应 迅 速, 易 于 为 DC 细 胞 摄 取, 提 呈 效 率 更 为 精 准 和 有 效 等 巨 大 优 势 DC 细 胞 转 化 和 存 储 树 突 细 胞 是 人 体 细 胞 中 抗 原 呈 递 功 能 最 为 强 大 的 免 疫 细 胞 其 来 源 的 多 样 性 决 定 了 培 养 方 案 的 不 同 目 前 的 培 养 方 法 获 得 的 DC 成 分 多 样, 不 易 收 获, 造 成 DC 的 终 末 浓 度 偏 低, 活 性 不 理 想 但 是 近 年 来, 随 着 DC 的 功 能 被 近 一 步 开 发, 其 临 床 使 用 效 果 被 越 来 越 多 的 人 肯 定 所 以 建 立 一 种 可 行 性 的 均 一 规 模 的 DC 转 化 平 台 是 提 高 DC 在 临 床 应 用 效 果 的 关 键 其 繁 技 术 团 队 搭 建 了 从 人 外 周 血 CD14 + PBMC 转 化 培 养 和 评 价 DC 的 平 台, 建 立 了 DC 的 可 标 准 化 规 模 化 体 外 培 养 的 系 统 操 作 规 范, 克 服 了 细 胞 培 养 过 程 中 的 瓶 颈 技 术, 为 其 临 床 应 用 奠 定 了 坚 实 基 础 靶 向 树 突 细 胞 (T-DC) 建 立 了 基 于 修 饰 性 抗 原 表 位 肽 的 抗 原 交 叉 呈 递 途 径 的 原 创 技 术 体 系, 以 修 饰 后 的 小 分 子 表 位 肽 代 替 传 统 蛋 白 质 抗 原 的 技 术 途 径, 激 发 了 外 源 性 抗 原 进 入 细 胞 的 MHC-Ⅰ 交 叉 呈 递 途 径, 增 加 了 特 异 性 CD8 + CTL 的 作 用 数 量 和 作 用 效 率 分 支 肽 的 运 用 增 加 了 小 分 子 肽 5 / 19

7 的 分 子 量 和 生 物 活 性 与 其 他 细 胞 治 疗 技 术 相 比 较,T-DC 的 突 出 优 点 是 : 1) 高 度 特 异 全 身 和 局 部 的 细 胞 免 疫 重 建 研 究 表 明, 机 体 各 种 常 见 的 病 毒 感 染 性 疾 病 和 肿 瘤 的 发 生 与 机 体 DC 功 能 的 缺 失 或 缺 陷 有 直 接 关 系, 所 以 恢 复 体 内 特 异 性 DC 功 能 成 为 治 疗 和 预 防 这 类 疾 病 的 关 键 T-DC 由 于 特 异 性 的 优 势 抗 原 表 位 肽 的 使 用, 使 被 激 活 的 T 细 胞 具 有 特 异 性 和 靶 向 性, 通 过 修 复 恢 复 和 增 强 患 者 自 身 细 胞 免 疫 功 能, 打 破 了 机 体 免 疫 全 身 和 局 部 的 耐 受 状 态, 从 而 实 现 全 身 和 局 部 机 体 免 疫 的 重 建, 对 致 病 微 生 物 和 癌 细 胞 产 生 直 接 主 动 精 确 定 向 的 清 除 2) 持 续 启 动 以 非 溶 胞 为 核 心 杀 伤 模 式 的 清 除 机 制 研 究 证 明,T-DC 主 要 以 非 溶 胞 机 制 清 除 致 病 微 生 物 非 溶 胞 机 制 以 动 员 体 内 各 种 细 胞 因 子 为 主 要 手 段 来 清 除 靶 目 标, 而 不 是 去 直 接 杀 伤 感 染 细 胞, 这 使 得 重 建 的 免 疫 系 统 在 清 除 靶 目 标 的 同 时 大 大 降 低 了 对 感 染 细 胞 的 损 伤, 并 且 对 正 常 细 胞 几 乎 无 损 伤 作 用, 这 样 不 但 大 幅 提 高 了 T-DC 治 疗 技 术 的 安 全 性, 而 且 极 大 地 降 低 了 T-DC 治 疗 技 术 的 副 作 用 3) 具 有 疫 苗 特 性 的 长 期 作 用 体 外 重 建 的 DC 在 回 输 体 内 时 可 以 归 巢 并 激 活 静 息 T 细 胞 产 生 初 次 免 疫 应 答, 激 活 的 T 细 胞 可 以 被 点 状 放 大 并 进 一 步 增 殖 一 个 DC 能 激 活 100~3000 个 T 细 胞 大 部 分 效 应 T 细 胞 发 挥 清 除 病 毒 的 作 用, 另 一 部 分 会 存 活 长 达 十 几 年 到 几 十 年 成 为 记 忆 性 T 细 胞, 在 下 一 次 接 触 到 低 剂 量 抗 原 就 可 发 生 高 强 度 的 免 疫 应 答 所 以, 基 于 T-DC 修 复 和 重 建 的 免 疫 防 护 系 统 可 以 持 续 发 挥 作 用 数 十 年, 并 在 适 当 的 条 件 下 可 以 重 新 进 入 循 环 发 挥 作 用 其 他 细 胞 治 疗 技 术 CIK 细 胞 (Cytokine Induced Killer Cell, 细 胞 因 子 诱 导 的 杀 伤 细 胞 ) CIK 细 胞 是 将 人 外 周 血 单 个 核 细 胞 在 体 外 用 多 种 细 胞 因 子 ( 如 抗 CD3McAb IL-2 IFNγ IL-1α 等 ) 共 同 培 养 一 段 时 间 后 获 得 的 一 群 异 质 细 胞 CIK 的 特 点 是 : 增 殖 速 度 快 ; 杀 瘤 活 性 高 ; 对 多 重 耐 药 肿 瘤 细 胞 同 样 敏 感 ; 对 正 常 骨 髓 造 血 前 体 细 胞 毒 性 很 小 DC-CIK(DC/CIK) DC-CIK( 或 DC/CIK) 是 指 与 DC 细 胞 共 培 养 的 CIK 细 胞 CIK 细 胞 是 一 类 抗 肿 瘤 抗 病 毒 效 应 细 胞, 能 在 体 外 被 诱 导 并 大 量 增 殖 DC 是 有 效 的 专 职 抗 原 提 呈 细 胞, 成 熟 的 DC 可 以 通 过 Ⅱ 型 组 织 相 容 性 抗 原 (MHC-Ⅱ) 等 途 径 提 呈 肿 瘤 抗 原, 有 效 抵 制 肿 瘤 细 胞 的 免 疫 逃 逸 机 制 CIK 细 胞 和 DC 细 胞 是 细 胞 免 疫 治 疗 的 2 个 重 要 组 成 部 分, 前 者 识 别 病 原 激 活 获 得 性 免 疫 系 统, 后 者 通 过 发 挥 自 身 细 胞 毒 性 与 分 泌 细 胞 因 子 杀 伤 肿 瘤 细 胞, 两 者 联 6 / 19

8 合 可 确 保 高 效 和 谐 的 免 疫 反 应 DC 和 CIK 细 胞 两 者 在 抗 肿 瘤 细 胞 中 有 一 定 的 互 补 作 用, 联 合 应 用 将 取 得 1+1>2 的 疗 效 随 着 细 胞 制 备 技 术 的 日 趋 完 善,DC-CIK 细 胞 过 继 免 疫 治 疗 在 临 床 逐 渐 开 展, 相 关 报 道 可 见 实 验 研 究 表 明 :DC 和 CIK 共 培 养 可 以 同 时 促 进 CIK 细 胞 和 DC 细 胞 的 增 殖 和 免 疫 功 能 ; 化 疗 后 应 用 DC-CIK 细 胞 可 有 效 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长, 甚 至 使 肿 瘤 完 全 消 失, 而 且 DC-CIK 细 胞 的 抗 肿 瘤 效 应 对 集 体 免 疫 系 统 功 能 不 产 生 危 害, 在 当 前 对 肿 瘤 特 异 性 抗 原 了 解 相 对 较 少 的 情 况 下, 应 用 DC-CIK 细 胞 作 为 肿 瘤 放 化 疗 和 手 术 后 的 辅 助 治 疗 有 重 要 的 临 床 意 义 NK 细 胞 (Nature Killer Cell, 自 然 杀 伤 细 胞 ) NK 细 胞 属 淋 巴 细 胞 谱 系, 但 有 别 于 T 细 胞 B 细 胞 的 一 类 非 特 异 性 免 疫 细 胞 其 无 须 预 先 接 触 抗 原 即 可 杀 伤 靶 细 胞 ( 如 病 毒 感 染 的 宿 主 细 胞 和 某 些 肿 瘤 细 胞 ), 且 其 杀 伤 效 应 无 MHC 限 制 性 NK 细 胞 主 要 分 布 于 外 周 血 中, 占 PBMC 5~10%, 淋 巴 结 和 骨 髓 中 也 有 NK 活 性, 但 水 平 较 外 周 血 低 NK 细 胞 的 特 点 是 :1 具 有 自 然 杀 伤 活 性 :NK 细 胞 的 杀 伤 活 性 无 MHC 限 制, 不 依 赖 抗 体 ;NK 细 胞 的 靶 细 胞 主 要 有 某 些 肿 瘤 细 胞 病 毒 性 细 胞 寄 生 虫 等 ; 非 特 异 性 的 识 别 靶 细 胞 ; 杀 伤 介 质 主 要 有 穿 孔 素 NK 细 胞 毒 因 子 和 TNF 等 ;2 ADCC: 抗 体 依 赖 性 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 作 用 ;3 分 泌 细 胞 因 子 : 活 化 的 NK 细 胞 可 合 成 和 分 泌 多 种 细 胞 因 子, 发 挥 调 节 免 疫 和 造 血 作 用 以 及 直 接 杀 伤 靶 细 胞 的 作 用 干 细 胞 (Stem Cells) 干 细 胞 是 一 类 具 有 自 我 复 制 能 力 的 多 潜 能 细 胞, 在 一 定 条 件 下, 它 可 以 分 化 成 多 种 功 能 细 胞 特 点 :1 长 期 存 活 不 断 地 自 我 繁 殖 的 特 性 ;2 可 塑 性, 是 指 干 细 胞 可 以 跨 系 跨 胚 层 分 化 为 其 他 组 织 细 胞 类 型 的 特 性 ;3 生 物 多 样 性, 是 指 干 细 胞 具 有 特 殊 的 生 物 学 多 样 性, 特 别 是 多 向 分 化 潜 能 4 化 学 趋 向 性, 是 指 干 细 胞 的 转 分 化 常 发 生 在 病 理 情 况 下, 即 干 细 胞 植 入 肝 脏 后, 遂 向 病 变 部 位 迁 移, 成 为 病 变 部 位 的 前 体 细 胞, 并 分 化 为 终 未 成 熟 细 胞 精 确 的 个 性 化 分 子 诊 断 建 立 了 利 用 荧 光 偏 振 技 术 检 测 多 位 点 基 因 突 变 的 技 术 平 台, 将 单 核 苷 酸 多 态 性 的 研 究 成 果 与 临 床 应 用 成 功 联 系 起 来, 在 疾 病 诊 治 过 程 中 引 入 个 体 化 用 药 指 导 和 预 后 评 估 方 案, 提 高 了 临 床 用 药 准 确 率 目 前 T-DC 技 术 已 广 泛 应 用 于 治 疗 HBV( 人 乙 型 肝 炎 病 毒 ) HPV 7 / 19

9 ( 人 乳 头 瘤 病 毒 ) HSV( 单 纯 疱 疹 病 毒 ) 等 相 关 病 毒 性 疾 病 和 肿 瘤 疾 病 的 治 疗 中, 并 形 成 一 整 套 的 诊 疗 一 体 化 治 疗 体 系, 具 有 良 好 的 临 床 疗 效 细 胞 治 疗 临 床 应 用 靶 向 T-DC/CIK 细 胞 治 疗 宫 颈 癌 及 癌 前 病 变 技 术 1) 技 术 原 理 概 述 将 能 识 别 HPV 病 毒 的 靶 向 肽 负 载 于 体 外 培 养 成 熟 的 DC 细 胞 制 剂, 对 患 者 进 行 感 染 局 部 注 射 或 静 脉 回 输, 重 建 宫 颈 局 部 的 免 疫 应 答, 启 动 感 染 局 部 组 织 对 HPV 的 特 异 性 清 除, 修 复 受 损 的 上 皮 细 胞 和 局 部 组 织, 有 效 阻 断 HPV 高 危 型 向 宫 颈 癌 发 展 ; 联 合 手 术 等 传 统 手 段 治 疗 宫 颈 癌, 可 靶 向 性 清 除 术 后 微 小 残 余 的 肿 瘤 病 灶, 重 建 局 部 免 疫 功 能, 防 治 转 移 与 复 发 2) 技 术 特 点 1 T-DC 可 以 靶 向 性 的 深 入 病 变 局 部, 清 除 癌 变 细 胞 或 被 感 染 细 胞 内 的 HPV, 对 正 常 细 胞 无 任 何 杀 伤 作 用 2 长 期 免 疫 记 忆 : 由 于 特 异 抗 原 与 具 有 记 忆 功 能 的 免 疫 细 胞 充 分 接 触, 免 疫 系 统 具 有 了 精 确 长 久 的 免 疫 记 忆, 加 强 了 免 疫 防 治 效 果, 为 防 止 复 发 或 再 感 染 提 供 了 长 期 保 护 3 T-DC 可 以 重 建 宫 颈 局 部 免 疫 能 力, 从 而 达 到 彻 底 杀 灭 清 除 病 毒 的 目 的, 修 复 受 损 上 皮 细 胞 和 局 部 组 织, 进 一 步 使 难 以 治 愈 反 复 发 作 的 宫 颈 疾 病 消 失, 从 而 有 效 的 阻 断 了 宫 颈 粘 膜 从 癌 前 病 变 的 各 阶 段 向 宫 颈 癌 阶 段 的 发 展 4 多 层 次 早 期 诊 断 和 风 险 评 估 技 术 的 联 合 运 用, 使 该 技 术 具 有 防 癌 又 抗 癌 的 能 力 8 / 19

10 2 项 目 可 行 性 分 析 2.1 目 前 国 内 外 HPV 感 染 及 宫 颈 癌 防 治 技 术 发 展 情 况 HPV 病 毒 是 一 种 直 径 很 细 小 的 DNA 病 毒, 目 前 治 疗 HPV 病 毒 感 染 没 有 特 效 药, 传 统 疗 法 如 : 药 物 激 光 电 灼 等 疗 法 无 法 彻 底 根 除 致 病 病 毒, 治 疗 后 易 复 发, 治 标 不 治 本 如 西 医 上 使 用 抗 生 素 类 药 物, 只 能 起 到 局 部 抵 抗 病 毒, 缓 解 病 情 的 作 用, 无 法 根 除 病 毒, 甚 至 还 会 导 致 病 毒 出 现 抗 药 性 病 变, 加 重 病 情 目 前 国 际 上 用 于 预 防 HVP 感 染 及 宫 颈 癌 预 防 领 域 的 最 重 要 成 果 是 2006 年 6 月 8 日 由 美 国 FDA 正 式 批 准 的 由 美 国 默 克 公 司 生 产 上 市 的 宫 颈 癌 疫 苗 (GARDASIL), 这 也 是 世 界 上 第 一 个 肿 瘤 疫 苗, 用 于 预 防 HPV 和 18 型 感 染 引 起 的 宫 颈 癌 生 殖 道 癌 前 病 变 和 生 殖 器 疣 该 疫 苗 上 市 后 5 年 的 临 床 数 据 表 明,GARDASIL 疫 苗 可 以 减 少 宫 颈 的 高 度 病 变 40%, 对 其 他 的 生 殖 器 疣 或 者 是 阴 道 外 阴 的 相 关 病 变, 预 防 的 有 效 率 达 到 近 70%, 不 论 是 对 持 续 感 染 对 宫 颈 病 变 还 是 生 殖 道 外 阴 阴 道 疾 病 的 保 护 率 都 在 % 自 2006 年 上 市 6 年 多 来, 该 疫 苗 在 北 美, 欧 洲 年 销 售 额 已 达 90 多 亿 美 金 2007 年 5 月, 另 一 医 药 巨 头 葛 兰 素 史 克 (GSK) 公 司 开 发 的 同 类 型 的 宫 颈 癌 疫 苗 Cervarix 获 FDA 批 准 上 市, 与 默 克 公 司 的 GARDASIL 区 别 在 于, 葛 兰 素 史 克 的 Cervarix, 只 针 对 HPV16 18 型 用 于 宫 颈 癌 预 防 的 肿 瘤 疫 苗 目 前 我 国 市 面 上 还 未 见 报 道, 相 关 企 业 的 HPV 疫 苗 尚 处 于 临 床 试 验 阶 段 GARDASIL 和 CERVARIX 两 种 疫 苗 均 已 向 中 国 SFDA 申 请 进 入 中 国 市 场, 但 是 按 照 SFDA 的 要 求, 所 有 进 口 的 生 物 制 品, 特 别 疫 苗 类 的, 在 进 入 中 国 市 场 前 一 定 都 要 做 临 床 实 验, 并 要 求 它 们 临 床 实 验 的 终 点 是 疾 病 的 发 生, 因 此, 这 二 种 疫 苗 获 准 进 入 中 国 市 场 尚 需 一 段 时 间 2.2 本 项 目 技 术 与 默 克 公 司 生 成 的 宫 颈 癌 疫 苗 (GARDASIL) 的 比 较 针 对 人 群 不 同, 具 有 互 补 性 默 克 公 司 生 产 上 市 的 宫 颈 癌 疫 苗 (GARDASIL) 属 于 预 防 性 疫 苗, 只 能 针 对 未 感 染 人 群, 对 于 已 感 染 HPV 后 再 注 射 GARDASIL 无 效 所 以 该 疫 苗 推 荐 的 疫 苗 接 种 年 龄 为 9~ 26 岁, 其 中 最 佳 年 龄 为 11~12 岁, 在 没 有 性 行 为 从 而 无 HPV 感 染 机 会 的 情 况 下 注 射 治 疗 性 主 动 式 宫 颈 癌 疫 苗 技 术 为 主 动 式 治 疗, 针 对 已 感 染 HPV 患 者 进 行 早 期 干 预 9 / 19

11 性 治 疗, 较 之 宫 颈 癌 疫 苗 (GARDASIL), 可 能 更 具 现 实 性 紧 迫 性 同 为 宫 颈 癌 疫 苗, 因 分 别 是 预 防 性 和 治 疗 性 的, 针 对 的 适 用 人 群 不 同, 因 此 二 者 具 有 互 补 性 作 用 机 制 不 同 宫 颈 癌 疫 苗 (GARDASIL) 是 用 人 工 合 成 不 含 病 毒 感 染 成 分 的 病 毒 样 颗 粒 生 产, 主 要 通 过 血 清 及 宫 颈 部 位 产 生 抗 体 反 应 预 防 HPV 感 染 临 床 数 据 显 示 已 接 种 疫 苗 人 群 产 生 的 HPV 抗 体 是 没 有 注 射 疫 苗 自 然 感 染 之 后 产 生 抗 体 的 11 倍, 中 和 抗 体 反 应 : 接 种 疫 苗 人 群 中 98% 的 妇 女 HPV16 18 血 清 学 抗 体 持 续 至 5.5 年 治 疗 性 主 动 式 宫 颈 癌 疫 苗 技 术 主 要 是 通 过 负 载 HPV 相 关 的 靶 向 性 抗 原 肽 的 DC 疫 苗, 对 患 者 实 施 局 部 注 射 或 静 脉 回 输, 启 动 患 者 局 部 细 胞 免 疫 机 制 以 靶 向 清 除 HPV 或 病 变 细 胞, 对 侵 入 胞 内 的 HPV 病 毒 或 癌 变 细 胞 予 以 主 动 性 靶 向 性 清 除, 重 建 宫 颈 局 部 免 疫 能 力, 有 效 阻 断 HPV 高 危 型 向 宫 颈 癌 发 展, 防 止 宫 颈 癌 复 发 转 移 筛 查 要 求 及 诊 疗 体 系 不 同 宫 颈 癌 疫 苗 (GARDASIL) 接 种 前 不 需 要 常 规 检 测 HPV, 对 组 织 筛 查 和 预 防 接 种 信 息 的 准 确 性 没 有 要 求 目 前 欧 洲 国 家 HPV 疫 苗 免 疫 计 划 的 建 议 是 在 比 较 年 轻 还 没 有 开 始 性 生 活 的 时 候 即 进 行 相 应 人 群 全 覆 盖 治 疗 性 主 动 式 宫 颈 癌 疫 苗 技 术 则 必 须 建 立 在 严 格 准 确 的 HPV 分 型 诊 断 基 础 上, 并 根 据 分 型 及 高 危 程 度 制 定 个 性 化 治 疗 方 案, 为 此 本 项 目 团 队 建 立 了 高 通 量 HPV 分 型 检 测 体 系 T-DC 细 胞 治 疗 体 系 可 视 化 生 物 芯 片 疗 效 评 估 体 系 三 位 一 体 的 宫 颈 癌 疫 苗 诊 疗 技 术 体 系 团 队 研 创 的 高 通 量 HPV 分 型 检 测 体 系 采 用 TDI-FP 基 因 检 测 技 术 平 台 进 行 HPV 分 型 和 突 变 基 因 的 检 测, 仅 需 要 一 次 扩 增, 既 可 以 检 测 常 见 HPV 型 别, 满 足 实 验 及 临 床 上 快 速 高 通 量 进 行 HPV 检 测 及 分 型 的 需 要, 集 快 速 可 靠 敏 感 特 异 和 操 作 简 便 于 一 身, 更 适 合 大 规 模 临 床 筛 查 及 临 床 上 广 泛 推 广 应 用 该 产 品 已 获 SFDA 三 类 医 疗 器 械 批 件, 用 于 全 国 适 龄 妇 女 二 癌 ( 宫 颈 癌 和 乳 腺 癌 ) 筛 查 试 点 工 程 2.3 公 司 优 势 技 术 优 势 与 临 床 报 告 中 威 技 术 团 队 是 国 内 最 早 应 用 DC 疫 苗 治 疗 HPV 感 染 并 用 以 阻 断 宫 颈 癌 癌 前 病 变 的 10 / 19

12 技 术 团 队, 并 取 得 了 良 好 的 临 床 效 果 临 床 总 结 报 告 之 一 :2001 年 以 树 突 细 胞 疫 苗 为 主 的 主 动 免 疫 治 疗 复 发 型 人 乳 头 瘤 病 毒 感 染 的 临 床 报 告 发 表 于 第 四 军 医 大 学 学 报 上,39 例 患 者 参 与 治 疗, 其 中 治 疗 组 复 发 率 为 20%, 细 胞 免 疫 功 能 有 显 著 改 善 ; 对 照 组 复 发 率 80% 显 示 主 动 免 疫 治 疗 方 法 治 疗 顽 固 型 人 乳 头 瘤 病 毒 感 染 的 生 殖 器 尖 锐 湿 疣 有 显 著 疗 效 临 床 总 结 报 告 之 二 :2002 年 树 突 细 胞 治 疗 尖 锐 湿 疣 的 临 床 研 究 报 告 发 表 在 实 用 医 学 杂 志 上,209 例 顽 固 型 尖 锐 湿 疣 患 者, 给 予 抗 原 冲 击 的 树 突 细 胞 免 疫 治 疗 后, 全 部 病 例 随 访 6 个 月 后, 未 复 发 者 占 全 部 治 疗 组 90% 以 上, 患 者 细 胞 免 疫 功 能 较 常 规 疗 法 有 显 著 改 善, 病 灶 处 组 织 中 大 量 免 疫 细 胞 浸 润, 空 泡 细 胞 减 少, 病 毒 感 染 清 除 或 减 轻 在 结 合 传 统 疗 法 治 疗 宫 颈 癌 的 临 床 应 用 中, 治 疗 性 主 动 式 宫 颈 癌 疫 苗 在 防 止 转 移 和 复 发, 提 高 患 者 长 期 生 存 率 方 面 也 取 得 了 令 人 鼓 舞 的 疗 效 为 提 高 HPV 感 染 人 群 宫 颈 癌 治 疗 型 疫 苗 技 术 的 靶 向 性, 进 一 步 提 高 临 床 疗 效, 本 项 目 团 队 基 于 多 种 组 合 生 物 信 息 学 软 件 设 计, 研 创 出 了 单 表 位 多 聚 抗 原 肽 (SE-MAP) 靶 向 物 质 技 术 平 台, 开 发 出 了 对 HPV 病 毒 具 有 特 异 性 反 应 的 靶 向 物 质, 目 前 为 本 项 目 技 术 体 系 构 建 提 供 了 核 心 技 术 支 撑, 这 也 是 本 技 术 团 队 与 国 内 其 他 类 似 团 队 之 本 质 性 区 别 严 格 质 控 和 管 理 1) 过 程 管 理 生 物 免 疫 治 疗 细 胞 的 制 备 是 在 GMP 实 验 室 中, 严 格 按 照 GMP 规 范 进 行 的, 包 括 细 胞 采 集 处 理 储 存 资 料 记 录 人 员 训 练 和 细 胞 处 理 实 验 室 的 仪 器 配 备 等 公 司 拥 有 1200 平 米 的 生 物 实 验 室, 其 中 200 平 米 为 100 级 生 物 超 净 间 2) 制 备 过 程 及 终 制 品 严 格 的 质 量 管 理 1 体 外 细 胞 培 养 操 作 过 程 中 涉 及 的 所 有 成 分, 包 括 分 离 培 养 及 所 用 器 具 均 进 行 同 一 性 质 量 控 制 及 污 染 物 检 查, 对 具 有 生 物 活 性 的 成 分 进 行 功 能 及 活 性 检 测, 使 之 符 合 中 国 生 物 制 品 规 程 的 要 求 2 体 细 胞 生 物 治 疗 的 终 制 剂 经 过 严 格 的 质 量 控 制, 使 终 制 剂 不 含 外 源 因 子 : 细 菌 真 菌 支 原 体 病 毒 内 毒 素, 细 胞 数 量 及 细 胞 成 活 率 均 需 达 到 一 定 的 标 准 ; 每 批 制 品 留 样 检 测, 为 终 制 剂 的 质 量 控 制 提 供 完 整 资 料 11 / 19

13 2.4 国 家 相 关 政 策 国 家 卫 生 部 政 策 支 持 我 国 卫 生 部 于 1993 年 批 准 成 立 了 体 细 胞 与 基 因 治 疗 专 业 委 员 会 负 责 审 批 国 内 生 物 治 疗 应 用 方 案 国 内 一 些 三 甲 医 院 在 国 家 相 关 部 门 的 指 导 下, 不 同 程 度 地 开 展 了 生 物 治 疗, 如 :CIK 细 胞 DC 细 胞 等 治 疗 方 法 在 临 床 中 大 大 体 现 了 生 物 治 疗 的 特 性 和 效 果 卫 生 部 虽 还 没 有 完 全 的 标 准 和 准 入 条 件, 但 己 经 采 取 审 批 制, 且 物 价 部 门 也 己 认 同 了 个 别 项 目 的 技 术 开 展 (CIK 和 DC 在 全 国 物 价 表 中 的 编 码 分 别 为 a 和 b) 2009 年 3 月 2 日, 国 家 卫 生 部 制 定 并 颁 布 了 医 疗 技 术 临 床 应 用 管 理 办 法 该 管 理 办 法 将 自 体 干 细 胞 和 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 瘤 苗 治 疗 技 术 等 医 疗 技 术 列 入 第 三 类 医 疗 技 术 目 录, 并 明 确 指 出 属 于 第 三 类 医 疗 技 术 的 临 床 应 用 管 理 工 作 由 国 家 卫 生 部 负 责, 第 三 类 医 疗 技 术 首 次 应 用 于 临 床 前, 必 须 经 过 国 家 卫 生 部 组 织 的 安 全 性 有 效 性 临 床 试 验 研 究 论 证 及 伦 理 审 查 这 一 管 理 办 法 的 出 台, 对 我 们 正 是 一 个 很 好 的 机 遇, 作 为 同 行 业 中 的 佼 佼 者, 国 家 对 生 物 治 疗 技 术 的 规 范 化 要 求 一 方 面 使 得 我 们 更 加 具 有 竞 争 优 势, 另 一 方 面 表 明 了 国 家 对 生 物 治 疗 技 术 的 关 注 和 重 视, 这 对 整 个 生 物 治 疗 行 业 的 高 速 发 展 和 生 物 治 疗 技 术 的 普 及 都 奠 定 了 很 好 的 政 策 基 础 2009 年 5 月 15 日, 国 务 院 出 台 关 于 促 进 生 物 产 业 加 快 发 展 的 若 干 政 策, 也 必 将 为 生 物 技 术 的 发 展 提 供 良 好 的 机 遇 和 政 策 环 境 2009 年 6 月 11 日, 卫 生 部 关 于 公 布 首 批 允 许 临 床 应 用 的 第 三 类 医 疗 技 术 目 录 的 通 知 ( 卫 办 医 政 发 号 ), 将 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 规 定 为 首 批 允 许 临 床 应 用 的 第 三 类 医 疗 准 入 技 术 第 四 项, 同 时 文 件 中 指 出 由 国 家 卫 生 部 负 责 审 定 技 术 临 床 应 用, 技 术 审 核 机 构 为 卫 生 部 第 三 类 医 疗 技 术 审 核 机 构 这 就 进 一 步 明 确 了 生 物 免 疫 治 疗 的 临 床 可 行 性, 表 明 了 国 家 对 其 重 视 程 度 的 提 高, 更 在 政 策 上 予 以 规 范 和 支 持 国 家 医 保 政 策 支 持 根 据 我 们 的 市 场 调 研, 已 有 部 分 省 市 军 队 医 疗 单 位 将 细 胞 免 疫 治 疗 项 目 纳 入 医 保 范 围 以 广 州 为 例, 该 市 己 将 DC/CIK 纳 入 医 保 范 围 内, 患 者 报 销 比 例 为 70% 江 苏 上 海 福 建 浙 江 安 徽 江 西 等 省 市 部 分 区 域 也 已 将 CIK 纳 入 医 保 范 围, 如 南 京 收 费 元 / 次 可 报 销 60% 费 用, 镇 江 市 医 保 可 报 销 80% 费 用, 福 州 可 报 销 50% 费 用, 安 徽 合 肥 12 / 19

14 医 保 可 报 销 70% 费 用, 江 西 南 昌 70%, 上 海 医 保 约 报 销 60% 费 用 各 地 区 逐 步 将 生 物 治 疗 纳 入 医 保 范 围, 为 患 者 减 轻 负 担, 同 时 使 得 我 们 的 项 目 更 加 利 于 推 广 和 普 及, 对 肿 瘤 生 物 治 疗 技 术 的 发 展 极 为 有 利 生 物 医 疗 收 费 均 结 合 当 地 医 疗 政 策 人 口 的 收 支 水 平 患 者 自 身 状 况 临 床 医 生 的 诊 断 治 疗 方 法 方 式 疗 程 等 因 素 决 定 3 投 资 项 目 商 业 计 划 3.1 项 目 投 资 计 划 开 展 细 胞 免 疫 疫 苗 项 目, 投 资 建 设 净 化 实 验 室 及 设 备 相 关 技 术 培 训 市 场 推 介 及 实 验 室 启 动 资 金, 共 计 预 算 投 资 人 民 币 约 956 万 元 ( 净 化 实 验 室 面 积 以 120 m2 计 算 ) 其 中 包 括 : 表 1 项 目 投 资 计 划 项 目 硬 件 设 备 GMP 实 验 室 建 设 运 营 费 用 实 验 室 启 动 资 金 机 动 资 金 合 计 约 480 万 约 200 万 约 180 万 约 50 万 约 46 万 约 956 万 注 : 机 动 资 金 =( 硬 件 设 备 + GMP 实 验 室 建 设 + 运 营 费 用 + 实 验 室 启 动 资 金 ) 5% 3.2 市 场 前 景 按 照 中 国 卫 生 部 公 布 的 数 据, 每 年 新 增 宫 颈 癌 病 例 超 过 13 万 人, 死 亡 人 数 约 为 3 万 人 2011 年 11 月 刊 载 于 柳 叶 刀 的 一 项 研 究 也 证 实 了 这 点, 该 研 究 还 发 现 了 中 国 的 宫 颈 癌 发 病 率 在 逐 年 上 升 的 趋 势 依 据 浙 江 省 2010 年 第 六 次 全 国 人 口 普 查 主 要 数 据 公 报, 浙 江 省 全 省 常 住 人 口 总 数 约 为 万 其 中, 性 别 构 成 上, 女 性 人 口 为 万 人, 占 48.62%; 年 龄 构 成 上,15-59 岁 人 口 为 万 人, 占 72.90% 由 此, 可 粗 略 估 计 易 感 染 HPV 的 女 性 约 为 1720 万 人, 市 场 潜 力 巨 大 3.3 效 益 评 估 综 合 全 国 已 经 开 展 肿 瘤 生 物 治 疗 项 目 医 院 的 收 费 标 准,CIK 治 疗 平 均 收 费 约 为 80,000 元 ( 含 抽 血 细 胞 培 养 细 菌 检 测 细 胞 回 输 )( 治 疗 期 6 个 月, 平 均 每 人 每 年 治 疗 2 个 疗 程, 一 个 疗 程 的 回 输 次 数 根 据 病 人 具 体 病 理 情 况 来 确 定, 一 般 不 低 于 4 次 ) 13 / 19

15 按 中 国 每 年 宫 颈 癌 新 发 病 例 约 15 万 计 算, 市 场 潜 力 约 为 120 亿 元 / 年 按 照 浙 江 万 事 利 医 院 每 月 收 治 25 人 次, 每 人 平 均 治 疗 2 个 疗 程 计 算, 每 年 收 治 300 人, 疗 程 次 数 为 600 次, 一 家 医 院 年 毛 收 入 为 4 万 元 *600=2400 万 元 而 且 该 技 术 的 运 用 具 有 显 著 的 累 积 效 应, 具 备 经 济 能 力 的 患 者 将 会 在 治 疗 阶 段 结 束 后 的 一 定 时 期 内, 进 行 保 健 性 预 防 康 复, 这 将 有 利 于 规 模 效 益 的 不 断 提 升 另 一 方 面, 细 胞 免 疫 疫 苗 在 预 防 HPV 方 面 也 存 在 巨 大 的 政 府 推 动 力 和 潜 在 市 场 14 / 19

16 4 GMP 实 验 室 相 关 要 求 结 合 国 家 对 药 厂 GMP 认 证 的 相 关 要 求 及 我 们 的 项 目 特 点, 我 们 总 结 了 以 下 几 个 方 面, 对 新 立 项 目 的 申 报 工 作 及 新 项 目 今 后 的 开 展 提 供 部 分 参 考 : 4.1 机 构 与 人 员 药 品 生 产 和 质 量 管 理 的 组 织 机 构 对 保 证 药 品 生 产 全 过 程 受 控 至 关 重 要 ; 适 当 的 组 织 机 构 及 人 员 配 备 是 保 证 药 品 质 量 的 关 键 因 素 ; 人 员 的 职 责 必 须 以 文 件 形 式 明 确 规 定 : 培 训 是 实 施 药 品 GMP 的 重 要 环 节 4.2 实 验 室 及 设 施 1 实 验 室 的 布 局 设 计 和 建 造 均 应 符 合 GMP 要 求, 设 计 和 建 造 要 有 相 应 资 质 ; 2 实 验 室 的 布 局 设 计 和 建 造 应 有 利 于 避 免 交 叉 污 染 避 免 差 错, 并 便 于 清 洁 及 日 常 维 护 ; 3 要 具 备 相 应 的 空 调 净 化 系 统 4.3 洁 净 要 求 GMP 实 验 室 应 符 合 洁 净 室 空 气 洁 净 度 级 别 表 的 规 定 包 括 静 态 条 件 下 监 测 的 尘 埃 粒 子 数 浮 游 菌 或 沉 降 菌, 静 态 条 件 是 指 未 进 行 生 产 的 情 况 下 还 包 括 定 期 监 测 动 态 条 件 下 的 洁 净 状 况, 动 态 标 准 可 参 考 WHOGMP2002 标 准 4.4 设 备 设 备 的 设 计 和 安 装 应 有 利 于 避 免 交 叉 污 染 避 免 差 错 并 便 于 清 洁 及 日 常 维 护 4.5 物 料 物 料 管 理 系 统 应 具 有 可 追 溯 性, 从 原 料 批 号 可 查 到 成 品 客 户, 从 客 户 投 诉 可 查 到 其 原 因 与 生 产 过 程 的 偏 差 是 否 相 关 ; 物 料 有 质 量 标 准 标 识 ( 如 代 号 名 称 批 号 等 ), 并 有 有 效 期 或 贮 存 期 的 规 定, 不 使 用 无 标 准 物 料 ; 遵 循 先 进 先 出 原 则, 接 近 有 效 期 的 物 料 需 及 时 复 检, 不 使 用 超 过 有 效 期 的 物 料 4.6 卫 生 卫 生 是 防 止 和 消 除 药 品 在 生 产 过 程 中 遭 受 污 染 的 重 要 措 施, 卫 生 涉 及 环 境 人 员 厂 15 / 19

17 房 设 备 物 料 容 器 清 洁 剂 消 毒 剂 洁 具 和 工 艺 过 程 等 各 个 方 面 应 制 订 各 种 书 面 规 程, 确 保 药 品 生 产 全 过 程 处 于 良 好 的 卫 生 状 态 4.7 质 量 管 理 质 量 管 理 包 括 取 样 质 量 标 准 检 验 组 织 文 件 物 料 或 产 品 审 核 批 准 放 行 等 方 面 物 料 或 产 品 未 经 质 量 管 理 部 门 认 定 合 格 前 不 得 使 用 或 投 放 临 床 4.8 自 检 自 检 是 检 查 评 估 企 业 是 否 符 合 GMP 的 手 段, 也 是 提 高 GMP 实 施 水 平 的 重 要 方 法 自 检 应 定 期 进 行, 自 检 中 发 现 的 缺 陷 项 应 制 订 整 改 计 划 进 行 整 改 16 / 19

18 自 体 免 疫 细 胞 (T 细 胞 NK 细 胞 ) 治 疗 技 术 管 理 规 范 国 家 卫 生 部 医 政 处 第 三 类 技 术 准 入 制 管 理 自 体 免 疫 细 胞 (T 细 胞 NK 细 胞 ) 治 疗 技 术 管 理 规 范 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 是 使 用 体 外 培 养 获 得 免 疫 活 性 细 胞 作 为 治 疗 手 段 的 医 疗 技 术 本 管 理 规 范 适 用 于 在 临 床 上 已 完 成 安 全 性 和 有 效 性 认 证, 并 符 合 伦 理 要 求, 只 涉 及 T 细 胞 和 NK 细 胞 作 为 治 疗 手 段 的 医 疗 技 术 这 类 新 技 术 已 在 世 界 多 个 国 家 开 展, 目 前 基 本 处 于 临 床 试 验 阶 段 为 规 范 细 胞 免 疫 治 疗 技 术 临 床 应 用, 保 证 医 疗 质 量, 保 障 人 体 健 康, 保 障 公 民 的 合 法 权 益, 并 促 进 我 国 相 关 生 物 治 疗 技 术 的 发 展, 特 制 定 本 规 范 第 一 部 分 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 的 范 畴 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 : 从 自 体 外 周 血 中 分 离 的 单 个 核 细 胞 经 过 体 外 激 活 和 扩 增 后 输 入 患 者 体 内, 直 接 杀 伤 肿 瘤 细 胞 或 病 毒 感 染 细 胞, 或 调 节 和 增 强 机 体 的 免 疫 功 能 这 类 细 胞 免 疫 治 疗 技 术 主 要 包 括 : 一 自 体 CIK 细 胞 ( 自 体 细 胞 因 子 诱 导 的 杀 伤 细 胞 ) 二 自 体 TIL 细 胞 ( 自 体 肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞 ) 三 自 体 DC-CIK 细 胞 ( 自 体 树 突 状 细 胞 刺 激 的 CIK 细 胞 ) 四 自 体 CTL 细 胞 ( 细 胞 毒 T 淋 巴 细 胞 ) 五 自 体 γδt 细 胞 ( 自 体 伽 马 德 尔 塔 T 细 胞 ) 六 自 体 NK 细 胞 ( 自 然 杀 伤 细 胞 ) 第 二 部 分 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 临 床 应 用 机 构 要 求 一 临 床 应 用 机 构 基 本 要 求 ( 一 ) 开 展 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 应 当 与 该 医 疗 机 构 功 能 任 务 相 适 应 ( 二 ) 具 有 卫 生 部 门 核 准 登 记 的 三 级 甲 等 医 院 或 省 级 及 省 级 以 上 专 科 医 院 ( 三 ) 具 有 与 免 疫 细 胞 治 疗 相 关 的 科 室 科 室 人 员 组 成 包 括 有 从 事 人 体 免 疫 细 胞 治 疗 相 适 应 的 执 业 医 师 执 业 护 士 具 有 免 疫 学 专 业 背 景 的 专 家 和 免 疫 细 胞 制 备 技 术 人 员 该 科 室 职 责 包 括 接 受 体 细 胞 免 疫 治 疗 患 者 的 选 择, 治 疗 方 案 的 制 定, 患 者 的 管 理 和 随 访, 疗 效 评 估 体 系 的 建 立, 规 范 治 疗 的 程 序 建 立, 以 及 在 治 疗 过 程 中 处 理 可 能 出 现 的 问 题 等 具 备 从 事 体 细 胞 治 疗 质 量 控 制 的 专 业 检 验 科 室 和 人 员 17 / 19

19 ( 四 ) 具 有 人 体 免 疫 细 胞 治 疗 所 需 要 的 场 地 设 备 和 设 施 ( 五 ) 医 院 设 有 管 理 规 范 运 作 正 常 的 临 床 伦 理 委 员 会, 该 委 员 会 中 从 事 人 体 细 胞 免 疫 治 疗 的 相 关 人 员 不 超 过 委 员 人 数 的 1/4 二 从 事 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 的 人 员 基 本 要 求 ( 一 ) 免 疫 细 胞 治 疗 临 床 医 师 1 从 事 免 疫 细 胞 治 疗 的 临 床 医 师 应 取 得 执 业 医 师 证 书 有 5 年 以 上 相 关 临 床 诊 疗 工 作 经 验 负 责 人 应 具 有 副 主 任 医 师 及 以 上 专 业 技 术 职 务, 主 管 医 师 应 具 有 主 治 医 师 及 以 上 专 业 技 术 职 务 任 职 资 格 2 掌 握 了 人 体 体 细 胞 免 疫 的 基 本 原 理, 并 经 卫 生 部 指 定 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 培 训 机 构 培 训, 并 取 得 上 岗 资 格 ( 二 ) 自 体 免 疫 细 胞 制 备 实 验 室 人 员 1 制 备 自 体 免 疫 细 胞 实 验 室 至 少 有 1 名 具 有 医 学 免 疫 或 生 物 专 业 背 景 的 高 级 职 称 人 员 担 任 负 责 人, 且 能 对 细 胞 制 备 和 质 量 管 理 中 的 实 际 问 题 作 出 正 确 判 断 和 处 理, 并 能 根 据 免 疫 细 胞 的 生 物 学 特 性 与 临 床 医 师 沟 通 制 定 适 合 患 者 的 免 疫 细 胞 治 疗 方 案 2 从 事 细 胞 制 备 工 艺 的 操 作 人 员 应 具 有 相 关 专 业 ( 生 物 免 疫 检 验 和 医 学 ) 大 学 ( 专 ) 本 科 及 以 上 学 历, 经 卫 生 部 指 定 的 专 业 体 细 胞 制 备 技 术 培 训, 并 取 得 上 岗 证 书 第 三 部 分 自 体 免 疫 细 胞 制 剂 制 备 和 质 量 控 制 要 求 一 具 有 体 外 操 作 过 程 的 细 胞 培 养 成 分 和 添 加 物 ( 培 养 液 细 胞 因 子 血 清 等 ) 以 及 制 备 过 程 所 用 耗 材 的 来 源 和 质 量 认 证, 应 符 合 临 床 使 用 的 质 量 要 求, 原 则 上 鼓 励 采 用 无 血 清 培 养 基 自 体 血 清 或 者 自 体 血 浆 不 允 许 使 用 异 种 血 清 或 者 血 浆 二 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 产 品 的 质 控 标 准 ( 一 ) 每 批 体 细 胞 的 检 定 1 细 胞 数 量 和 存 活 率 : 细 胞 数 量 应 满 足 临 床 最 低 需 求, 存 活 率 应 不 低 于 80% 2 每 批 细 胞 来 源 的 确 认 : 应 注 明 来 源 并 加 以 标 记 或 确 定 批 号 3 无 菌 试 验 : 每 批 培 养 的 体 细 胞 在 患 者 输 注 前 均 应 进 行 无 菌 试 验 建 议 在 培 养 开 始 后 3~4 天 起 每 间 隔 一 定 时 间 取 培 养 液 样 品, 包 括 患 者 回 输 前 48 小 时 取 样, 按 现 行 版 中 国 药 典 生 物 制 品 无 菌 试 验 规 程 进 行 在 患 者 使 用 前, 取 培 养 液 及 / 或 沉 淀 物 用 丫 啶 橙 染 色 或 革 兰 染 色, 追 加 一 次 污 染 检 测 进 行 长 期 培 养 的 体 细 胞, 应 进 行 支 原 体 检 查 对 每 一 批 体 细 胞 终 制 剂 应 留 样 检 测 如 18 / 19

20 果 留 样 发 现 阳 性 结 果 或 发 现 几 次 阳 性 结 果 后, 应 及 时 对 生 产 过 程 进 行 检 查 如 果 在 体 细 胞 制 备 的 早 期 发 现 有 污 染 的 情 况, 应 终 止 该 批 体 细 胞 制 品 的 继 续 制 备 5 体 细 胞 的 纯 度 与 均 一 性 在 体 细 胞 回 输 前, 应 证 明 其 纯 度 和 均 一 性 已 达 到 临 床 应 用 水 平 6 生 物 学 效 应 如 有 可 能, 应 尽 量 检 测 每 批 体 细 胞 的 生 物 学 效 应, 例 如 体 细 胞 具 有 的 某 种 生 物 学 功 能, 分 泌 某 种 产 物 的 能 力, 表 达 某 种 标 志 的 水 平 等 ( 二 ) 体 细 胞 制 品 外 源 因 子 的 检 测 包 括 : 细 菌 真 菌 支 原 体 和 内 毒 素 参 照 现 行 版 中 国 药 典 生 物 制 品 相 关 规 程 进 行 三 从 事 体 细 胞 制 剂 机 构 应 具 有 自 体 免 疫 细 胞 制 备 及 检 定 过 程 的 原 始 记 录 和 检 定 报 告 永 久 保 留 第 四 部 分 伦 理 学 要 求 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 临 床 应 用 伦 理 要 求 具 体 原 则 为 : 科 学 性 原 则 不 伤 害 原 则 知 情 同 意 原 则 对 病 人 有 利 原 则 尊 重 原 则 治 疗 前 患 者 及 家 属 应 享 有 充 分 的 知 情 权, 应 当 向 患 者 和 家 属 告 知 治 疗 目 的 治 疗 风 险 治 疗 后 注 意 事 项 可 能 发 生 的 并 发 症 及 预 防 措 施 等, 并 签 署 知 情 同 意 书 第 五 部 分 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 管 理 基 本 要 求 1 严 格 掌 握 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 临 床 应 用 适 应 证 和 禁 忌 证 如 改 变 原 定 临 床 治 疗 方 案 或 应 用 范 围, 须 经 过 卫 生 部 相 关 部 门 审 批 2 提 供 免 疫 细 胞 治 疗 产 品 的 实 验 室 应 具 备 省 级 以 上 药 监 局 和 疾 病 控 制 中 心 认 证 的 GMP 制 备 室, 有 细 胞 采 集 加 工 检 定 保 存 和 临 床 应 用 全 过 程 标 准 操 作 程 序 和 完 整 的 质 量 管 理 记 录 3 必 须 有 完 整 的 不 良 事 件 处 理 预 案 和 紧 急 上 报 程 序 如 有 重 要 安 全 事 件 发 生, 必 须 立 即 向 卫 生 部 医 政 司 及 地 方 主 管 部 门 报 告 4 医 疗 机 构 应 建 立 免 疫 细 胞 技 术 临 床 应 用 数 据 库, 建 立 病 人 的 长 期 跟 踪 随 访 制 度 5 医 疗 机 构 和 医 师 每 2 年 进 行 安 全 性 应 用 效 果 的 评 估 接 受 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 临 床 应 用 能 力 评 价 ; 按 规 定 及 时 向 相 关 卫 生 行 政 管 理 部 门 或 指 定 机 构 上 报 本 技 术 临 床 应 用 情 况, 上 交 备 份 数 据 19 / 19