《儿童ITP诊疗建议》解读

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1 儿 童 ITP 诊 疗 建 议 解 读 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 附 属 同 济 医 院 儿 科 胡 群

2 关 于 命 名 原 发 性 免 疫 性 血 小 板 减 少 症 是 儿 童 最 常 见 的 出 血 性 疾 病, 过 去 也 称 特 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜, 或 免 疫 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 目 前, 更 倾 向 于 命 名 为 免 疫 性 血 小 板 减 少 症, 避 免 使 用 特 发 性, 而 选 择 免 疫 性, 以 强 调 其 免 疫 相 关 的 疾 病 机 制, 仍 保 留 ITP 的 缩 写

3 关 于 临 床 表 现 此 病 临 床 表 现 差 异 较 大, 轻 症 者 仅 有 外 周 血 血 小 板 下 降 而 无 出 血 表 现, 重 症 者 可 有 内 脏 出 血 甚 至 颅 内 出 血 危 及 生 命

4 关 于 诊 断 ITP 的 诊 断 没 有 所 谓 的 金 指 标, 需 要 排 除 其 他 可 能 引 起 血 小 板 减 少 的 疾 病

5 婴 幼 儿 时 期 婴 幼 儿 时 期 需 排 除 先 天 性 和 非 特 异 性 遗 传 性 血 小 板 减 少 症, 如 Bernard-Souler 综 合 征 Wiskott-Aldrich 综 合 征 Alport 综 合 征 等 遗 传 性 血 小 板 减 少 症 是 一 个 复 杂 的 临 床 综 合 征 群, 临 床 医 生 必 须 引 起 重 视 这 些 患 儿 极 易 被 漏 诊 或 误 诊 为 ITP, 从 而 接 受 肾 上 腺 皮 质 激 素 甚 至 免 疫 抑 制 剂 治 疗

6 出 现 下 列 情 况 要 考 虑 到 遗 传 性 血 小 板 减 少 症 1 出 生 后 即 出 现 血 小 板 减 少 2 很 长 时 间 内 血 小 板 计 数 稳 定 3 密 切 的 家 族 史, 如 父 母 兄 弟 姐 妹 等 有 血 小 板 减 少 史 4 外 周 血 涂 片 可 见 体 积 巨 大 或 小 的 血 小 板 5 对 ITP 常 规 治 疗 如 肾 上 腺 皮 质 激 素 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白 等 无 反 应

7 与 血 小 板 减 少 症 有 关 的 遗 传 综 合 征 及 临 床 特 征 1 血 小 板 体 积 明 显 减 小 和 免 疫 缺 陷 :Wiskott-Aldrich 综 合 征 (WAS 基 因 突 变 ) 2 血 小 板 体 积 巨 大, 伴 高 频 听 力 障 碍 的 肾 小 球 肾 炎 : MYH-9 相 关 性 疾 病 (MYH-9 基 因 突 变 ) 3 智 力 低 下 :Paris Trousseau 综 合 征 ( 伴 11q 染 色 体 缺 失 ) 4 血 小 板 计 数 > / L 时 出 血 :Bernard-Souler 综 合 征 5 严 重 的 血 小 板 减 少 逐 渐 进 展 到 再 生 障 碍 性 贫 血 : 先 天 性 无 巨 核 细 胞 性 血 小 板 减 少 症 6 与 出 血 不 相 符 的 贫 血 ( 常 常 是 小 细 胞 性 ):GATA-1 缺 陷

8 年 长 儿 需 排 除 急 性 白 血 病 再 生 障 碍 性 贫 血 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 范 可 尼 综 合 征 遗 传 性 假 性 血 友 病 系 统 性 红 斑 狼 疮 Evans 综 合 征 等

9 关 于 骨 髓 细 胞 学 检 查 国 外 学 者 并 不 建 议 儿 童 ITP 做 常 规 的 骨 髓 细 胞 学 检 查 国 内 专 家 仍 充 分 肯 定 骨 髓 检 查 对 于 ITP 的 重 要 的 鉴 别 诊 断 价 值

10 其 他 特 殊 的 实 验 室 检 查 1 血 小 板 膜 抗 原 特 异 性 自 身 抗 体 : 单 克 隆 抗 体 特 异 性 俘 获 血 小 板 抗 原 试 验 法, 特 异 性 高, 可 鉴 别 免 疫 性 与 非 免 疫 性 血 小 板 减 少, 但 不 能 鉴 别 原 发 性 与 继 发 性 ITP 2 血 小 板 生 成 素 (TPO): 不 作 为 常 规 检 查, 可 鉴 别 血 小 板 生 成 减 少 (TPO 升 高 ) 和 血 小 板 破 坏 增 加 (TPO 正 常 ), 有 助 于 鉴 别 ITP 与 再 生 障 碍 性 贫 血 或 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征

11 关 于 ITP 的 分 型 新 诊 断 ITP: 病 程 小 于 3 个 月 持 续 性 ITP: 病 程 3 个 月 ~12 个 月 慢 性 ITP: 病 程 大 于 12 个 月 淡 化 了 急 性 ITP 的 概 念, 新 增 加 了 持 续 性 ITP 类 型, 并 将 慢 性 ITP 病 程 延 长 至 12 个 月

12 75%~82% 的 儿 童 ITP 病 人 6 个 月 内 可 获 得 缓 解 大 龄 儿 童 ( 青 少 年 ) 转 为 慢 性 的 可 能 性 较 大 大 于 3 个 月, 小 于 12 个 月 者 慢 性 率 23.1% 大 于 1 岁, 小 于 10 岁 者 慢 性 率 28.1% 大 于 10 岁 者 慢 性 率 47.3% 故 青 少 年 患 者 比 幼 儿 更 易 发 展 为 慢 性 ITP

13 关 于 ITP 的 治 疗 急 性 期 儿 童 ITP 患 者 部 分 有 自 限 性, 多 数 患 者 仅 需 一 线 药 物 治 疗 ; 慢 性 期 治 疗 的 目 的 为 防 止 内 脏 出 血, 而 不 是 提 高 血 小 板 计 数

14 关 于 ITP 的 治 疗 ITP 治 疗 的 主 要 目 的 是 提 供 安 全 的 血 小 板 计 数 以 预 防 大 出 血, 而 不 是 将 血 小 板 提 高 至 正 常 水 平 鉴 于 药 物 的 毒 副 反 应, 尽 量 避 免 在 无 出 血 症 状 的 血 小 板 减 少 的 病 人 使 用 药 物 现 有 的 指 南 均 建 议 出 现 出 血 症 状 后 再 治 疗, 而 基 于 血 小 板 数 量 的 治 疗 仍 有 争 议

15 ITP 的 一 线 治 疗 血 小 板 计 数 >20 109/ L, 无 明 显 出 血 表 现 者, 可 先 观 察 不 予 治 疗 若 伴 有 感 染, 需 先 控 制 感 染, 同 时 观 察 血 小 板 计 数 的 变 化 血 小 板 计 数 < / L, 或 伴 出 血 症 状 者, 可 进 行 以 下 治 疗 ( 另 一 有 争 议 的 观 点 为 : 无 论 血 小 板 计 数 多 少, 若 无 出 血 症 状, 可 密 切 观 察, 而 暂 不 治 疗 )

16 1. 糖 皮 质 激 素 : 泼 尼 松 2mg/Kg.d, 2 周, 渐 减 量 用 至 3~4 周 泼 尼 松 治 疗 4 周, 仍 无 反 应 者, 表 明 泼 尼 松 无 效, 应 迅 速 减 量 至 停 用 鉴 于 糖 皮 质 激 素 的 毒 副 反 应, 应 尽 量 避 免 长 期 使 用

17 2. 静 脉 注 射 丙 种 球 蛋 白 (IVIG):IVIG 能 快 速 提 高 血 小 板 计 数, 常 用 剂 量 0.4~1g/kg.d, 2~5 天

18 3. 抗 D- 免 疫 球 蛋 白 : 在 RH+ 的 非 脾 切 的 患 儿, 单 剂 量 的 抗 D- 免 疫 球 蛋 白 可 作 为 一 线 治 疗 剂 量 为 75ug/kg.d, 1~3 天 有 效 率 70~90%, 未 切 脾 者 疗 效 更 佳 片 剂 20mg; 针 剂 0.2g 在 出 血 性 贫 血 或 自 身 免 疫 性 溶 贫, 不 建 议 使 用 抗 D- 免 疫 球 蛋 白 治 疗

19 各 种 治 疗 下 血 小 板 计 数 大 于 50x l0*9/l 时 间 IVIg 2d 大 剂 量 甲 泼 尼 龙 3d 泼 尼 松 4d 不 治 疗 16d (Blanchette,et al,1993)

20 各 种 有 创 操 作 下 安 全 的 血 小 板 计 数 ( 成 人 ) 拔 牙 30 l0 9 /L 局 部 牙 齿 填 塞 30 l0 9 /L 外 科 小 手 术 50 l0 9 /L 外 科 大 手 术 80 l0 9 /L 经 阴 道 顺 产 50 l0 9 /L 剖 宫 产 80 l0 9 /L (Guidline, British journal of Haemotology, 2003)

21 二 线 治 疗 对 ITP 一 线 用 药 无 效 患 儿, 必 须 对 诊 断 重 新 评 价, 排 除 继 发 性 ITP 值 得 注 意 的 是 一 旦 ITP 的 一 线 药 物 无 效, 多 数 二 线 药 物 的 有 效 率 也 仅 为 20%~30%, 有 鉴 于 此, 建 议 提 出 以 下 较 多 的 药 物, 供 临 床 医 生 酌 情 选 择

22 (1) 药 物 治 疗 1. 大 剂 量 糖 皮 质 激 素 : 地 塞 米 松 0.6mg/ (kg.d), 连 用 4 天, 每 4 周 一 疗 程, 4~6 疗 程 有 人 比 较 慢 性 ITP0.6mg/(kg.d), 连 用 4 天, 每 月 用 地 塞 米 松 0.6mg/(kg.d), 连 用 4 天, 与 IVIG800mg/kg 用 6 个 月 的 结 果, 所 获 完 全 缓 解 的 作 用 一 样 (Hedlund2003, j.pead.hem.onc)

23 2. 抗 CD20 单 抗 (Rituximab) 能 特 异 性 结 合 并 溶 解 CD20+ 细 胞, 阻 止 自 身 抗 血 小 板 抗 体 的 产 生 美 罗 华 :375mg/m2, 静 脉 滴 注, 每 周 一 次, 4 次, 或 小 剂 量 方 案 100mg/ m 2 每 周 一 次, 共 四 次 价 格 较 高 :100mg 10ml 元 500mg 50ml 元

24 3. 促 血 小 板 生 成 剂 对 于 严 重 出 血, 一 线 治 疗 无 效 可 选 用 重 组 人 血 小 板 生 成 素 (TPO): 剂 量 1.0μg/(kg.d) 14 天, 观 察 疗 效, 如 有 效 可 以 进 行 维 持 治 疗 该 药 儿 童 应 用 副 作 用 轻 微, 患 儿 可 耐 受 血 小 板 生 成 素 拟 肽 romiplostim(nplate,amg531) 及 eltrombopag(sb GR): 目 前 国 内 暂 无 药

25 4. 免 疫 抑 制 剂 及 其 他 治 疗 : 免 疫 抑 制 剂 治 疗 儿 童 ITP 的 疗 效 不 肯 定, 毒 副 作 用 较 多, 应 慎 重 选 择 且 密 切 观 察 常 用 的 免 疫 抑 制 剂 及 其 他 治 疗 如 下

26 1 硫 唑 嘌 呤 (Azathioprine) 常 用 剂 量 为 2mg/kg.d, 分 2~3 次 口 服, 根 据 白 细 胞 计 数 调 整 剂 量 主 要 副 作 用 为 骨 髓 抑 制 及 肝 肾 损 伤

27 2 环 胞 霉 素 A(Cyclosporin) 常 用 剂 量 为 5mg/kg.d, 分 两 次 口 服, 总 疗 程 3~6 月 主 要 的 副 作 用 有 高 血 压 毛 发 增 多 肝 肾 损 伤 齿 龈 增 生 等

28 3 达 那 唑 (Danazol) 达 那 唑 (Danazol) 常 用 剂 量 为 400~800mg/d, 分 2~3 次 口 服, 起 效 较 慢, 需 持 续 使 用 3~6 个 月 主 要 副 作 用 为 肝 功 能 受 损, 月 经 减 少 等

29 4 长 春 碱 类 目 前 常 用 长 春 新 碱 (VCR ) 每 次 1.5mg /m2( 最 大 量 2mg / 次 ), 每 周 1 次,4~ 6 周 为 一 疗 程, 副 作 用 主 要 是 外 周 神 经 病 变 但 长 春 碱 类 药 物 对 难 治 性 ITP 的 长 期 缓 解 率 目 前 尚 无 统 计 学 资 料

30 5 重 组 干 扰 素 α-2b(rifnα-2b): IFNα 对 部 分 顽 固 病 例 有 效, 剂 量 为 每 次 5 万 ~10 万 单 位 /kg, 皮 下 或 肌 内 注 射, 每 周 3 次, 连 用 3 个 月 不 良 反 应 主 要 有 流 感 样 症 状 消 化 道 症 状 肾 功 能 损 害 和 骨 髓 抑 制, 长 期 应 用 个 别 患 者 可 产 生 抗 IFN 抗 体 或 自 身 抗 体, 发 生 免 疫 性 疾 病

31 (2) 脾 切 除 术 脾 切 除 指 征 : 血 小 板 计 数 < / L, 伴 出 血 或 有 出 血 危 险 者 ; 内 科 治 疗 无 效 者 ; 病 程 大 于 12 个 月, 年 龄 大 于 5 岁 脾 切 除 前 需 对 患 儿 骨 髓 进 行 重 新 评 估, 且 术 中 检 查 是 否 存 在 副 脾 脾 栓 塞 治 疗 ITP 的 近 远 期 疗 效 与 脾 切 除 无 明 显 差 异, 但 不 良 反 应 较 多 年 龄 小 于 5 岁 的 患 儿 因 脾 切 除 后 存 在 严 重 感 染 的 风 险, 故 应 严 格 掌 握 脾 切 除 指 征

32 切 脾 有 效 率 60% ~85% 术 后 1 ~3 d, 血 小 板 > *9/L 或 术 后 10 d > *9/L 者 疗 效 较 持 久 一 半 以 上 的 患 儿 于 术 后 血 小 板 可 正 常, 不 需 其 他 治 疗 所 有 接 受 脾 切 除 治 疗 的 ITP 患 儿 应 接 受 流 感 嗜 血 杆 菌 疫 苗 多 价 肺 炎 球 菌 疫 苗 及 脑 膜 炎 球 菌 疫 苗

33 关 于 儿 童 ITP 的 脾 切 除 脾 切 除 术 经 过 数 十 年 的 实 践, 已 经 非 常 成 熟, 手 术 并 发 症 及 病 死 率 均 非 常 低, 对 于 内 科 治 疗 失 败 的 慢 性 ITP 患 儿, 仍 不 失 为 一 种 可 选 择 的 有 效 方 法 但 鉴 于 儿 童 患 者 的 特 殊 性, 仍 应 严 格 掌 握 适 应 症, 尽 可 能 地 推 迟 切 脾 时 间 在 脾 切 除 前, 必 须 对 ITP 的 诊 断 作 出 重 新 评 价, 骨 髓 巨 核 细 胞 增 多 者 方 可 考 虑 脾 切 除 术

34 关 于 ITP 的 二 线 治 疗 一 线 治 疗 仍 是 目 前 儿 童 ITP 治 疗 的 主 要 药 物, 因 二 线 药 物 治 疗 的 疗 效 的 不 确 定 性 及 药 物 的 毒 副 作 用, 应 谨 慎 选 择

35 ITP 的 紧 急 治 疗 : 若 发 生 显 著 的 皮 肤 黏 膜 多 部 位 出 血 和 ( 或 ) 内 脏 出 血, 危 及 生 命, 可 酌 情 输 注 浓 缩 血 小 板 制 剂 以 迅 速 止 血, 同 时 选 用 甲 基 强 的 松 龙 冲 击 治 疗 15-30mg/(kg.d) 共 用 3 天, 和 / 或 静 脉 输 注 丙 种 球 蛋 白 0.4~1g/(kg.d) 连 用 2~5 天, 此 后 糖 皮 质 激 素 渐 减 量 口 服

36 附 表 ITP 常 用 治 疗 的 起 效 时 间 及 高 峰 时 间 治 疗 剂 量 范 围 起 效 时 间 疗 效 高 峰 时 间 泼 尼 松 1~4mg/kg.d po 4~6 周 4~14 天 7~28 天 地 塞 米 松 40mg/d, 静 滴 4 天 2~14 天 4~28 天 IVIg 0.4~1g/kg.d 静 滴 2-5 天 1~3 天 2~7 天 抗 -D 75ug/kg.d 静 注 1~3 天 3~7 天 抗 CD20 375mg/m2 静 滴 每 周 一 次 4 周 7~56 天 14~180 天 长 春 新 碱 1.5mg/m2 静 滴 每 周 一 次 4~6 周 7~14 天 7~42 天 AMG531 3~10ug/kg 皮 下 注 射 每 周 一 次 5~14 天 14~60 天 达 那 唑 400~800mg/d,po 14~90 天 28~180 天 硫 唑 嘌 呤 2mg/kg.d po 30~90 天 30~180 天 脾 切 除 1~56 天 7~56 天 Francesco Rodeghiero, et al.blood 2009,113:2386~2393

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38 ITP 疗 效 标 准 长 期 以 来 ITP 缺 乏 统 一 的 疗 效 标 准, 直 接 导 致 一 些 大 宗 的 临 床 病 例 分 析 文 章 难 以 在 国 际 刊 物 上 发 表 建 议 在 临 床 中 规 范 使 用 疗 效 标 准, 避 免 使 用 部 分 有 效 轻 微 有 效 等 名 词 建 议 推 荐 的 疗 效 标 准 如 下

39 1. 完 全 缓 解 (Complete response,cr): 血 小 板 计 数 / L 2. 缓 解 (Response,R): 血 小 板 计 数 / L 3. 激 素 依 赖 (Corticosteroid dependence,): 需 要 持 续 使 用 皮 质 激 素, 使 血 小 板 计 数 > / L 或 避 免 出 血 4. 无 效 (No response, NR): 血 小 板 计 数 < / L

40 ITP 诊 疗 中 的 相 关 问 题 骨 穿 问 题 骨 髓 巨 核 细 胞 计 数 的 意 义 血 小 板 相 关 抗 体 的 意 义 HP 感 染 预 防 接 种 问 题 血 小 板 输 注 问 题

41 骨 穿 的 问 题 国 外 学 者 并 不 建 议 儿 童 ITP 做 常 规 的 骨 髓 细 胞 学 检 查 鉴 于 我 国 国 情, 国 内 专 家 仍 充 分 肯 定 骨 髓 检 查 对 于 ITP 的 重 要 的 鉴 别 诊 断 价 值 特 别 是 在 临 床 表 现 不 典 型 或 对 治 疗 反 应 差 时, 骨 髓 检 查 是 非 常 必 要 的, 有 时 甚 至 需 多 次 骨 穿 在 应 用 糖 皮 质 激 素 治 疗 前, 均 应 做 骨 髓 检 查, 必 要 时 还 可 进 行 骨 髓 活 检 术, 有 利 于 对 巨 核 细 胞 生 成 进 行 更 好 的 评 估 脾 切 除 术 前, 必 需 做 骨 髓 检 查

42 诊 断 时 骨 髓 巨 核 细 胞 计 数 的 意 义 巨 核 细 胞 数 量 高 者 预 后 好 于 巨 核 细 胞 数 量 低 者

43 血 小 板 相 关 抗 体 血 小 板 相 关 抗 体 : 不 是 ITP 特 异 性 检 查, 在 免 疫 性 血 小 板 减 少 中, 均 可 增 高 在 鉴 别 原 发 性 与 继 发 性 ITP 中 无 意 义

44 HP 感 染 HP 感 染 在 儿 童 ITP 发 病 中 的 作 用 结 论 不 尽 一 致, 可 能 不 是 儿 童 ITP 发 病 的 主 要 原 因 故 不 建 议 在 儿 童 ITP 中 常 规 筛 查 HP

45 预 防 接 种 诱 发 ITP 文 献 报 道 麻 腮 风 疫 苗 (MMR) 在 部 分 儿 童 可 能 诱 发 ITP MMR 诱 发 的 ITP 出 血 症 状 轻, 多 数 在 6 个 月 内 血 小 板 计 数 回 复 正 常

46 ITP 预 防 接 种 的 问 题 没 有 免 疫 的 ITP 儿 童 可 按 计 划 接 受 他 们 的 第 一 次 MMR 疫 苗 不 管 是 否 疫 苗 相 关 性 ITP, 对 于 已 经 接 受 MMR 疫 苗 注 射 的 儿 童, 应 行 疫 苗 滴 度 测 定 若 已 达 适 当 的 滴 度, 则 不 需 再 次 注 射 ; 若 没 有 达 到 适 当 的 滴 度, 则 应 按 计 划 再 次 免 疫 国 外 专 家 意 见

47 使 用 皮 质 激 素 者, 停 药 3~6 个 月 后 可 接 种 国 内 专 家 意 见

48 血 小 板 输 注 的 问 题 原 则 上 不 行 血 小 板 输 注 仅 用 于 颅 内 出 血 或 危 及 生 命 的 出 血 紧 急 输 注 血 小 板 同 时, 给 予 大 剂 量 甲 泼 尼 龙 或 / 和 大 剂 量 IVIg

49 与 预 后 相 关 指 标 年 龄 : 年 龄 小 于 12 个 月 为 预 后 好 的 指 标 性 别 : 大 龄 女 孩 为 CITP 的 危 险 因 素 诱 因 : 有 前 驱 感 染 及 免 疫 接 种 者 预 后 较 好 起 病 : 急 性 起 病 预 后 好 于 慢 性 起 病 初 诊 时 血 小 板 计 数 : 较 低 者 预 后 好 于 较 高 者 婴 儿 组 无 差 异

50 让 我 们 共 同 努 力, 使 每 个 ITP 患 儿 都 得 到 最 合 理 的 治 疗

朱 丽 明 柯 美 云 周 丽 雅 袁 耀 宗 罗 金 燕 候 晓 华 陈 旻 湖 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 据 美 国 科 技 新 闻 网 报 道 根 据 纽 约 路 透 社 报 道 一 份 新 的 研 究 显 示 青 年 及 成 年 人 若 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 美 国 德 州 大 学 西 南 医 学 中 心

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