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1 814 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (7): 蛋 白 及 多 肽 药 物 干 粉 吸 入 剂 研 究 新 进 展 周 洁 雨, 张 * 兰, 毛 世 瑞 ( 沈 阳 药 科 大 学 药 学 院, 辽 宁 沈 阳 ) 摘 要 : 为 成 功 设 计 蛋 白 及 多 肽 类 药 物 物 理 混 合 型 干 粉 吸 入 剂 提 供 理 论 和 实 践 依 据, 本 文 综 述 和 阐 明 了 干 粉 吸 入 剂 常 用 载 体, 药 物 微 粉 化 制 备 技 术, 影 响 干 粉 吸 入 剂 肺 部 沉 积 的 处 方 工 艺 因 素, 包 括 载 体 性 质 药 物 载 体 比 例 混 合 顺 序 混 合 方 法 和 混 合 时 间 药 物 载 体 相 互 作 用, 以 及 粉 体 学 性 质 包 括 粒 径 大 小 和 形 态 密 度 粉 体 流 动 性 带 电 性 分 散 性 吸 湿 性 对 肺 部 沉 积 率 的 影 响 依 据 上 述 讨 论 和 粉 末 分 散 的 机 制, 提 出 了 增 加 干 粉 吸 入 剂 肺 部 沉 积 率 的 策 略, 包 括 加 入 载 体 细 粉 加 入 黏 附 力 控 制 物 质 和 对 药 物 微 粉 再 加 工 等 因 此, 设 计 肺 部 沉 积 率 高 的 蛋 白 及 多 肽 药 物 的 物 理 混 合 型 干 粉 吸 入 剂 需 系 统 地 研 究 药 物 与 载 体 相 互 作 用, 阐 明 处 方 工 艺 及 粉 体 学 性 质 的 影 响 关 键 词 : 蛋 白 质 及 多 肽 类 药 物 ; 干 粉 吸 入 剂 ; 载 体 ; 肺 部 沉 积 率 中 图 分 类 号 : R943 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : (2015) Recent progress of dry powder inhalation of proteins and peptides ZHOU Jie-yu, ZHANG Lan, MAO Shi-rui * (School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang , China ) Abstract: To provide theoretical and practical basis for the successful formulation design of physically-mixed inhalation dry powder of proteins and peptides, related references were collected, analyzed and summarized. In this review drug micronization technology and commonly used carriers for inhalation dry powder preparation were introduced. For proteins and peptides, supercritical fluid technology and spray-drying are more suitable because of their capabilities of keeping drug activity. Being approved by U. S. Food and Drug Administration, lactose has been extensively used as carriers in many inhalation products. Formulation and process factors influencing drug deposition in the lung, including carrier properties, drug-carrier ratio, blending order, mixing methods, mixing time and the interaction between drug and carrier, were elucidated. The size, shape and surface properties of carries all influence the interaction between drug and carrier. Besides, influence of micromeritic properties of the dry powder, such as particle size, shape, density, flowability, charge, dispersibility and hygroscopicity, on drug deposition in the lung was elaborated. Among these particle size plays the most crucial role in particle deposition in the lung. Moreover, based on the mechanisms of powder dispersity, some strategies to improve drug lung deposition were put forward, such as adding carrier fines, adding adhesivecontrolling materials and reprocessing micronized drug. In order to design physically-mixed inhalation dry powder for proteins and peptides with high lung deposition, it is essential to study drug-carriers interactions systematically and illustrate the potential influence of formulation, process parameters and micromeritic properties of the powder. Key words: protein and peptide; dry powder inhalation; carrier; lung deposition 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 : * 通 讯 作 者 Tel / Fax: , maoshirui@vip.sina.com

2 周 洁 雨 等 : 蛋 白 及 多 肽 药 物 干 粉 吸 入 剂 研 究 新 进 展 815 因 蛋 白 及 多 肽 类 大 分 子 药 物 膜 通 透 性 差 且 对 酶 敏 感, 所 以 一 直 以 来 这 类 药 物 在 临 床 上 以 注 射 给 药 为 主 但 注 射 途 径 使 用 不 便 费 用 高 长 期 用 药 增 加 患 者 的 精 神 负 担 因 此 药 学 工 作 者 一 直 致 力 于 寻 找 患 者 更 易 于 接 受 的 新 的 蛋 白 及 多 肽 类 药 物 的 非 注 射 给 药 途 径, 包 括 口 服 鼻 腔 口 腔 眼 内 透 皮 直 肠 和 肺 部 给 药 等 肺 部 给 药 作 为 一 种 无 创 给 药 方 式, 既 可 发 挥 局 部 治 疗 作 用, 亦 可 产 生 全 身 治 疗 作 用, 所 以 越 来 越 受 到 人 们 的 关 注 与 其 他 给 药 途 径 相 比, 蛋 白 及 多 肽 类 药 物 肺 部 给 药 具 有 以 下 优 势 : 1 肺 部 具 有 较 大 的 吸 收 面 积, 总 面 积 可 达 80~140 m 2 ; 2 肺 泡 上 皮 细 胞 层 很 薄, 只 有 0.1~0.2 μm, 肺 泡 壁 或 肺 泡 隔 内 有 丰 富 的 毛 细 血 管, 肺 泡 与 周 围 的 毛 细 血 管 衔 接 紧 密 ( 仅 0.5~1 μm) [1], 因 此 药 物 可 通 过 肺 泡 快 速 吸 收 而 直 接 进 入 血 液 循 环, 避 免 了 肝 脏 的 首 过 效 应, 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度 ; 3 肺 部 的 化 学 降 解 和 酶 降 解 反 应 较 低, 药 物 被 破 坏 的 程 度 小 [2] ; 4 药 物 可 直 接 到 达 肺 部 病 灶 部 位, 降 低 给 药 剂 量 及 毒 副 反 应, 这 对 于 需 局 部 长 期 治 疗 的 疾 病 如 哮 喘 慢 性 肺 阻 塞 极 其 重 要 [3] 除 传 统 的 溶 液 型 乳 剂 和 混 悬 型 气 雾 剂 外, 干 粉 吸 入 剂 是 目 前 研 究 较 多 的 肺 部 给 药 剂 型 目 前 上 市 产 品 主 要 为 用 于 治 疗 哮 喘 的 抗 组 织 胺 药 支 气 管 解 痉 剂 和 甾 体 激 素 等 研 究 表 明 干 粉 吸 入 方 式 可 有 效 增 加 蛋 白 多 肽 类 药 物 的 稳 定 性, 提 高 其 生 物 利 用 度 [4] 胰 岛 素 肺 部 吸 入 粉 雾 剂 于 2006 年 上 市 2008 年 退 市 2014 年 重 新 上 市 更 进 一 步 说 明 了 蛋 白 及 多 肽 等 大 分 子 药 物 的 肺 部 给 药 具 有 诱 人 的 发 展 前 景 已 开 展 或 进 入 制 剂 研 制 阶 段 的 蛋 白 质 和 多 肽 类 药 物 包 括 : 胰 高 血 糖 素 重 组 人 粒 细 胞 集 落 细 胞 刺 激 因 子 重 组 人 脱 氧 核 糖 核 酸 酶 降 钙 素 白 介 素 -1 受 体 白 介 素 -2 α-1 蛋 白 酶 抑 制 剂 [5] 胰 岛 素 [6 8] 小 牛 血 清 白 蛋 白 [9] 多 黏 菌 素 E 甲 磺 酸 钠 [10] 但 肺 部 给 药 系 统 的 治 疗 效 果 易 受 药 物 理 化 性 质 剂 型 因 素 及 给 药 装 置 的 影 响 无 论 是 蛋 白 多 肽 类 药 物 还 是 其 他 化 学 药 物, 如 何 提 高 肺 部 有 效 沉 积 量 提 高 药 物 肺 部 吸 收 是 其 肺 部 给 药 所 需 解 决 的 关 键 问 题 本 文 重 点 综 述 了 影 响 各 种 药 物 物 理 混 合 型 干 粉 吸 入 剂 肺 部 吸 收 的 制 剂 工 艺 学 及 粉 体 学 因 素, 提 出 了 增 加 药 物 肺 部 沉 积 的 有 效 策 略, 旨 为 成 功 制 备 蛋 白 及 多 肽 类 药 物 物 理 混 合 型 干 粉 吸 入 剂 提 供 依 据 1 干 粉 吸 入 剂 的 特 点 干 粉 吸 入 剂 (dry powder inhalation, DPI) 又 称 吸 入 粉 雾 剂 (aerosol of micropowders for inspiration), 是 在 定 量 吸 入 气 雾 剂 (pressurized metered dose inhaler, pmdi) 的 基 础 上, 综 合 粉 体 学 的 知 识 发 展 起 来 的 新 剂 型, 系 指 固 体 微 粉 化 药 物 单 独 或 与 合 适 载 体 混 合 后, 以 胶 囊 泡 囊 或 多 剂 量 贮 库 形 式, 采 用 特 制 的 干 粉 吸 入 装 置, 由 患 者 吸 入 雾 化 药 物 至 肺 部 的 制 剂 [11] 由 于 不 使 用 抛 射 剂, 在 禁 用 氟 利 昂 后 获 得 了 较 大 发 展 相 比 于 pmdi, 将 蛋 白 及 多 肽 类 药 物 设 计 成 干 粉 吸 入 剂 具 有 优 势 如 下 : 固 态 比 液 态 稳 定 性 好 无 抛 射 剂 吸 入 效 率 高 和 不 易 被 微 生 物 污 染 [12] 吸 入 粉 雾 剂 主 要 包 括 载 体 型 和 无 载 体 型 两 大 类 [13] 载 体 型 粉 雾 剂 主 要 由 粒 径 为 50~100 μm 的 载 体 与 药 物 微 粉 混 合 而 成, 小 剂 量 药 物 微 粉 通 过 吸 附 于 载 体 表 面 以 提 高 其 流 动 性, 减 少 在 口 腔 咽 喉 及 上 呼 吸 道 中 的 沉 降, 使 药 物 更 多 地 到 达 肺 部 产 生 药 效 无 载 体 粉 雾 剂 则 由 一 定 剂 量 的 药 物 微 粉 单 独 组 成, 由 于 呼 吸 道 独 特 的 生 理 结 构, 一 般 要 求 药 物 微 粉 粒 径 为 0.5~5 μm, 此 粒 径 的 药 物 受 药 物 自 身 理 化 性 质 如 静 电 引 力 的 影 响 作 用, 流 动 性 较 差 理 想 的 吸 入 制 剂 应 该 具 备 以 下 特 性 : 较 窄 的 空 气 动 力 学 粒 径 分 布 较 低 的 表 面 能 和 电 位 非 光 滑 球 面 表 面 较 低 的 密 度 及 较 高 的 物 理 和 化 学 稳 定 性 2 药 物 微 粉 化 制 备 技 术 制 备 干 粉 吸 入 剂 首 先 需 要 制 备 药 物 的 微 粉 理 想 的 肺 部 吸 入 药 物 的 空 气 动 力 学 粒 径 为 0.5~5 μm, 大 于 此 范 围 的 粒 子 发 生 惯 性 碰 撞 易 沉 积 在 上 呼 吸 道, 不 能 进 入 细 支 气 管 内 ; 而 更 小 的 粒 子, 通 过 布 朗 扩 散 可 分 布 到 肺 泡 内, 但 易 随 气 流 呼 出 [14] 因 此, 对 颗 粒 较 大 的 蛋 白 及 多 肽 类 药 物 必 须 通 过 粉 碎 满 足 肺 部 给 药 要 求 由 于 蛋 白 及 多 肽 药 物 对 生 产 过 程 较 敏 感, 其 制 备 工 艺 比 较 局 限, 目 前 冷 冻 干 燥 后 磨 粉 碎 [4] 喷 雾 干 [12, 燥 技 术 15] [16] 喷 雾 冷 冻 干 燥 技 术 和 超 临 界 流 体 技 术 已 研 究 用 于 制 备 可 吸 入 的 蛋 白 质 / 多 肽 粉 末 2.1 磨 粉 碎 法 蛋 白 质 粗 粉 能 在 喷 射 磨 ( 流 能 磨 ) 球 磨 胶 体 磨 和 锤 击 磨 上 粉 碎 成 可 吸 入 的 粉 末, 多 数 吸 入 性 粉 末 是 用 喷 射 磨 制 成 的 使 用 高 纯 度 气 体 喷 射 磨 能 避 免 其 他 碾 磨 方 法 可 能 带 来 的 污 染 问 题 但 采 用 磨 粉 碎 法, 其 微 粉 化 过 程 容 易 使 微 粒 表 面 产 生 静 电 荷 和 不 定 型 区 域 而 具 有 较 高 的 表 面 能, 导 致 微 粒 间 发 生 晶 体 增 长 黏 附 和 聚 合 等 物 理 不 稳 定 现 象 ; 同 时 由 于 研 磨 过 程 中 放 热, 使 热 不 稳 定 的 药 物 ( 如 蛋 白 质 和 多 肽 等 ) 容 易 发 生 变 性 或 降 解 多 肽 和 蛋 白 质 类 如 降 钙 素 等 可 通 过 冷 冻 干 燥 制 备 粗 粉, 再 经 喷 射 研 磨, 生 产 出 可 吸 入 粒 子, 药 效 学 实 验 表 明 此 方 法 制 备

3 816 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (7): 的 干 粉 仍 具 有 降 钙 活 性 [4] 2.2 喷 雾 干 燥 法 含 有 活 性 药 物 分 子 的 溶 液, 经 喷 雾 干 燥 一 步 操 作 即 可 得 到 干 燥 的 细 粉, 由 于 干 燥 过 程 中 蒸 发 冷 却, 材 料 温 度 明 显 低 于 干 燥 空 气 温 度 故 喷 雾 干 燥 能 用 于 对 热 不 稳 定 粉 末 的 制 备, 对 于 多 肽 和 蛋 白 质 类 药 物 制 备 DPI 较 适 宜 使 用 喷 雾 干 燥 方 法 得 到 的 颗 粒 并 不 总 是 球 形 的, 颗 粒 形 状 取 决 于 干 燥 度 表 面 张 力 和 液 体 黏 度 等 因 素 一 些 药 物 喷 雾 干 燥 后 形 成 无 定 型 粉 末, 容 易 出 现 吸 湿 黏 附 等 不 稳 定 现 象 [17] 2.3 喷 雾 冷 冻 干 燥 法 喷 雾 冷 冻 干 燥 技 术 (spray freeze drying, SFD) 是 将 药 物 水 溶 液 通 过 双 流 喷 头 或 超 声 喷 头 雾 化 到 充 满 低 温 液 体 ( 液 氮 ) 或 卤 烃 制 冷 剂 ( 如 氟 氯 烷 烃 或 碳 氟 化 合 物 ) 的 喷 雾 室 中 雾 化 液 滴 接 触 到 低 温 媒 介 的 瞬 间 即 迅 速 固 化, 由 于 较 高 的 传 热 率, 固 化 过 程 只 需 数 毫 秒 为 防 止 新 生 粒 子 发 生 聚 合, 需 要 对 低 温 液 体 进 行 搅 拌 当 喷 雾 过 程 结 束 后, 立 即 对 粒 子 冷 冻 干 燥 制 备 的 粒 子 粒 径 可 被 控 制 在 可 吸 入 的 粒 径 范 围 内 与 喷 雾 干 燥 相 比, 大 多 数 热 不 稳 定 性 的 药 物 ( 如 蛋 白 质 多 肽 和 DNA 等 ) 经 喷 雾 冷 冻 干 燥 法 制 备 得 到 的 粒 子 具 有 更 好 的 稳 定 性 和 分 散 性 2.4 超 临 界 流 体 技 术 近 年 来, 超 临 界 流 体 (supercritical fluid, SCF) 技 术 在 制 备 微 粒 方 面 应 用 广 泛 其 基 本 原 理 是, 在 流 体 的 临 界 点 以 上, 溶 质 的 溶 解 度 随 着 压 力 的 较 小 变 化 而 产 生 较 大 变 化, 含 有 溶 质 的 SCF 迅 速 减 压 会 引 起 高 度 的 超 饱 和 状 态 而 生 成 大 量 细 微 结 晶 二 氧 化 碳 是 SCF 方 法 中 较 常 用 的 溶 剂 其 生 产 过 程 温 和, 适 用 于 热 敏 性 生 物 活 性 药 物 如 蛋 白 质 和 多 肽 类 药 物 的 微 粉 化, 如 将 溶 菌 酶 的 水 溶 液 加 压 加 热 后 进 入 水 化 空 力 混 合 器 与 超 临 界 CO 2 混 合 后 经 不 锈 钢 进 样 器 进 入 结 晶 器 结 晶, 形 成 溶 菌 酶 微 粉 且 粒 径 适 宜 雾 化 吸 入, 并 仍 然 保 持 生 物 活 性 [18] 2.5 控 制 结 晶 法 疏 水 性 药 物 可 通 过 控 制 结 晶 法 制 备 可 吸 入 微 粒, 即 向 含 有 稳 定 剂 的 药 物 溶 液 中 加 入 抗 溶 剂, 疏 水 性 药 物 立 即 结 晶 析 出 研 究 显 示, 结 晶 法 制 备 的 微 粒 比 流 能 磨 微 粉 化 的 粒 子 具 有 更 好 的 物 理 稳 定 性 [19] 但 是, 该 法 制 备 的 大 多 数 小 粒 径 微 粒 都 倾 向 于 形 成 大 的 结 晶 为 了 得 到 合 适 粒 径 的 粒 子, 常 需 添 加 晶 体 增 长 抑 制 剂 或 稳 定 剂 等 辅 料, 如 羟 丙 甲 基 纤 维 素 [20] [21] 羟 丙 基 纤 维 素 或 其 他 表 面 活 性 剂 此 种 方 法 利 用 药 物 在 不 同 溶 剂 中 溶 解 度 不 同 因 而 生 成 药 物 结 晶, 如 在 布 地 奈 德 的 乙 醇 或 丙 酮 溶 液 中 加 入 其 抗 溶 剂 水 或 含 稳 定 剂 的 水 即 可 [21] 3 干 粉 吸 入 剂 常 用 载 体 大 多 数 蛋 白 和 多 肽 类 药 物 发 挥 作 用 所 需 剂 量 小, 同 时 药 物 微 粉 化 后, 具 有 较 高 的 表 面 自 由 能, 粉 粒 易 聚 集 成 团, 因 此 常 需 加 入 载 体 物 质 作 为 填 充 剂 制 备 吸 入 粉 雾 剂 以 改 善 其 流 动 性 [22] 载 体 的 加 入 具 有 以 下 优 点 : 1 改 善 粉 末 流 动 性, 提 高 药 物 的 肺 沉 积 性 能 ; 2 增 加 单 剂 量 的 给 药 体 积, 实 现 小 剂 量 药 物 的 准 确 分 装, 提 高 吸 入 药 物 转 运 剂 量 的 重 现 性 使 用 干 粉 吸 入 装 置 时, 药 物 与 载 体 借 助 吸 气 气 流 进 入 上 呼 吸 道, 随 着 气 流 速 度 加 快, 药 物 与 载 体 分 离, [23, 而 后 药 物 继 续 在 高 速 气 流 作 用 下 进 入 人 体 肺 部 24] 一 般 适 宜 药 物 与 载 体 分 离 的 吸 入 速 率 为 30~120 L min 1 理 想 的 干 粉 吸 入 剂 在 低 流 速 和 低 压 力 时 药 物 载 体 应 该 能 够 迅 速 解 聚, 药 物 随 呼 吸 气 流 进 入 肺 内 所 选 择 载 体 的 种 类 粒 径 分 布 及 形 状 均 会 影 响 药 物 的 肺 部 沉 积 作 为 DPI 载 体 的 辅 料 需 具 备 以 下 特 征 : 无 毒 有 一 定 晶 型 但 无 多 晶 型 具 有 适 宜 的 大 小 较 好 的 流 动 性 适 当 的 内 聚 力 和 表 面 粗 糙 度 制 备 过 程 中 稳 定 和 来 源 丰 富 [24] 目 前 所 用 的 载 体 多 为 无 毒 惰 性 具 有 生 物 相 容 性 的 可 溶 性 物 质, 如 乳 糖 甘 露 醇 赤 藓 糖 醇 木 糖 醇 和 阿 拉 伯 胶 等 3.1 乳 糖 已 被 美 国 FDA 批 准 用 于 干 粉 吸 入 剂 的 载 体 目 前 上 市 的 干 粉 吸 入 剂 中 基 本 都 是 使 用 乳 糖 一 水 合 物 作 为 载 体, 如 Pulmicort Flexhaler 和 Pulmicort Turbuhaler ( 布 地 奈 德 ) Spiriva ( 噻 托 溴 铵 ) Arnuity Ellipta ( 糠 酸 氟 替 卡 松 ) 等 干 粉 吸 入 剂 乳 糖 一 水 合 物 具 有 很 多 优 点 : 原 料 易 得 价 格 低 廉 无 药 理 毒 性 晶 体 表 面 性 质 可 通 过 重 结 晶 及 其 他 加 工 技 术 加 以 改 造 粗 乳 糖 ( 粒 径 约 30~100 μm) 已 成 功 用 作 上 市 干 粉 吸 入 剂 的 载 体 粗 乳 糖 的 加 入 可 提 高 干 粉 的 流 动 性 [25, 和 分 散 性 26] 但 乳 糖 作 为 载 体 稀 释 药 物 的 主 要 缺 点 是 一 部 分 药 物 被 牢 固 地 束 缚 在 乳 糖 微 粒 表 面, 不 能 在 吸 气 循 环 中 释 放 加 入 一 定 比 例 的 微 细 乳 糖 或 增 加 乳 糖 表 面 的 粗 糙 度 可 在 一 定 程 度 上 提 高 药 物 的 分 散 度 和 可 吸 入 粒 子 百 分 率 此 外, 乳 糖 为 非 还 原 糖, 与 蛋 白 质 或 多 肽 的 功 能 基 团 反 应, 而 且 乳 糖 从 牛 乳 中 加 工 提 炼 而 得, 有 携 带 疯 牛 病 病 毒 的 危 险 因 此 有 必 要 寻 找 适 宜 蛋 白 质 或 多 肽 吸 入 的 其 他 载 体 [27] 如 2014 年 由 赛 诺 菲 安 万 特 和 MannKind 研 发 上 市 的 人 胰 岛 素 干 粉 吸 入 剂 使 用 的 是 富 马 酰 基 二 酮 哌 嗪 和 Tween 80 组 成 的 载 体 颗 粒 3.2 甘 露 醇 首 先 它 为 非 还 原 糖, 其 次 与 乳 糖 相 比 不 易 吸 湿 加 之 甘 露 醇 还 具 有 稳 定 蛋 白 质 的 作 用, 所 以 被 应 用 到 多 种 市 售 蛋 白 质 制 剂 中, 如 治 疗 Ⅰ 型 Ⅱ 型 糖 尿 病 患 者 通 过 吸 入 发 挥 全 身 治 疗 作 用 的 胰 岛 素

4 周 洁 雨 等 : 蛋 白 及 多 肽 药 物 干 粉 吸 入 剂 研 究 新 进 展 817 (Exubera ) 这 种 干 粉 制 剂 是 由 60% 重 组 人 胰 岛 素 及 甘 露 醇 甘 氨 酸 枸 橼 酸 钠 和 氢 氧 化 钠 等 组 成 [22] 近 年 来 越 来 越 多 的 研 究 用 其 替 代 乳 糖 作 为 DPI 的 载 体 3.3 赤 藓 糖 醇 赤 藓 糖 醇 的 吸 湿 性 理 化 性 质 与 乳 糖 相 似, 且 不 会 引 起 血 糖 水 平 变 化, 可 用 于 糖 尿 病 的 治 疗 [25] [27] Trainia 等 采 用 原 子 力 显 微 技 术 比 较 了 粒 径 表 面 形 貌 吸 水 性 均 相 似 的 赤 藓 糖 醇 一 水 合 乳 糖 与 微 粉 化 硫 酸 沙 丁 胺 醇 之 间 的 黏 附 力 (adhesion), 预 测 两 种 DPI 的 空 气 动 力 学 性 质 与 体 外 分 析 结 果 一 致, 赤 藓 糖 醇 与 药 物 的 黏 附 力 较 大, 因 而 细 粉 组 分 量 [28] (fine particle dose, FPD) 值 较 小 Endo 等 制 备 了 以 体 积 中 位 径 为 36 μm 的 赤 藓 糖 醇 作 为 载 体 的 胰 高 血 糖 素 DPI 用 于 肺 部 给 药, 其 可 吸 入 组 分 (respirable fraction, RF) 值 为 33.9%, 而 以 乳 糖 为 载 体 时, RF 值 仅 为 6.4% 扫 描 电 镜 结 果 显 示 其 表 面 较 乳 糖 光 滑 因 而 分 散 性 好 蛋 白 质 及 多 肽 的 肺 部 给 药 尚 存 在 以 下 问 题 : 上 皮 细 胞 屏 障 蛋 白 酶 肺 泡 巨 噬 细 胞 导 致 其 生 物 利 用 度 低 [29] 因 此, 除 上 述 用 于 增 加 药 物 分 散 度 和 粉 体 流 动 性 的 载 体 外, 还 可 以 根 据 需 要 在 吸 入 粉 雾 剂 中 加 入 吸 收 促 进 剂 酶 抑 制 剂 润 滑 剂 及 抗 静 电 剂 等 附 加 剂 另 外, 蛋 白 稳 定 剂 如 海 藻 糖 蔗 糖 山 梨 醇 和 葡 萄 糖 等, 肺 部 内 源 性 物 质 如 白 蛋 白 等, β- 环 糊 精 和 二 甲 基 β- 环 糊 精 均 具 有 良 好 的 粉 末 特 性 和 较 低 的 毒 性, 也 可 作 为 DPI 载 体 4 影 响 干 粉 吸 入 剂 肺 部 沉 积 的 处 方 工 艺 因 素 理 想 的 干 粉 处 方 及 制 备 工 艺 都 应 使 药 物 微 粉 在 吸 入 前 具 有 良 好 的 流 动 性, 吸 入 后 能 迅 速 解 聚 释 放 出 药 物 粒 子 发 挥 治 疗 作 用 但 吸 入 粉 雾 剂 中 载 体 的 加 入 所 带 来 的 最 主 要 问 题 是, 含 药 细 粉 与 载 体 的 表 面 吸 附 太 强, 以 致 药 物 吸 入 后 不 能 脱 离 载 体, 一 起 沉 积 于 口 咽 部, 导 致 进 入 呼 吸 道 的 有 效 药 量 降 低 肺 沉 积 性 能 下 降, 有 时 甚 至 会 进 入 消 化 道 引 起 全 身 性 不 良 反 应 影 响 药 物 从 载 体 表 面 解 吸 附 的 制 剂 因 素 很 多, 除 含 药 细 粉 本 身 性 质 外, 载 体 性 质 药 物 载 体 比 例 混 合 顺 序 混 合 方 法 和 混 合 时 间 药 物 载 体 相 互 作 用 等, 对 DPI 的 含 量 均 匀 度 排 空 率 和 肺 沉 积 性 能 都 有 重 要 影 响 通 常 体 外 肺 部 的 沉 积 效 率 可 以 用 细 粉 分 布 比 例 (fine particle fraction, FPF) 或 可 呼 吸 比 例 (respirable fraction) 表 示 4.1 载 体 的 性 质 载 体 种 类 形 态 表 面 粗 糙 度 和 粒 径 等 可 对 吸 入 粉 雾 剂 的 肺 部 沉 积 产 生 影 响 不 同 载 体 具 备 不 同 的 形 态 表 面 粗 糙 程 度 等 均 影 响 与 药 物 的 接 触 面 积, 因 而 与 药 物 的 相 互 作 用 力 不 同 Momin [30] 等 研 究 比 较 了 甘 露 醇 山 梨 醇 右 旋 糖 苷 木 糖 醇 与 布 地 奈 德 混 合 后 的 流 动 性 表 面 形 态 及 体 外 空 气 动 力 学 行 为, 尽 管 布 地 奈 德 甘 露 醇 混 合 物 流 动 性 最 差, 但 其 FPF 最 高, 可 达 55.75% 考 虑 辅 料 的 安 全 性, 木 糖 醇 和 山 梨 醇 的 吸 湿 性 影 响 混 合 物 的 分 散 性 能, 且 甘 露 醇 是 细 长 形 的, 而 其 他 载 体 形 状 不 规 则 因 此 甘 露 醇 最 为 适 宜 作 为 布 地 奈 德 DPI 的 载 体 Kaialy [31] 将 市 售 甘 露 醇 在 一 定 比 例 的 乙 醇 溶 液 中 重 结 晶 得 到 不 同 伸 长 率 的 针 状 晶 体, 将 其 作 为 硫 酸 沙 丁 胺 醇 DPI 的 载 体 后 FPF 由 15.42% 增 加 了 2~3 倍 [32] 在 另 一 研 究 中 得 到 一 致 的 结 论 Shadbad 等 通 过 乙 醇 等 溶 液 处 理 乳 糖 和 甘 露 醇, 降 低 其 粗 糙 度 来 提 高 [33] 硫 酸 沙 丁 胺 醇 干 粉 吸 入 剂 的 FPF Kaialy 等 尝 试 将 市 售 的 乳 糖 与 甘 露 醇 采 用 反 溶 剂 沉 淀 法 共 重 结 晶 得 到 形 态 规 则 细 粉 含 量 高 内 表 面 积 大 的 DPI 载 体, 保 证 了 制 剂 中 药 物 的 均 一 性 和 良 好 的 空 气 动 力 学 性 质 调 节 乳 糖 与 甘 露 醇 比 例 可 制 备 具 有 不 同 表 面 粗 糙 度 的 载 体, 其 FPF 较 单 一 乳 糖 或 甘 露 醇 均 有 所 提 高 [34] Singh 等 采 用 表 面 修 饰 的 乳 糖 (surface modified lactose, SML) 作 为 氟 替 卡 松 丙 酸 酯 干 粉 吸 入 剂 载 体 时, 其 体 外 FPF 值 较 未 处 理 乳 糖 增 大, 说 明 SML 具 有 [35] 提 高 DPI 吸 入 性 能 的 性 质 Du 等 将 粒 径 为 850~ μm 颗 粒 状 乳 糖 作 为 硫 酸 沙 丁 胺 醇 DPI 的 载 体 时, 其 FPF 较 含 粒 径 为 200~250 至 600~850 μm 乳 糖 的 处 方 增 大, 表 明 这 种 载 体 与 药 物 的 黏 附 力 较 小 对 于 细 粉 粗 粉 和 含 药 细 粉 组 成 的 三 元 混 合 系 统 来 说, 细 粉 的 种 类 粒 径 和 用 量 同 样 影 响 干 粉 吸 入 剂 [36] 的 肺 部 沉 积 Tee 等 考 察 了 以 粗 乳 糖 为 载 体 加 入 不 同 量 的 细 乳 糖 甘 露 醇 和 山 梨 醇 后 FPF 的 变 化, 结 果 表 明, 加 入 不 同 于 载 体 的 糖 类 即 甘 露 醇 和 山 梨 醇 细 粉 后 显 著 增 加 了 FPF; 但 继 续 增 加 用 量 时, 几 种 细 粉 的 效 果 无 显 著 差 异 [20] [37] Kaialy 等 比 较 了 将 喷 干 甘 露 醇 细 粉 市 售 甘 露 醇 细 粉 冷 结 晶 甘 露 醇 细 粉 丙 酮 结 晶 甘 露 醇 和 乙 醇 结 晶 甘 露 醇 细 粉 分 别 加 入 到 含 乳 糖 硫 酸 沙 丁 胺 醇 的 DPI 后 其 空 气 动 力 学 性 质 的 变 化 结 果 发 现, 处 方 中 含 细 长 形 甘 露 醇 的 DPI 具 有 更 好 的 空 气 动 力 学 性 质 据 报 道, 用 于 DPI 的 最 合 适 细 粉 粒 径 为 5~8 μm [35] [38] Grasmeijer 等 研 究 了 与 药 物 粒 子 具 有 相 似 粒 径 形 状 的 细 乳 糖 细 粉 (fine lactose fines, FLF, X 50 = 1.95 μm) 和 粗 乳 糖 细 粉 (coarse lactose fines, CLF, X 50 = 3.94 μm) 对 布 地 奈 德 干 粉 吸 入 剂 的 分 散 性 能 的 影 响, 结 果 表 明 粒 径 较 小 的 乳 糖 细 粉 因 在 载 体 表 面 形 成 网 状 结 构 而 降 低 分 散 性 能, 粒 径 较

5 818 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (7): [39] 大 乳 糖 细 粉 可 阻 止 上 述 作 用 Zeng 等 研 究 不 同 粒 径 的 细 乳 糖 用 于 硫 酸 沙 丁 胺 醇 DPI 时, 与 体 积 平 均 直 径 为 15.9 μm 的 处 方 相 比, 含 体 积 平 均 直 径 为 5.0 μm 细 粉 的 处 方 FPD 明 显 增 大 [40] [41] Cordts 等 研 究 了 布 地 奈 德 乳 糖 SV003 (D 50 = 60 μm, D 90 = 100 μm) 及 细 乳 糖 LH300 (D 50 < 5 μm, D 90 < 10 μm) 三 元 组 分 中, 加 入 不 同 量 的 LH300 对 FPF 的 影 响 随 着 LH300 用 量 由 0 增 加 至 7.5%, FPF 由 14% 增 加 至 31% 继 续 增 加 LH300 的 量, FPF 持 续 下 降 作 者 认 为 随 着 细 粉 加 入, 使 得 与 乳 糖 结 合 的 布 地 奈 德 被 置 换 而 自 身 聚 集 或 与 乳 糖 细 粉 聚 集, 导 致 较 多 的 布 地 奈 德 包 在 聚 集 [42] 物 中 导 致 FPF 下 降 Young 课 题 组 及 Louey 课 题 [43] 组 也 得 到 相 同 结 论, 更 加 印 证 了 上 述 假 说 4.2 药 物 与 载 体 比 例 药 物 载 体 比 例 亦 可 影 响 吸 入 粉 雾 剂 的 肺 部 沉 积 率 研 究 认 为 载 体 表 面 存 在 活 性 位 点, 一 旦 未 饱 和 的 活 性 位 点 被 药 物 粒 子 占 据, 势 必 影 响 可 吸 入 药 物 的 量, 尤 其 在 低 剂 量 药 物 递 送 中 会 造 成 与 目 标 递 送 剂 量 偏 差 较 大 因 此 研 究 不 同 药 物 载 体 [44] 比 例 对 体 外 肺 部 沉 积 的 影 响 十 分 必 要 Young 等 研 究 了 10~450 μg 硫 酸 沙 丁 胺 醇 加 入 到 50 mg 乳 糖 载 体 (2%, < 5 μm) 时 各 处 方 干 粉 的 空 气 动 力 学 行 为 结 果 显 示, 10~135 μg 时, FPD 无 显 著 差 异, FPF 呈 线 性 下 降 ; 135~450 μg 时, FPD 和 FPF 均 有 显 著 增 加 这 表 明 原 料 药 的 浓 度 介 于 0.02% 和 0.27% (W/W) 之 间 时 得 到 相 同 的 FPD 结 果 说 明, 只 有 活 性 位 点 饱 和 后, FPD 才 会 出 现 线 性 增 加 与 此 结 果 一 致, 当 硫 酸 沙 丁 胺 醇 质 量 浓 度 为 0.5%~4.5%, 远 远 高 于 活 性 位 点 饱 和 浓 度 时, FPD 随 着 浓 度 增 加 而 增 加 [45] 4.3 混 合 顺 序 两 种 混 合 顺 序 : 粗 载 体 与 细 载 体 混 合 后 再 与 药 物 混 合 粗 载 体 与 药 物 预 先 混 合, 是 否 对 DPI 空 气 动 力 学 行 为 产 生 影 响 一 直 备 受 关 注 Lucas [46] 等 研 究 了 混 合 顺 序 对 牛 血 清 白 蛋 白 的 干 粉 吸 入 剂 肺 部 沉 积 的 影 响 结 果 表 明, 细 乳 糖 的 加 入 顺 序 对 FPF 无 明 显 影 响, 推 测 可 能 是 因 为 在 混 合 过 程 中 蛋 白 [45] 质 重 分 布 Jone 等 研 究 表 明, 当 硫 酸 沙 丁 胺 醇 为 原 料 药 时, 混 合 顺 序 是 否 影 响 FPF 与 沙 丁 胺 醇 浓 度 有 关 : 在 相 同 混 合 时 间 条 件 下, 药 物 浓 度 低 时 细 粉 与 载 体 先 混 合, FPF 较 大 ; 药 物 浓 度 较 大 时, FPF 与 混 合 顺 序 无 关 4.4 混 合 方 法 和 混 合 时 间 混 合 方 法 会 影 响 混 合 均 [47] 匀 性 从 而 影 响 干 粉 吸 入 剂 的 肺 部 沉 积 Alway 等 在 混 合 物 料 时 将 微 粉 化 药 物 放 于 两 层 载 体 中 间, 然 后 将 此 混 合 物 放 于 玻 璃 小 瓶 中, 晃 动 5 min, 即 所 谓 的 三 明 治 法 这 种 方 法 相 比 于 其 他 机 械 翻 滚 方 式 [48] 能 够 生 产 更 均 匀 的 混 合 物 Louey 等 和 Handoko [49] 等 将 上 述 混 合 方 法 进 行 了 改 进, 即 将 物 料 放 于 含 3 个 陶 瓷 球 的 玻 璃 管 中, 晃 动 5 min 这 几 种 方 法 得 到 的 混 合 物 均 匀 度 符 合 要 求, 标 准 偏 差 较 小 混 合 时 间 影 响 微 粉 化 药 物 自 身 解 聚 是 否 充 分, 药 物 是 否 与 载 体 充 分 作 用 等, 这 些 均 会 影 响 肺 部 沉 [45] 积 率 但 Jone 等 报 道 使 用 Turbula 混 合 器 混 合 制 备 布 地 奈 德 与 粗 乳 糖 细 乳 糖 的 三 元 系 统 时, 无 论 是 细 乳 糖 与 粗 乳 糖 先 混 合, 还 是 药 物 与 粗 乳 糖 先 混 合, FPF 均 随 着 混 合 时 间 发 生 变 化 短 时 间 ( 如 15 min) 混 合, 药 物 自 身 形 成 的 聚 集 体 解 聚 不 充 分, 从 而 造 成 FPF 较 低 ; 30 min 时, 药 物 与 细 粉 形 成 聚 集 体, 此 特 殊 的 结 构 使 FPF 值 较 高 ; 60 min 时, 时 间 过 长 又 会 造 成 药 物 细 粉 聚 集 体 解 聚, FPF 较 低 4.5 药 物 与 载 体 相 互 作 用 用 于 肺 吸 入 的 药 物 微 粒 通 常 小 于 10 μm, 流 动 性 能 差, 在 干 粉 吸 入 剂 设 计 时 常 将 药 物 微 粒 黏 附 在 载 体 表 面 制 成 载 体 型 干 粉 吸 入 剂 在 吸 入 的 过 程 中, 部 分 药 物 微 粒 借 助 吸 入 气 流 作 用 从 载 体 表 面 分 离, 进 入 肺 部 发 挥 药 效, 而 未 能 分 离 的 药 物 大 部 分 随 同 载 体 沉 积 在 口 咽 部, 所 以 药 物 与 载 体 的 分 离 程 度 显 著 影 响 制 剂 的 临 床 表 现 除 干 粉 吸 入 器 的 解 聚 效 果 和 患 者 吸 气 的 强 度 等 因 素 影 响 外, 药 物 与 载 体 相 互 作 用 对 其 吸 入 后 的 分 离 产 生 重 要 影 响 在 干 粉 吸 入 剂 中 药 物 与 载 体 主 要 存 在 3 种 基 本 力 : 范 德 华 力 静 电 和 毛 细 管 作 用 这 些 力 的 大 小 雾 化 效 果 与 药 物 及 载 体 的 表 面 性 质 有 关 [50] 直 接 测 量 药 物 载 体 之 间 的 相 互 作 用 可 为 干 粉 吸 入 剂 设 计 提 供 重 要 参 考 利 用 原 子 力 显 微 镜 (AFM) 技 术 进 行 CAB (cohesive-adhesive balance) 分 析 直 接 测 量 分 离 药 物 与 载 体 所 需 能 量 [51], 定 量 研 究 药 物 与 载 体 的 相 [52] 互 作 用 Hooton 等 利 用 此 方 法 研 究 了 硫 酸 沙 丁 胺 醇 与 β- 环 糊 精 乳 糖 棉 子 糖 海 藻 糖 和 木 糖 醇 间 黏 附 力 大 小, 且 FPF 值 与 AFM 测 量 值 线 性 相 关 β- 环 糊 精 与 药 物 黏 附 性 最 小, 其 对 应 处 方 FPF 最 大 另 一 种 测 量 方 法 为 抗 张 强 度 实 验 (tensile strength method), [53] 用 于 测 量 同 种 物 质 粒 子 间 的 结 合 力 Lohrmann 等 使 用 改 进 的 表 面 张 力 计 测 定 不 同 物 质 间 黏 附 力 的 大 小, 过 程 大 致 为 将 一 种 粉 体 放 在 上 圆 盘 上, 另 一 种 粉 体 放 在 与 装 置 平 行 的 下 圆 盘 上, 下 圆 盘 上 移 与 上 圆 盘 接 触, 接 触 一 段 时 间 后, 使 下 圆 盘 下 移 的 力 即 为 黏 附 力 离 心 技 术 也 用 于 测 量 混 合 物 粒 子 间 的 相 互 作 用, 具 体 方 法 为 将 混 合 物 粒 子 黏 附 于 特 殊 装 置 的 圆 盘 中 再 进 行 离 心 分 离 的 粒 子 量 由 离 心 速 度 决 定 [54] 另

6 周 洁 雨 等 : 蛋 白 及 多 肽 药 物 干 粉 吸 入 剂 研 究 新 进 展 819 外 考 虑 到 整 体 混 合 物 性 质, 可 基 于 呼 气 原 理 将 混 合 物 通 过 空 气 筛 分, 一 定 时 间 后 测 量 残 余 药 物 量 [33] 5 影 响 干 粉 吸 入 剂 肺 部 沉 积 的 粉 体 学 性 质 载 体 的 种 类 大 小 表 面 性 质 密 度 吸 湿 性 及 流 动 性 等 对 药 物 的 肺 部 沉 积 量 有 很 大 影 响 5.1 粒 径 大 小 和 形 态 干 粉 吸 入 递 药 系 统 中 一 般 用 空 气 动 力 学 直 径 (aerodynamic diameter, d a ) 对 药 物 粒 子 大 小 进 行 表 征 d a 是 指 在 静 息 状 态 下 与 该 粒 子 具 有 相 同 沉 降 速 度 的 单 位 密 度 (ρ 0, 1 g cm 3 ) 球 体 的 直 径, 计 算 方 程 为 [55] : d a = d v (ρ/ρ 0 χ) 1/2 其 中, ρ 是 粒 子 的 密 度, χ 是 粒 子 的 动 态 形 态 因 子 ( 球 形 时, χ = 1); d v 是 粒 子 的 几 何 学 粒 径 该 公 式 将 粒 子 的 大 小 密 度 和 形 态 联 合 考 虑, 并 由 一 个 值 表 示 当 粒 径 符 合 对 数 正 态 分 布 时, 可 用 几 何 标 准 偏 差 (geometric standard deviation, GSD) 表 征 粒 径 分 布 情 况 空 气 动 力 学 直 径 和 吸 入 气 流 情 况 共 同 决 定 了 颗 粒 沉 积 的 机 制 d a 大 于 5 μm 的 粒 子 主 要 受 惯 性 碰 撞 机 制 影 响 而 沉 积 在 口 咽 部 和 大 的 传 导 性 气 道 处, d a 在 0.5~5 μm 之 间 的 粒 子 主 要 受 重 力 影 响 沉 降 在 呼 吸 性 细 支 气 管 和 肺 泡 处 ; 而 小 于 或 等 于 0.5 μm 的 粒 子 主 要 受 布 朗 运 动 的 影 响 而 扩 散, 因 其 惯 性 小 易 被 呼 出 因 此, 一 般 认 为 供 肺 部 给 药 合 适 的 粒 子 d a 值 为 0.5~ 5 μm [56] 粒 子 的 形 态 千 变 万 化, 有 球 形 针 形 多 角 形 枝 状 纤 维 状 和 片 状 等 如 果 粒 子 形 态 不 规 则 或 偏 离 球 体 较 远, 会 显 著 影 响 气 流 动 力 学 行 为 一 般 认 为, 球 形 的 气 雾 粒 子 较 好 因 此, 粒 子 形 态 也 是 粒 径 表 述 中 的 一 个 方 面 通 常 采 用 形 态 因 子 分 析 其 形 态 不 规 则 度 [57] 5.2 密 度 颗 粒 密 度 也 是 影 响 干 粉 吸 入 剂 肺 部 沉 积 性 能 的 重 要 因 素 低 密 度 多 孔 性 大 颗 粒 因 其 较 低 的 密 度 和 多 孔 结 构 而 具 有 较 好 的 气 流 顺 应 性 和 体 内 沉 积 性 能 其 几 何 粒 径 通 常 为 5~20 μm, 但 由 于 密 度 低, 其 空 气 动 力 学 粒 径 仅 为 1~3 μm, 其 几 何 学 粒 径 的 增 大 带 来 以 下 优 点 : 1 降 低 粉 末 聚 集 提 高 雾 化 和 沉 积 性 能, 所 需 吸 入 速 度 慢, 更 易 进 入 下 呼 吸 道, 从 而 大 幅 提 高 肺 部 生 物 利 用 度 和 药 物 疗 效 ; 2 几 何 粒 径 在 1~2 μm 的 颗 粒 最 易 被 巨 噬 细 胞 吞 噬, 粒 径 增 大 可 使 巨 噬 细 胞 对 其 吞 噬 作 用 降 低 [58] ; 3 由 于 其 大 大 提 高 了 粉 末 的 分 散 性 和 沉 积 性, 因 此 能 提 高 吸 入 药 物 转 运 剂 量 的 重 现 性, 降 低 不 同 吸 入 器 和 呼 吸 模 式 引 发 的 个 体 差 异 ; 4 不 必 借 助 载 体 即 可 获 得 较 好 的 流 动 性 和 分 散 性, 有 利 于 大 剂 量 药 物 的 递 送 5.3 带 电 性 干 粉 吸 入 剂 在 生 产 过 程 中 由 于 颗 粒 间 摩 擦 产 生 的 静 电 会 使 粉 末 发 生 聚 集 黏 附, 影 响 其 流 动 性 分 散 性 和 黏 附 性 等 粉 体 学 性 质, 从 而 影 响 其 组 方 生 产 和 使 用 通 过 适 当 提 高 环 境 湿 度 加 入 少 量 表 面 活 性 剂 或 采 用 不 同 性 质 粉 末 混 合, 往 往 可 以 消 除 静 电 荷 的 影 响 不 同 物 质 在 生 产 和 使 用 过 程 中 电 荷 的 消 失 和 增 长 情 况 差 异 较 大 5.4 分 散 性 为 改 善 粉 末 的 流 动 性, 有 人 将 极 细 粉 末 吸 附 于 粗 粉 末 上, 以 减 少 其 黏 附 力 然 而, 这 样 又 会 使 粉 末 分 散 性 变 差, 使 其 无 法 在 患 者 吸 气 时 迅 速 雾 化 而 形 成 可 吸 入 的 药 物 粒 子 对 药 物 颗 粒 进 行 表 面 修 饰, 可 有 效 降 低 药 物 颗 粒 之 间 的 范 德 华 力 和 静 电 力, 从 而 减 小 药 物 颗 粒 间 的 相 互 黏 附 作 用, 使 分 散 性 得 以 改 善 此 外, 通 过 不 断 改 进 吸 入 装 置, 使 粉 末 能 更 好 地 雾 化, 从 而 提 高 其 有 效 部 位 沉 积 量 5.5 吸 湿 性 由 于 粒 子 的 引 湿 性, 其 表 面 吸 附 水 分 后 会 产 生 表 面 张 力 及 毛 细 管 引 力, 影 响 粒 子 的 大 小 结 晶 形 态, 使 粉 末 聚 集, 破 坏 其 分 散 性 此 外, 在 蛋 白 质 类 药 物 的 吸 入 剂 中, 湿 度 增 加 还 会 破 坏 蛋 白 质 的 化 学 稳 定 性 因 此, 研 究 粉 末 的 吸 湿 性 是 很 有 必 要 的 有 研 究 表 明, 甘 露 醇 经 喷 干 后, 仍 为 100% 结 晶 型, 未 体 现 吸 湿 导 致 的 晶 型 变 化, 而 喷 雾 干 燥 后 的 乳 糖 海 藻 糖 和 蔗 糖 呈 无 定 形, 在 RH 为 23% 放 置 30 天, 表 现 出 一 定 的 吸 湿 性, 但 无 重 结 晶 发 生 当 RH 52% 时, 则 发 生 重 结 晶, 形 成 黏 结 团 块 [59] 如 果 粉 末 存 在 吸 湿 性, 在 生 产 和 贮 存 过 程 中, 要 严 格 控 制 环 境 的 湿 度 5.6 粉 体 流 动 性 流 动 性 是 粉 末 的 重 要 性 质 之 一 粉 末 流 动 性 好 坏 除 取 决 于 物 质 本 身 的 特 性 ( 如 粒 子 大 小 孔 隙 率 密 度 和 形 态 等 ) 外, 还 受 很 多 因 素 的 影 响 包 括 1 形 态 不 规 则 粒 子 间 的 剪 切 力 ; 2 粒 子 间 作 相 对 运 动 时 产 生 的 摩 擦 力 ; 3 粒 子 间 因 摩 擦 而 产 生 的 静 电 荷, 不 同 电 荷 粒 子 间 的 吸 引 力 ; 4 粒 子 表 面 吸 附 着 一 层 水, 因 此 有 表 面 张 力 及 毛 细 管 引 力 ; 5 粒 子 间 的 分 子 间 引 力 ( 范 德 华 力 ) [5] 当 粒 子 的 粒 径 小 于 90 μm 时, 其 流 动 性 就 会 很 差 将 极 细 粉 末 与 粗 粉 末 混 合, 可 改 善 粉 末 流 动 性, 减 少 药 物 的 黏 附 作 用 粒 径 大 致 相 等 但 形 状 不 同 的 粉 末 也 具 有 不 同 的 流 速, 球 形 粒 子 因 其 相 互 间 的 接 触 面 最 小 而 具 有 最 好 的 流 动 性, 片 状 或 枝 状 的 粒 子 具 有 大 量 的 平 面 接 触 点, 故 流 动 性 差 此 外, 粉 末 干 燥 状 态 时, 流 动 性 一 般 较 好, 吸 收 水 分 后 流 动 性 变 差 因 此, 要 严 格 控 制 湿 度 条 件 表 征 粉 末 流 动 性 的 方 法 很 多, 常 用 的 有 休 止 角

7 820 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (7): 和 流 速 等 休 止 角 可 提 示 颗 粒 间 的 黏 附 性, 休 止 角 小 则 流 动 性 好, 粉 末 的 分 散 性 好, 有 利 于 粉 末 的 雾 化, 使 吸 入 剂 量 准 确 6 提 高 蛋 白 多 肽 药 物 干 粉 吸 入 剂 肺 部 沉 积 率 的 策 略 成 功 开 发 DPI 产 品 关 键 在 于 : 制 剂 中 粉 末 的 性 质 吸 入 装 置 的 设 计 和 患 者 的 吸 入 能 力 [32] 药 物 和 载 体 混 合 后, 在 雾 化 过 程 中 存 在 一 个 普 遍 性 的 问 题, 即 药 物 与 载 体 结 合 力 太 强, 从 载 体 上 分 离 效 率 低, 到 达 肺 部 仅 有 10%~20% [60] 改 变 载 体 的 粒 径 分 布 形 状 结 构 和 密 度 等 均 能 改 变 药 物 与 载 体 的 结 合 力 [61] 从 理 论 方 面 出 发, 考 虑 增 加 蛋 白 质 及 多 肽 DPI 的 FPF FPF = F G H P J K L (F 代 表 凝 聚 力 ; G 代 表 细 粉 因 素 ; H 代 表 载 体 因 素 ; P 代 表 制 备 过 程 因 素 ; J 代 表 装 置 因 素 ; K 代 表 流 速 ; L 代 表 相 对 湿 度 ) [62] 6.1 加 入 载 体 细 粉 通 过 加 入 载 体 细 粉 改 善 FPF 的 [63] 理 论 依 据 如 下 : 一 是 活 性 位 点 假 说, 认 为 载 体 表 面 存 在 黏 性 强 的 位 点, 加 入 的 细 粉 比 药 物 颗 粒 优 先 结 合 到 黏 性 强 的 位 点, 药 物 颗 粒 则 黏 附 于 结 合 力 弱 的 位 点, 因 而 吸 入 时 更 易 于 与 载 体 分 离, 增 加 了 吸 入 药 物 的 有 效 量 ; 二 是 聚 集 假 说, 细 粉 的 加 入 有 效 增 大 药 物 粉 末 间 的 距 离, 降 低 分 子 间 的 范 德 华 引 力 从 而 降 低 了 粉 末 的 黏 着 性, 改 善 粉 体 的 流 动 性, 形 成 更 利 于 雾 化 及 分 散 的 结 构 [45] 对 于 硫 酸 沙 丁 胺 醇 倍 氯 米 松 和 牛 血 清 白 蛋 白 药 物, 三 元 混 合 物 比 二 元 混 合 物 均 表 现 出 更 高 的 FPF 然 而, 有 时 细 粉 的 加 入 并 不 能 明 显 改 善 粉 末 的 流 动 性, 如 前 所 述, 载 药 量 混 合 方 法 混 合 时 间 药 物 粉 末 和 细 粉 的 类 型 粒 径 大 小 形 态 和 表 面 粗 糙 度 等 都 会 对 最 终 药 物 在 肺 部 沉 [64] 积 率 产 生 影 响 Zhu 等 指 出 细 粉 的 密 度 和 粒 径 大 小 要 分 别 小 于 吸 入 剂 干 粉 的 1/2 和 1/7, 才 能 明 显 降 低 颗 粒 间 的 相 互 作 用 6.2 加 入 黏 附 力 控 制 物 质 为 增 加 肺 部 沉 积 率, 首 先 需 要 改 善 粉 末 的 流 动 性 及 分 散 性 微 米 级 的 吸 入 粉 雾 剂 具 有 很 大 的 比 表 面 积, 使 其 在 潮 湿 的 空 气 中 很 容 易 吸 收 水 分, 从 而 影 响 粉 体 的 流 动 性 和 分 散 性 可 通 过 对 颗 粒 表 面 进 行 化 学 修 饰 来 降 低 粉 体 间 的 黏 着 性, 有 报 道 称 可 加 入 黏 附 力 控 制 物 质 如 硬 脂 酸 镁 和 L- 亮 氨 酸 考 虑 到 肺 部 给 药 的 安 全 性, 优 先 选 择 使 用 亮 氨 酸 亮 氨 酸 可 以 促 进 粉 末 分 散, 使 其 具 备 良 好 的 空 气 动 力 学 性 质 [65] 研 究 发 现, 在 喷 雾 干 燥 过 程 中, 亮 氨 酸 会 迁 移 到 颗 粒 表 面, 改 变 其 表 面 化 学 性 质, 从 而 大 大 提 高 粉 体 的 流 动 性 和 肺 沉 积 性 能 也 有 研 究 证 明 亮 氨 酸 本 身 就 是 抗 黏 附 的 物 质 [31] 6.3 对 药 物 微 粉 再 加 工 另 一 种 增 加 药 物 肺 部 沉 积 的 策 略 是 对 药 粉 进 行 再 加 工, 使 其 在 吸 入 前 以 一 定 大 小 的 聚 集 体 存 在 如 可 用 流 化 床 使 药 物 微 粉 在 一 定 湿 度 环 境 中 聚 集 成 松 散 的 小 球, 具 有 很 好 的 流 动 性, 在 吸 入 气 流 作 用 下 通 过 呼 吸 道 时, 随 着 气 流 的 加 速, 松 散 的 药 物 小 球 解 聚 为 粒 子, 达 到 增 强 肺 沉 积 的 目 的 此 外, 利 用 喷 雾 干 燥 可 以 从 药 物 溶 液 混 悬 液 或 乳 液 中 一 步 制 得 大 粒 径 的 药 物 粒 子, 而 不 需 载 体 吸 附 ; 但 喷 雾 干 燥 制 得 的 粒 子 往 往 比 较 致 密, 在 吸 入 时 [66] 不 易 分 散 雾 化 Rabbani 等 在 药 物 乙 醇 溶 液 中 加 入 亮 氨 酸 作 为 分 散 强 化 剂, 在 喷 雾 干 燥 后 得 到 了 疏 松 易 解 聚 的 大 粒 径 药 物 粒 子 这 些 不 使 用 载 体 而 制 成 的 干 粉 吸 入 剂 非 常 适 用 于 乳 糖 酶 缺 乏 患 者, 目 前 已 有 Pulmicort Turbuhaler ( 主 药 为 布 地 奈 德 ) Bricanyl ( 主 药 为 特 布 他 林 ) Bricanyl-Turbuhaler ( 主 药 为 特 布 他 林 ) 和 Intal Spincaps 载 体 干 粉 吸 入 剂 上 市 ( 主 药 为 微 粉 化 色 甘 酸 钠 ) 无 此 外, 采 用 亲 水 性 粒 子 修 饰 疏 水 性 药 物 亦 可 有 效 增 加 肺 部 沉 积 [67, 68] 有 研 究 者 利 用 硅 酸 的 高 度 亲 水 性, 将 其 与 色 甘 酸 钠 预 先 混 合 后 再 与 载 体 混 合, 从 而 提 高 了 FPF [69] 还 可 加 入 纳 米 粒 添 加 剂 作 为 第 3 组 分, 如 将 纳 米 大 小 Aerosil 加 入 至 木 糖 醇 山 梨 醇 作 为 载 体 的 DPI 中, 一 方 面 可 以 降 低 药 物 与 载 体 的 接 触 面 积 ; 另 一 方 面 降 低 药 物 间 的 凝 聚 力 从 而 改 善 分 散 性 能, 提 高 FPF [31] 设 计 新 型 吸 入 装 置 亦 是 增 加 肺 部 沉 积 的 有 效 策 略 7 结 语 综 上 所 述, 成 功 设 计 蛋 白 及 多 肽 类 药 物 的 干 粉 吸 入 剂 需 要 系 统 筛 选 吸 入 载 体, 研 究 药 物 与 载 体 相 互 作 用, 系 统 考 察 影 响 干 粉 吸 入 剂 肺 部 沉 积 的 处 方 工 艺 因 素, 以 及 粉 体 学 性 质 对 肺 部 沉 积 率 的 影 响 同 时, 需 关 注 蛋 白 及 多 肽 类 药 物 制 备 和 贮 存 过 程 中 的 稳 定 性 及 肺 部 的 吸 收 行 为 References [1] Chen XM. New advances of pulmonay drug delivey [J]. Chin J Mod Drug App ( 中 国 现 代 药 物 应 用 ), 2010, 4: [2] Agu RU, Ugwoke MI, Armand M, et al. The lung as a route for systemic delivery of therapeutic proteins and peptides [J]. Respir Res, 2001, 2: [3] Guilleminault L, Azzopardi N, Arnoult C, et al. Fate of inhaled monoclonal antibodies after the deposition of aerosolized particles in the respiratory system [J]. J Control Release,

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