孕 11 至 周 超 声 扫 描 英 国 伦 敦 胎 儿 医 学 基 金 会 Fetal Medicine Foundation, London 2004 年
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2 孕 11 至 周 超 声 扫 描 英 国 伦 敦 胎 儿 医 学 基 金 会 Fetal Medicine Foundation, London 2004 年
3 献 给 Herodotos 与 Despina
4 目 录 译 者 序 简 介 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断...1 Rosalinde Snijders, Victoria Heath, Kypros Nicolaides 染 色 体 异 常 的 诊 断...1 染 色 体 异 常 的 筛 查...4 染 色 体 异 常 的 病 者 特 异 风 险...6 颈 项 透 明 层 厚 度...13 妇 女 对 早 孕 期 及 中 孕 期 筛 查 的 态 度 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征...31 Victoria Heath, Kypros Nicolaides 早 孕 期 超 声 检 查...31 中 孕 期 超 声 检 查 颈 项 透 明 层 增 厚 而 核 型 正 常 的 胎 儿...51 Athena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides 颈 项 透 明 层 增 厚 胎 儿 的 临 床 结 局...51 与 颈 项 透 明 层 增 厚 相 关 的 胎 儿 畸 形...53 胎 儿 颈 项 透 明 层 增 厚 的 病 理 生 理 学...56 颈 项 透 明 层 增 厚 的 妊 娠 处 理 多 胎 妊 娠...71 Neil Sebire, Kypros Nicolaides 流 行 率 及 流 行 病 学...71 单 / 多 卵 性 及 绒 毛 膜 性 的 判 断...72 绒 毛 膜 性 与 妊 娠 并 发 症...74 多 胎 妊 娠 的 染 色 体 异 常 英 汉 医 学 名 词 对 照 表...85
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6 译 者 序 21 世 纪 初, 胎 儿 医 学 界 发 展 了 一 套 新 的 唐 氏 综 合 征 筛 查 法, 就 是 结 合 早 孕 期 胎 儿 颈 项 透 明 层 的 超 声 检 查, 及 母 体 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 化 验 的 综 合 筛 查 法 这 方 法 不 单 把 唐 氏 综 合 征 的 检 出 率 提 升 至 90%, 更 可 让 孕 妇 早 于 13 周 前 知 道 结 果 中 文 大 学 于 2003 年 6 月 首 次 在 香 港 引 进 这 方 法, 并 且 以 一 站 式 方 式 推 行 经 过 一 年 的 实 行, 发 现 这 筛 查 法 在 华 人 中 同 样 准 确 和 有 效, 亦 发 现 华 人 孕 妇 的 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 血 清 水 平 与 西 方 有 轻 微 差 异, 成 为 日 后 调 整 筛 查 准 确 度 的 依 据 我 们 希 望 能 将 早 孕 期 综 合 筛 查 法 推 广 至 中 国 其 它 地 方, 使 更 多 人 受 惠, 减 少 入 侵 性 测 试 所 带 来 的 风 险 诚 蒙 英 国 著 名 教 授 及 胎 儿 医 学 基 金 会 (Fetal Medicine Foundation, FMF) 主 席 Kypros Nicolaides 的 信 任, 授 权 我 们 把 他 的 著 作 周 超 声 检 查 翻 译 为 中 文, 令 早 孕 期 综 合 筛 查 法 及 超 声 检 查 法 得 以 分 享 给 中 国 各 地 的 产 科 及 胎 儿 医 学 医 师 我 们 亦 感 谢 黄 凯 茵 小 姐 的 协 助, 使 翻 译 得 以 在 短 短 两 个 月 内 完 成 我 们 将 秉 承 胎 儿 医 学 基 金 会 一 贯 的 宗 旨, 以 非 牟 利 的 方 式 将 这 书 推 广 由 于 我 们 并 非 翻 译 专 家, 故 译 文 有 不 尽 善 尽 美 之 处, 敬 请 读 者 见 谅 我 们 亦 欢 迎 读 者 提 供 意 见, 使 本 书 再 版 时 得 以 改 善 梁 德 杨 医 生 刘 子 建 教 授 香 港 中 文 大 学 妇 产 科 学 系 胎 儿 医 学 组 2004 年 9 月
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8 简 介 1866 年,Langdon Down 发 现 21 三 体 症 (trisomy 21) 病 者 有 一 些 共 同 特 征 : 皮 肤 缺 乏 弹 性 及 过 厚 面 扁 而 鼻 细 到 了 1990 年 代, 研 究 发 现 21 三 体 症 病 者 皮 肤 过 厚 的 这 种 特 征, 会 在 胎 儿 期 第 3 个 月 表 现 为 颈 项 透 明 层 (nuchal translucency, N T) 增 厚, 且 可 藉 超 声 观 察 得 到 把 孕 周 超 声 扫 描 量 得 的 胎 儿 NT 厚 度 与 孕 妇 年 龄 合 并, 便 成 为 了 有 效 的 21 三 体 症 筛 查 方 法 若 把 筛 查 的 假 阳 性 定 于 5%, 即 为 5% 的 孕 妇 进 行 入 侵 性 测 试, 便 可 以 检 出 75% 的 三 体 妊 娠 若 再 加 入 周 的 母 血 游 离 β 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (β human chorionic gonadotropin, β-hcg ) 及 妊 娠 性 血 浆 蛋 白 -A (pregnancy associated plasma protein A, PAPP-A) 测 定, 染 色 体 异 常 的 检 出 率 更 可 达 85-90% 此 外, 在 2001 年 医 学 界 再 发 现 患 有 21 三 体 症 的 胎 儿 中, 有 65-70% 于 周 扫 描 中 未 能 观 察 到 鼻 骨 初 步 结 果 显 示, 这 项 发 现 能 令 早 孕 期 超 声 及 母 血 生 化 测 定 综 合 筛 查 的 检 出 率 增 加 至 超 过 95% 胎 儿 NT 厚 度 除 了 可 用 于 评 估 21 三 体 症 的 风 险 外, 亦 可 协 助 识 别 其 它 染 色 体 异 常, 多 种 结 构 畸 形 和 遗 传 病 周 扫 描 的 其 它 益 处, 还 包 括 确 定 胎 儿 存 活 准 确 计 算 孕 期 及 检 出 多 胎 妊 娠 等 与 引 入 任 何 新 技 术 作 临 床 常 规 一 样, 为 妇 女 进 行 周 扫 描 的 医 师, 都 必 须 接 受 足 够 的 训 练, 而 且 扫 描 结 果 必 须 经 过 严 格 的 检 查 胎 儿 医 学 基 金 会 推 行 了 一 套 证 书 训 练 课 程, 以 建 立 国 际 性 的 高 扫 描 水 准 声 像 图 师 若 能 做 出 高 水 平 的 扫 描, 并 对 超 声 病 征 及 其 处 理 展 示 良 好 的 认 识, 便 能 获 颁 发 周 超 声 扫 描 证 书
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10 1 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 1866 年,Langdon Down 发 现 21 三 体 症 病 者 的 皮 肤 缺 乏 弹 性 及 过 厚, 鼻 细 而 且 面 部 扁 平, 其 后 此 病 症 亦 以 他 命 名 今 天, 借 助 不 断 进 步 的 超 声 技 术, 我 们 已 能 够 在 3 个 月 大 的 胎 儿 观 察 到 这 些 特 征 了 21 三 体 症 胎 儿 中, 约 75% 的 胎 儿 的 颈 项 透 明 层 (nuchal translucency, NT) 会 出 现 增 厚, 而 65-70% 的 胎 儿 的 鼻 骨 则 无 法 观 察 得 到 ( 图 1 及 图 2) 染 色 体 异 常 的 诊 断 入 侵 性 诊 断 羊 膜 腔 穿 刺 目 前 只 有 一 项 随 机 对 照 研 究 检 查 了 羊 膜 腔 穿 刺 的 流 产 风 险 在 这 项 研 究 中, 共 4,606 名 低 风 险 健 康 妇 女 ( 年 龄 介 乎 岁 ) 在 孕 周 被 随 机 分 配 接 受 羊 膜 腔 穿 刺 或 超 声 检 查 (Tabor et al 1986) 接 受 羊 膜 腔 穿 刺 之 孕 妇 的 胎 儿 流 失 率 较 后 者 高 出 1% 研 究 又 指 出, 羊 膜 腔 穿 刺 与 新 生 儿 呼 吸 窘 迫 综 合 征 及 肺 炎 的 风 险 增 加 有 关 随 机 研 究 亦 证 明 早 期 羊 膜 腔 穿 刺 (10-14 周 ), 相 比 绒 毛 取 样 或 中 期 羊 膜 腔 穿 刺, 胎 儿 流 失 率 高 出 2% 马 蹄 内 翻 足 发 病 率 亦 高 出 1.6% 绒 毛 取 样 随 机 研 究 证 明, 在 孕 周 进 行 经 腹 绒 毛 取 样, 胎 儿 流 失 率 与 在 中 期 妊 娠 进 行 羊 膜 腔 穿 刺 相 同 致 于 经 阴 道 绒 毛 取 样 的 胎 儿 流 失 率 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 1
11 是 否 较 高, 目 前 尚 有 争 议 在 一 些 富 有 超 声 引 导 入 侵 技 术 经 验 的 中 心, 其 羊 膜 腔 穿 刺 与 绒 毛 取 样 ( 不 论 途 径 ) 的 风 险 很 可 能 是 相 同 的 图 1: 胎 儿 颈 后 出 现 皮 下 积 水 ( 感 谢 University of Amsterdam Dr Eva Pajkrt 提 供 图 片 ) 图 2:21 三 体 胎 在 12 周 之 声 像 图, 颢 示 NT 增 厚 及 缺 乏 鼻 骨 2 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
12 可 是, 在 10 周 前 进 行 绒 毛 取 样, 与 胎 儿 患 有 横 向 截 肢 缺 陷 (transverse limb reduction) 下 颌 过 小 及 舌 头 过 小 是 相 关 的 因 此, 绒 毛 取 样 必 须 在 11 周 后 方 可 进 行, 且 须 由 受 过 适 当 训 练 的 人 员 负 责 入 侵 性 诊 断 胎 儿 染 色 体 异 常 的 诊 断, 需 要 使 用 入 侵 性 测 试 进 行 在 早 期 妊 娠 进 行 绒 毛 取 样 的 流 产 风 险, 与 在 中 期 妊 娠 进 行 羊 膜 腔 穿 刺 相 同 羊 膜 腔 穿 刺 不 应 在 15 周 前 进 行 绒 毛 取 样 不 应 在 11 周 前 进 行 入 侵 性 测 试 必 须 由 受 过 适 当 训 练 及 有 经 验 的 人 员 进 行 非 入 侵 性 诊 断 孕 妇 血 液 内 的 胎 儿 细 胞 在 过 去 30 年 间, 大 量 的 研 究 致 力 于 透 过 分 离 及 检 验 孕 妇 血 液 内 的 胎 儿 细 胞, 发 展 一 种 非 入 侵 性 产 前 诊 断 方 法 在 孕 妇 的 血 液 中, 每 个 核 细 胞 只 有 一 个 是 胎 儿 细 胞 透 过 磁 性 活 化 细 胞 分 类 法 (magnetic activated cell sorting, MACS) 及 营 光 活 化 细 胞 分 类 法 (fluorescence activated cell sorting, FACS) 等 技 术, 将 磁 性 标 记 或 营 光 抗 体 贴 于 胎 儿 细 胞 表 面 的 特 异 标 记 上, 胎 儿 细 胞 的 比 率 可 浓 缩 至 1/ 纵 使 如 此, 这 比 率 仍 不 足 以 用 作 传 统 细 胞 遗 传 学 分 析 (cytogenetic analysis) 然 而, 透 过 利 用 染 色 体 特 异 DNA 探 针 及 营 光 原 位 杂 交 法 (fluorescent in situ hybridization, FISH), 我 们 仍 可 观 察 母 血 样 本 中 的 胎 儿 细 胞 有 否 出 现 三 讯 号 核 (three-signal nuclei), 从 而 发 现 可 疑 的 三 体 症 鉴 于 技 术 的 限 制, 母 血 胎 儿 细 胞 的 检 验 可 能 适 用 作 产 前 染 色 体 异 常 风 险 评 估, 还 未 能 作 为 非 入 侵 性 产 前 诊 断 然 而, 这 种 技 术 的 敏 感 度 与 血 清 筛 查 相 若, 但 所 费 的 人 力 多, 技 术 也 繁 复, 浓 缩 胎 儿 细 胞 的 技 术 仍 有 待 改 进, 加 上 如 何 发 展 为 自 动 化 系 统 以 便 同 步 分 析 大 量 样 本 等 问 题 还 待 解 决 相 比 起 来, 血 清 筛 查 用 于 大 规 模 人 群 筛 查 则 优 胜 很 多 了 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 3
13 孕 妇 血 浆 中 的 游 离 胎 儿 DNA 近 期 的 研 究 重 点 已 转 移 到 孕 妇 血 浆 中 的 游 离 胎 儿 DNA(cell-free fetal DNA), 以 及 利 用 实 时 定 量 PCR 在 男 胎 妊 娠 中 量 化 母 血 中 胎 儿 DNA 有 关 21 三 体 妊 娠 中 游 离 胎 儿 DNA 的 含 量, 目 前 仍 有 相 矛 盾 的 证 据 : 一 些 研 究 报 导 其 含 量 升 高, 而 另 一 些 则 指 与 染 色 体 正 常 妊 娠 无 异 游 离 胎 儿 DNA 能 否 成 为 21 三 体 症 筛 查 的 另 一 个 母 体 血 清 标 记, 尚 有 待 观 察 非 入 侵 性 诊 断 检 验 孕 妇 血 中 的 胎 儿 细 胞, 可 能 较 适 用 作 产 前 染 色 体 异 常 风 险 评 估, 还 未 能 作 为 非 入 侵 性 产 前 诊 断 有 关 21 三 体 妊 娠 中 游 离 胎 儿 DNA 的 含 量, 目 前 仍 有 相 矛 盾 的 证 据 染 色 体 异 常 的 筛 查 在 21 三 体 症 的 产 前 筛 查 中, 筛 查 阳 性 比 率 (screen positive rate) 与 入 侵 性 测 试 率 (invasive testing rate) 两 词 在 临 床 应 用 上 是 相 通 的, 因 为 大 部 分 筛 查 测 试 呈 阳 性 的 妇 女 都 会 接 受 入 侵 式 测 试 筛 查 阳 性 比 率 亦 与 假 阳 性 率 (false positive rate) 相 通, 因 为 这 些 妇 女 中, 绝 大 部 分 的 胎 儿 都 是 正 常 的 以 孕 妇 年 龄 作 筛 查 21 三 体 症 的 首 个 筛 查 在 1970 年 代 首 度 推 行, 开 始 时 是 建 基 于 21 三 体 症 与 高 龄 孕 妇 的 相 关 性 上 由 于 羊 膜 腔 穿 刺 有 一 定 的 流 产 风 险, 再 加 上 财 政 开 支 的 考 虑, 并 非 所 有 孕 妇 均 获 得 产 前 诊 断 的 机 会 因 此, 羊 膜 腔 穿 刺 最 初 只 为 年 过 40 岁 的 妇 女 提 供 当 羊 膜 腔 穿 刺 渐 渐 变 得 普 遍 及 较 安 全 时, 高 危 孕 妇 便 重 新 介 定 义 年 过 35 岁 的 妇 女 在 当 时, 这 个 高 危 组 别 占 所 有 孕 妇 的 5% 于 是 在 过 去 的 30 年, 渐 渐 形 成 了 两 项 刻 板 的 规 条 其 一 是 把 高 危 的 界 线 定 为 35 岁 或 以 上 或 其 等 同 的 风 险 值, 这 于 拥 有 私 4 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
14 家 医 疗 制 度 的 国 家 尤 甚 但 由 于 孕 妇 年 龄 在 大 多 数 已 发 展 国 家 经 已 上 升, 这 项 规 条 令 筛 查 阳 性 比 率 提 升 至 15% 以 上 其 二 是 把 筛 查 阳 性 比 率 或 入 侵 性 测 试 率 设 定 为 5%, 这 于 拥 有 国 家 医 疗 制 度 的 地 方 尤 甚 由 于 那 些 地 方 38 岁 或 以 上 的 孕 妇 约 占 总 妊 娠 的 5%, 故 入 侵 性 测 试 的 临 界 年 龄 便 由 35 岁 上 调 至 38 岁 这 类 别 孕 妇 中 的 21 三 体 妊 娠 占 总 21 三 体 妊 娠 的 30% 中 孕 期 血 清 生 化 筛 查 1980 年 代 后 期 推 出 了 一 种 新 的 筛 查 方 法, 不 单 考 虑 了 孕 妇 年 龄, 还 加 入 了 孕 妇 血 液 中 多 种 胎 儿 及 胎 盘 生 化 物 质 在 计 算 内 在 孕 16 周,21 三 体 妊 娠 的 母 血 清 甲 胎 蛋 白 (α-fetoprotein, AFP) 游 离 雌 三 醇 (unconjugated estriol, ue3) 总 及 游 离 β 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (total and free- human chorionic gonadotropin, hcg) 及 抑 制 素 A (inhibin-a) 的 含 量, 与 正 常 妊 娠 有 足 够 差 异 若 将 部 分 或 全 部 数 据 结 合, 可 以 用 作 筛 选 高 危 组 别 这 项 筛 查 方 法 较 只 计 算 孕 妇 年 龄 更 有 效, 在 筛 查 阳 性 比 率 为 5% 时, 能 够 识 别 出 50-70% 的 21 三 体 症 胎 早 孕 期 超 声 扫 描 及 血 清 生 化 综 合 筛 查 到 了 1990 年 代, 医 学 界 首 度 引 进 了 周 胎 儿 NT 厚 度 配 合 孕 妇 年 龄 的 筛 查 方 法 现 已 证 明, 在 筛 查 阳 性 比 率 设 定 为 5% 时, 这 方 法 能 够 识 别 约 75% 的 21 三 体 胎 随 后 还 加 入 了 母 血 清 游 离 β-hcg 及 妊 娠 性 血 浆 蛋 白 -A(pregnancy associated plasma protein A, PAPP-A) 生 化 测 定, 合 并 三 方 面 的 数 据 能 识 别 85-90% 的 21 三 体 胎 此 外, 新 的 生 物 化 学 测 试 方 法 的 发 展, 使 化 验 结 果 可 在 抽 取 血 液 样 本 后 30 分 钟 内 得 出, 令 一 站 式 风 险 评 估 诊 所 (one-stop clinics for assessment of risk, OSCAR) 变 得 可 行 ( 图 3) 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 5
15 筛 查 : 超 声 测 试 生 化 测 试 绒 毛 取 样 辅 导 图 3: 染 色 体 异 常 的 风 险 评 估, 可 结 合 孕 妇 年 龄 周 超 声 之 胎 儿 NT 厚 度 及 鼻 骨, 及 孕 妇 血 清 中 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 水 平 等 数 据 计 算 这 项 综 合 筛 查 可 以 一 站 式 的 形 式 进 行 (onestop clinics for assessment of risk, OSCAR) 经 过 辅 导 后, 孕 妇 可 决 定 是 否 进 行 绒 毛 取 样 来 作 染 色 体 核 型 分 析 而 绒 毛 取 样 亦 可 在 与 OSCAR 同 一 次 的 探 访 中 进 行 此 外, 在 2001 年 医 学 界 发 现 60-70% 的 21 三 体 胎 的 鼻 骨 (nasal bone, NB) 无 法 在 周 的 超 声 扫 描 中 观 察 到 初 步 结 果 显 示, 这 项 发 现 能 够 令 早 孕 期 超 声 扫 描 及 血 清 生 化 综 合 筛 查 的 检 出 率 增 至 超 过 95%( 表 1) 染 色 体 异 常 的 病 者 特 异 风 险 每 个 孕 妇 都 有 怀 染 色 体 异 常 胎 儿 的 风 险 计 算 个 人 风 险 或 病 者 特 异 风 险 (patient-specific risk) 的 方 法, 是 把 其 背 景 或 前 设 风 险 (a priori risk) 乘 以 一 些 标 记 的 似 然 比 (likelihood ratio) 前 设 风 险 取 决 于 孕 妇 年 龄 及 孕 周, 而 标 记 的 似 然 比 则 取 决 于 测 试 该 标 记 所 得 的 测 量 值 : 若 在 染 色 体 异 常 胎 儿 中 有 X% 胎 儿 合 乎 某 测 量 值, 而 在 正 常 胎 儿 中 有 Y% 合 乎 该 测 量 值, 则 似 然 比 是 X 除 以 Y 6 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
16 表 1: 在 假 阳 性 率 为 5% 时, 以 不 同 方 法 筛 查 21 三 体 症 的 检 出 率 的 比 较 在 产 前 筛 查 中, 筛 查 阳 性 比 率 与 入 侵 性 测 试 率 相 通, 因 为 大 部 分 筛 查 测 试 呈 阳 性 的 妇 女 都 会 接 受 入 侵 性 测 试 筛 查 阳 性 比 率 亦 与 假 阳 性 率 相 通, 因 为 这 些 胎 儿 中 绝 大 部 分 都 是 正 常 的 筛 查 方 法 检 出 率 (%) MA 30 MA 加 周 母 亲 血 清 生 化 测 试 MA 加 周 胎 儿 NT MA 加 周 胎 儿 NT 及 母 亲 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A MA 加 周 胎 儿 NT 及 胎 儿 NB 90 MA 加 周 胎 儿 NT 及 NB 及 母 亲 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A (MA: 孕 妇 年 龄 ;NT: 颈 项 透 明 层 ;NB: 鼻 骨 ;hcg: 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 ; PAPP-A: 妊 娠 性 血 浆 蛋 白 -A 每 次 进 行 测 试 后, 都 可 将 前 设 风 险 乘 以 该 测 试 的 似 然 比, 而 所 得 的 数 值 则 会 成 为 下 一 项 测 试 的 前 设 风 险 值, 如 此 类 推 (Snijders 与 Nicolaides 1996) 这 个 序 贯 (sequential) 筛 查 步 骤, 前 设 是 不 同 测 试 间 互 相 独 立 否 则, 便 需 使 用 一 些 牵 涉 到 多 变 量 统 计 的 方 法 计 算 合 并 似 然 比 透 过 推 行 OSCAR, 序 贯 筛 查 的 所 有 步 骤 都 能 够 在 约 孕 12 周 时, 在 同 一 次 诊 所 探 访 中 进 行, 以 决 定 病 者 特 异 风 险 95 序 贯 筛 查 每 个 妇 女 都 有 怀 有 染 色 体 异 常 胎 儿 的 风 险 背 景 或 前 设 风 险 视 乎 孕 妇 年 龄 及 孕 周 而 定 个 人 的 病 者 特 异 风 险 的 计 算, 是 将 前 设 风 险 乘 以 一 些 标 记 的 似 然 比 而 得 出 的 ; 似 然 比 取 决 于 怀 孕 期 间 进 行 的 筛 查 测 试 结 果 每 次 进 行 测 试 后, 将 前 设 风 险 乘 以 该 测 试 的 似 然 比, 可 计 算 新 的 风 险 值 作 为 下 一 项 测 试 的 前 设 风 险 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 7
17 孕 妇 年 龄 及 孕 周 多 种 染 色 体 异 常 的 风 险 都 会 随 孕 妇 年 龄 上 升 ( 图 4) 此 外, 由 于 染 色 体 异 常 胎 儿 的 宫 内 死 亡 率 较 正 常 胎 儿 高, 因 此 风 险 会 随 着 孕 周 下 降 ( 图 5) 图 4: 多 种 染 色 体 异 常 的 风 险 与 孕 妇 年 龄 的 关 系 图 5: 孕 周 与 多 种 染 色 体 异 常 的 风 险 值 的 关 系 每 条 线 均 代 表 相 对 孕 10 周 时 的 风 险 值 8 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
18 过 往,21 三 体 婴 的 孕 妇 年 龄 特 异 风 险 值 (maternal age -specific risk) 的 估 计, 都 是 基 于 一 些 出 生 统 计 调 查 而 得 出 (Hecht 与 Hook 1994), 那 时 产 前 诊 断 还 未 引 进 在 临 床 应 用 及 至 近 15 年, 由 于 在 不 同 妊 娠 阶 段 引 进 了 不 同 型 式 的 筛 查, 在 计 算 前 设 风 险 值 时, 有 必 要 确 立 对 孕 妇 年 龄 及 孕 周 的 特 异 风 险 值 (maternal age and gestational age-specific risk)(snijders 等 1995, 1999) 透 过 比 较 21 三 体 的 出 生 率 中 孕 期 羊 膜 腔 穿 刺 及 早 孕 期 绒 毛 取 样 的 检 出 率, 可 以 推 算 出 不 同 孕 妇 年 龄 及 孕 周 的 特 异 风 险 值, 亦 可 推 算 出, 在 12 周 至 40 周 间 的 21 三 体 胎 的 宫 内 自 然 死 亡 率 约 为 30%, 而 在 16 周 至 40 周 间 则 约 为 20% 类 似 的 方 法, 亦 可 用 于 估 算 其 它 染 色 体 异 常 的 风 险 上 13 三 体 症 和 18 三 体 症 的 风 险 随 孕 妇 年 龄 上 升 随 孕 周 下 降 ; 他 们 在 12 周 至 40 周 的 宫 内 自 然 死 亡 率 均 约 80%( 表 2) 特 纳 氏 综 合 征 (Turner syndrome) 通 常 是 由 于 父 亲 X 染 色 体 的 丧 失 所 引 致, 因 此 45,X 胚 胎 的 受 孕 率 亦 有 别 于 其 它 三 体 症, 与 孕 妇 年 龄 无 关 它 的 发 生 率 于 12 周 时 为 1/ 周 时 为 1/ 周 时 则 为 1/4000 孕 妇 年 龄 对 其 它 性 染 色 体 异 常 (47,XXX, 47,XXY 及 47,XYY) 没 有 显 着 影 响, 宫 内 死 亡 率 并 不 较 染 色 体 正 常 的 胎 儿 高, 故 总 发 生 率 ( 约 为 1/500) 不 会 随 孕 周 下 降 多 倍 体 (polypoidy) 影 响 约 2% 的 胚 胎, 但 由 于 死 亡 率 甚 高, 在 出 生 婴 儿 中 非 常 罕 见 其 发 生 率 在 12 及 20 周 分 别 约 为 1/2000 及 1/ 孕 妇 年 龄 及 孕 周 与 怀 有 染 色 体 异 常 胎 的 风 险 的 关 系 三 体 症 的 风 险 随 孕 妇 年 龄 上 升 特 纳 氏 综 合 征 与 多 倍 体 的 风 险 不 受 孕 妇 年 龄 影 响 妊 娠 期 越 早, 染 色 体 异 常 的 风 险 越 大 21 三 体 症 在 12 周 ( 在 进 行 NT 厚 度 筛 查 时 ) 至 40 周 间 的 胎 儿 死 亡 率 约 为 30%, 而 在 16 周 ( 在 进 行 中 孕 期 母 体 血 清 生 化 测 试 时 ) 至 40 周 间 则 约 为 20% 18 三 体 13 三 体 及 特 纳 氏 综 合 征 在 12 周 至 40 周 间 的 胎 儿 死 亡 率 约 为 80% 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 9
19 表 2: 在 21 三 体 18 三 体 及 13 三 体 症 中, 与 孕 妇 年 龄 及 孕 周 相 关 的 估 计 风 险 值 (1/ 表 中 数 目 ) 孕 妇 年 龄 21 三 体 18 三 体 ( 岁 ) 孕 周 孕 周 三 体 孕 周 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
20 以 往 胎 儿 染 色 体 异 常 妊 娠 史 曾 怀 21 三 体 妊 娠 的 妇 女, 其 后 妊 娠 的 21 三 体 复 发 风 险, 较 于 测 试 时 同 龄 及 同 孕 周 的 妇 女 的 风 险 高 出 0.75% 例 如, 一 名 曾 怀 有 21 三 体 婴 的 35 岁 妇 女, 在 怀 孕 第 12 周 时 的 风 险 便 由 1/249(0.40%) 增 加 至 1/87(1.15%); 而 有 同 样 病 历 的 25 岁 妇 女, 风 险 便 由 原 来 的 1/946(0.106%) 上 升 至 1/117(0.856%) 导 致 风 险 上 升 的 机 制, 可 能 是 由 于 曾 有 三 体 症 妊 娠 的 伴 侣 中, 有 一 小 部 分 ( 少 于 5%) 有 亲 本 嵌 合 体 (parental mosaicism) 或 某 种 基 因 缺 损, 影 响 正 常 的 染 色 体 分 离 过 程, 而 令 复 发 风 险 大 大 增 加 在 大 多 数 的 伴 侣 中 ( 超 过 95%), 复 发 的 风 险 实 际 上 没 有 上 升 目 前 证 据 显 示, 复 发 模 式 都 具 染 色 体 特 异 性, 因 此, 在 大 部 份 的 复 发 个 案 中, 亲 本 嵌 合 体 是 可 能 的 机 制 染 色 体 异 常 复 发 在 曾 怀 有 三 体 症 胎 儿 或 子 女 的 妇 女 中, 其 后 怀 孕 复 发 的 风 险 较 其 前 设 风 险 高 0.75% 复 发 模 式 具 染 色 体 特 异 性 胎 儿 颈 项 透 明 层 在 正 常 情 形 下, 胎 儿 NT 厚 度 随 孕 周 ( 头 臀 长, crown-rump length) 增 加 在 不 同 长 度 的 头 臀 长 下 所 量 度 的 每 个 NT 厚 度 值, 都 代 表 一 个 不 同 的 似 然 比, 可 将 之 乘 以 孕 妇 年 龄 及 孕 周 相 关 的 前 设 风 险, 以 计 算 一 个 新 的 风 险 值 NT 越 厚, 似 然 比 越 大, 新 风 险 值 亦 因 此 越 高 相 反,NT 厚 度 越 小, 似 然 比 则 越 小, 而 新 风 险 值 亦 因 此 而 越 低 ( 图 6) 鼻 骨 及 其 它 早 孕 期 超 声 标 记 在 21 三 体 胎 儿 中, 有 60-70% 在 周 超 声 中 无 法 观 察 到 鼻 骨, 在 染 色 体 正 常 胎 儿 中 则 有 2% 静 脉 导 管 血 流 速 波 (flow velocity waveform from ductus venosus) 异 常, 可 于 80% 的 21 三 体 胎 及 5% 的 染 色 体 正 常 胎 中 观 察 到 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 11
21 同 样 地, 与 染 色 体 正 常 胎 儿 比 较, 其 它 超 声 标 记 例 如 脐 膨 出 (exomphalos) 巨 大 膀 胱 症 (megacystis) 及 单 脐 动 脉 的 发 生 率 在 某 些 染 色 体 异 常 胎 儿 中 较 高 这 些 超 声 标 记, 各 自 都 有 一 个 相 关 的 似 然 比, 可 用 作 与 前 设 风 险 相 乘, 计 算 新 风 险 值 图 6: 在 孕 12 周 时, 孕 妇 年 龄 和 胎 儿 NT 厚 度 与 21 三 体 症 的 风 险 值 的 关 系 早 孕 期 母 体 血 清 生 化 测 试 在 正 常 情 况 下, 母 体 血 液 中 的 游 离 β-hcg 水 平 会 随 孕 周 下 降, PAPP-A 水 平 则 上 升 在 21 三 体 妊 娠 中, 游 离 β-hcg 水 平 比 正 常 妊 娠 高,PAPP-A 水 平 则 较 低 在 某 孕 周 的 每 个 β-hcg 及 PAPP-A 水 平, 都 代 表 了 一 个 似 然 比, 可 将 之 与 前 设 风 险 相 乘, 以 计 算 新 风 险 值 游 离 β-hcg 水 平 越 高 PAPP-A 越 低, 则 21 三 体 的 风 险 越 高 ( 图 7) 12 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
22 图 7: 在 孕 12 周 时, 母 体 血 清 游 离 β-hcg( 左 ) PAPP-A ( 右 ) 及 孕 妇 年 龄 与 21 三 体 症 的 风 险 值 的 关 系 颈 项 透 明 层 厚 度 颈 部 水 囊 瘤 颈 水 肿 及 颈 项 透 明 层 在 早 孕 期, 不 论 颈 后 皮 下 的 积 水 带 有 否 隔 壁 是 否 局 限 于 颈 部, 均 一 律 使 用 透 明 层 (translucency) 一 词 到 了 中 孕 期, 透 明 层 通 常 会 消 退, 但 在 少 部 分 个 案 中, 会 变 为 颈 水 肿 或 水 囊 瘤 颈 项 透 明 层 (nuchal translucency;nt) 增 厚 与 21 三 体 特 纳 氏 综 合 征 及 其 它 染 色 体 异 常 以 及 多 种 畸 胎 及 遗 传 综 合 征 有 关, 但 NT 的 形 态 则 不 重 要 此 外, 唯 有 客 观 的 量 度 结 果 而 非 主 观 的 形 态 才 可 被 标 准 化 及 审 核 在 妊 娠 中 期 及 晚 期, 胎 儿 颈 后 出 现 的 异 常 积 水 可 分 为 两 类 : 水 囊 瘤 (cystic hygromas) 和 颈 水 肿 (nuchal edema) 在 出 现 水 囊 瘤 的 胎 儿 中, 有 75% 属 染 色 体 异 常 ; 当 中 约 95% 的 异 常 个 案 属 特 纳 氏 综 合 征 颈 水 肿 有 多 种 成 因, 其 中 约 三 分 一 为 胎 儿 染 色 体 异 常, 而 当 中 约 75% 的 异 常 个 案 属 21 三 体 症 或 18 三 体 症 其 它 成 因 包 括 胎 儿 心 血 管 及 肺 畸 形 骨 骼 发 育 异 常 先 天 性 感 染 代 谢 及 血 液 失 调 等 因 此, 出 现 颈 水 肿 而 染 色 体 正 常 的 胎 儿 之 预 后 可 能 不 佳 ( 参 第 三 章 ) 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 13
23 颈 项 透 明 层 定 义 颈 项 透 明 层 是 指 在 早 孕 期 利 用 超 声 观 察 到 于 胎 儿 颈 后 的 皮 下 积 水 不 论 颈 后 皮 下 的 积 水 有 否 隔 壁 是 否 局 限 于 颈 部, 均 一 律 使 用 透 明 层 一 词 染 色 体 及 其 它 病 变 与 NT 的 厚 度 而 非 形 态 相 关 到 了 中 孕 期, 透 明 层 通 常 会 消 退, 但 在 少 部 分 个 案 中, 会 变 为 颈 水 肿 或 水 囊 瘤 颈 项 透 明 层 的 测 量 准 确 测 量 NT 的 能 力, 决 定 于 有 否 接 受 适 当 的 训 练 及 谨 遵 标 准 技 巧, 以 达 致 不 同 声 像 图 师 间 一 致 的 量 度 结 果 孕 周 与 头 臀 长 量 度 胎 儿 NT 厚 度 的 最 佳 孕 期 为 11 周 至 13 周 6 天 间 头 臀 长 应 不 小 于 45 mm, 及 不 大 于 84 mm 选 择 11 周 作 为 最 早 量 度 NT 的 时 间 的 原 因 有 二 第 一 筛 查 需 有 诊 断 测 试 跟 进, 但 11 周 前 进 行 绒 毛 取 样 与 横 向 截 肢 缺 陷 有 关 第 二 很 多 严 重 畸 形 都 不 易 在 11 周 前 利 用 扫 描 诊 断 或 排 除 例 如 颅 盖 缺 失 (acrania) 及 无 脑 儿 (anencephaly), 由 于 11 周 前 超 声 无 法 可 靠 地 评 估 胎 儿 头 颅 的 骨 化, 其 诊 断 便 有 困 难 心 脏 四 个 室 房 及 主 动 脉 亦 只 可 在 10 周 后 观 察 得 到 在 8 至 10 周, 所 有 胎 儿 都 会 出 现 中 肠 疝 ( 可 观 察 到 脐 带 底 部 出 现 高 回 声 带 (hyperechogenic mass)), 因 此 在 这 时 期 诊 断 脐 膨 出 并 不 可 靠 此 外, 在 10 周 时, 只 有 在 50% 的 胎 儿 中 可 观 察 到 膀 胱, 至 11 周 时 有 80%,12 周 则 可 达 至 100% 以 13 周 6 天 作 为 上 限 的 原 因 有 三 第 一 这 可 供 问 题 胎 儿 的 母 亲 在 早 孕 期 而 非 中 孕 期 选 择 中 止 妊 娠 第 二 染 色 体 异 常 的 胎 儿 出 现 异 常 颈 积 水 在 14 至 18 周 间 的 发 生 率 较 14 周 前 低 第 三 在 10 至 13 周 量 度 NT 的 成 功 率 为 %, 至 14 周 时, 由 于 胎 儿 会 转 动 姿 态, 增 加 量 度 的 难 度, 成 功 率 下 降 至 90% 14 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
24 影 像 及 测 度 在 量 度 胎 儿 NT 时, 所 使 用 的 超 声 仪 器 必 须 具 备 高 分 辨 率 影 像 回 转 功 能 及 能 提 供 准 确 至 0.1 毫 米 量 度 的 光 标 尺 经 腹 超 声 检 查 可 成 功 量 度 95% 胎 儿 的 NT; 其 余 的 则 需 进 行 经 阴 道 超 声 经 腹 与 经 阴 道 扫 描 的 结 果 相 近 在 量 度 NT 时, 应 将 影 像 尽 可 能 放 至 最 大, 使 影 像 只 包 括 胎 儿 头 部 及 上 胸 ( 图 8a), 及 令 光 标 尺 的 轻 微 移 动 只 会 改 变 量 度 结 果 0.1 mm 在 进 行 影 像 放 大 时 ( 不 论 是 定 格 前 或 后 ), 必 须 将 补 偿 功 能 调 低, 这 能 避 免 误 将 游 标 尺 放 在 线 条 模 糊 的 边 界, 而 低 估 了 NT 厚 度 与 量 度 胎 儿 头 臀 长 时 一 样, 量 度 NT 应 先 取 得 良 好 的 胎 儿 中 矢 切 面 图 并 在 胎 儿 在 自 然 姿 势 下 进 行 若 胎 儿 颈 部 过 度 伸 展, 可 令 量 度 高 估 0.6 mm; 颈 部 屈 曲 则 可 令 量 度 低 估 0.4 mm 由 于 在 这 妊 娠 期, 胎 儿 的 皮 肤 与 羊 膜 在 声 像 图 中 均 显 示 为 一 层 薄 膜 ( 图 8a), 因 此 必 须 小 心 分 辨 两 者 方 法 是 可 待 胎 儿 因 自 然 活 动 而 远 离 羊 膜 时 拍 摄 声 像 图, 或 可 请 孕 妇 尝 试 咳 嗽 及 / 或 轻 拍 孕 妇 腹 部, 令 胎 儿 弹 离 羊 膜 应 在 皮 肤 与 颈 椎 上 的 软 组 织 之 间 距 离 最 阔 的 透 明 地 带 量 度 ( 图 8e) 游 标 尺 应 放 在 定 义 NT 厚 度 的 界 在 线 横 标 尺 不 应 放 于 颈 部 积 水 上, 而 应 放 置 在 白 线 的 边 界, 直 至 两 者 融 合 而 横 标 尺 不 易 被 察 看 到 在 扫 描 时, 应 量 度 多 于 一 次, 并 记 录 多 次 量 度 中 所 得 的 最 大 数 值 在 5-10% 的 个 案 中, 胎 儿 颈 部 会 被 脐 带 围 绕, 令 NT 的 量 度 结 果 偏 高 在 这 些 情 况 下, 脐 带 上 与 脐 带 下 的 NT 厚 度 会 不 同 在 计 算 风 险 时, 取 两 个 数 值 的 均 值 会 较 为 恰 当 ( 图 8f) 种 族 产 次 或 孕 次 吸 烟 糖 尿 控 制 透 过 辅 助 生 育 技 术 而 受 孕 妊 娠 初 期 出 血 或 胎 儿 性 别 等, 对 NT 的 量 度 并 无 临 床 相 关 的 影 响 在 95% 的 个 案 中, 胎 儿 NT 量 度 的 观 察 者 自 身 和 观 察 者 间 误 差 小 于 0.5 mm 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 15
25 图 8: 孕 12 周 之 胎 儿 声 像 图 全 部 六 张 图 片 都 取 得 了 良 好 的 胎 儿 中 矢 切 面 图 图 (a) 由 于 只 显 示 了 胎 儿 头 部 及 上 胸, 而 且 可 见 一 层 与 羊 膜 分 隔 开 的 薄 透 明 层, 因 此 适 合 用 作 量 度 NT 图 (b) 中, 影 像 放 大 不 足, 不 能 准 确 量 度 NT 图 (c) 中 胎 儿 的 颈 部 过 度 伸 展, 在 图 (d) 中 则 过 度 屈 曲 在 图 (e) 中, 应 量 度 NT 的 最 大 厚 度 而 在 图 (f) 中, 由 于 颈 部 被 脐 带 围 绕, 应 量 度 脐 带 上 及 脐 带 下 两 段 的 NT, 然 后 以 两 者 的 平 均 值 用 作 计 算 风 险 16 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
26 与 正 常 值 之 偏 差 程 度 胎 儿 NT 正 常 厚 度 随 头 臀 长 ( 或 孕 周 ) 增 加, 因 此 在 决 定 透 明 层 是 否 过 厚 时, 必 须 考 虑 量 度 时 的 孕 周 在 一 项 纳 入 96,127 名 孕 妇 的 研 究 中, 在 头 臀 长 为 45 mm 时, 中 位 及 95th 百 分 位 数 分 别 为 1.2 及 2.1 mm; 而 在 头 臀 长 为 84 mm 时, 相 应 的 数 字 为 1.9 及 2.7 mm (Snijders et al 1998) 在 筛 查 染 色 体 异 常 时, 病 者 特 异 风 险 的 计 算, 是 透 过 将 孕 妇 年 龄 及 孕 周 相 关 的 前 设 风 险, 与 似 然 比 相 乘 而 得 出 的 而 似 然 比 的 高 低, 则 取 决 于 胎 儿 NT 厚 度 与 基 于 相 同 头 臀 长 的 预 期 中 位 数 的 偏 差 程 度, 以 Delta-NT 代 表 ( 单 位 为 mm) 例 如, 某 胎 儿 的 头 臀 长 及 NT 厚 度 分 别 为 45mm 及 2mm, 由 于 在 头 臀 长 为 45mm 时 正 常 NT 中 位 数 是 1.2mm, 故 Delta-NT 为 = 0.8mm( 图 9-11) 利 用 NT 厚 度 作 筛 查 时,Delta-NT 能 提 供 准 确 的 病 者 特 异 风 险 (Spencer et al 2003a) 相 反, 经 常 应 用 在 血 清 生 化 筛 查 的 中 值 倍 数 方 法 (multiple of the median, MoM) 在 此 较 不 适 用, 因 为 支 持 这 个 方 法 的 三 项 基 本 假 设 都 不 成 立 : 第 一 在 正 常 人 群 中,NT 的 中 值 倍 数 及 log 10 ( NT MoM ) 并 非 常 态 分 布 ; 第 二 标 准 误 差 (standard derviation) 会 随 怀 孕 期 转 变 ; 第 三 21 三 体 妊 娠 的 NT MoM 中 位 数 并 非 与 正 常 妊 娠 的 中 位 数 成 固 定 比 例 在 11 周 使 用 中 值 倍 数, 会 高 估 了 病 者 的 三 体 症 风 险, 在 13 周 则 会 低 估 了 风 险 图 9: 在 326 个 21 三 体 胎 中 量 度 的 NT 厚 度, 标 绘 于 头 臀 长 之 正 常 值 范 围 (95th 及 5th 百 分 位 数 ) 表 上 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 17
27 图 10:Delta-NT 的 分 布 图, 显 示 326 个 21 三 体 胎 ( 蓝 线 ) 的 NT 偏 离 染 色 体 正 常 胎 儿 ( 黑 线 ) 的 程 度 图 11:Delta-NT 及 其 相 关 之 21 三 体 似 然 比 18 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
28 颈 项 透 明 层 测 量 应 于 周 胎 儿 头 臀 长 为 mm 时 进 行 应 取 得 胎 儿 的 正 中 矢 切 面 图, 并 在 胎 儿 自 然 姿 势 时 量 度 NT 应 经 常 将 影 像 放 至 最 大, 使 影 像 只 显 示 胎 儿 头 部 及 上 胸, 及 令 光 标 尺 的 轻 微 移 动 只 会 改 变 量 度 结 果 0.1 mm 应 在 皮 肤 与 颈 椎 上 的 软 组 织 之 间 距 离 最 阔 的 透 明 地 带 量 度 小 心 分 辨 胎 儿 皮 肤 及 羊 膜 游 标 尺 应 放 在 定 义 NT 厚 度 的 界 在 线 横 标 尺 不 应 放 于 颈 部 积 水 上, 而 应 放 置 在 白 线 的 边 界, 直 至 两 者 融 合 而 横 标 尺 不 易 被 察 看 到 在 扫 描 时, 应 量 度 多 于 一 次, 并 记 录 量 度 所 得 的 最 大 数 值 测 量 颈 项 透 明 层 的 培 训 及 品 质 检 定 声 像 图 师 的 适 当 训 练, 及 对 NT 量 度 标 准 技 巧 的 遵 从, 是 良 好 临 床 应 用 必 需 的 先 决 条 件 此 外, 筛 查 计 划 的 成 功, 有 赖 一 套 定 期 及 持 续 评 审 NT 量 度 水 准 的 机 制 对 胎 儿 扫 描 有 经 验 的 声 像 图 师, 都 巳 具 备 了 准 确 测 量 头 臀 长 及 取 得 合 适 胎 儿 脊 椎 中 矢 切 面 图 的 能 力, 对 他 们 而 言, 应 能 轻 易 在 数 小 时 内 掌 握 量 度 NT 的 基 本 技 巧 然 而, 量 度 NT 及 取 得 具 可 重 复 性 结 果 的 能 力, 亦 随 经 验 累 积 而 增 长 通 常 经 过 80 次 经 腹 扫 描 及 100 次 经 阴 道 扫 描 练 习 后, 可 达 到 良 好 的 成 果 经 过 初 部 的 学 习 阶 段, 并 检 讨 有 关 量 度 结 果 的 分 布 及 声 像 图 品 质 过 后, 测 量 的 误 差 便 会 减 小 一 些 研 究 显 示, 持 续 评 审 影 像 及 NT 量 度 分 布, 对 评 估 筛 查 中 心 / 单 位 的 质 素 是 不 可 或 缺 的, 亦 有 助 识 别 偏 离 平 均 表 现 的 个 别 声 像 图 师 英 国 注 册 慈 善 团 体 胎 儿 医 学 基 金 会 (Fetal Medicine Foundation, FMF) 经 已 成 立 一 套 培 训 及 品 质 检 定 的 程 序, 以 便 适 当 地 将 NT 筛 查 引 入 临 床 应 用 培 训 包 括 (1) 理 论 课 (2) 如 何 取 得 适 当 声 像 图 并 正 确 量 度 NT 的 实 习 指 导 及 (3) 定 期 及 持 续 评 审, 包 括 审 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 19
29 图 12: 胎 儿 NT 厚 度 的 分 布 在 图 (a) 中 分 布 良 好, 图 (b) 的 量 度 偏 低, 而 图 (c) 的 量 度 则 偏 高 20 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
30 核 胎 儿 NT 量 度 的 分 布 ( 图 12), 及 抽 声 像 图 师 所 拍 摄 的 声 像 图 样 本 颈 项 透 明 层 培 训 及 品 质 检 定 声 像 图 师 的 适 当 训 练, 及 对 NT 量 度 标 准 技 巧 的 遵 从, 是 良 好 临 床 常 规 必 需 的 先 决 条 件 筛 查 计 划 的 成 功, 需 要 一 套 定 期 审 核 结 果 及 持 续 评 定 影 像 品 质 的 系 统 培 训 基 于 (1) 理 论 课 (2) 如 何 取 得 合 适 影 像 并 正 确 量 度 NT 的 实 习 指 导 及 (3) 声 像 图 评 审 持 续 的 品 质 检 定 基 于 评 估 胎 儿 NT 量 度 的 分 布, 及 抽 查 每 个 参 与 筛 查 的 声 像 图 师 所 拍 摄 的 影 像 样 本 颈 项 透 明 层 厚 度 及 染 色 体 异 常 风 险 在 1992 年 的 一 项 研 究 中, 研 究 员 在 进 行 绒 毛 取 样 以 作 胎 儿 核 型 分 析 前, 先 量 度 了 胎 儿 NT 厚 度 研 究 发 现, 在 大 部 分 有 染 色 体 异 常 胎 儿 中, 其 NT 出 现 增 厚 现 象 (Nicolaides et al 1992) 这 个 相 关 性 在 后 来 的 数 项 研 究 中 得 到 了 证 实 合 并 了 17 项 研 究 资 料, 发 现 共 1,690 名 NT 异 常 增 厚 的 个 案 中, 其 染 色 体 异 常 的 发 生 率 为 29% (Nicolaides 2004) 但 由 于 不 同 研 究 中 孕 妇 年 龄 分 布 有 差 异, 及 采 用 NT 异 常 的 定 义 不 同 ( 由 2mm 至 10mm), 因 此 不 同 研 究 间 的 染 色 体 异 常 发 生 率 差 异 甚 大 ( 由 11% 至 88% 不 等 ) 到 了 1990 年 代 中 期, 数 项 研 究 进 一 步 证 明 了 三 点 : 第 一 在 正 常 妊 娠 中, 胎 儿 NT 随 孕 周 增 厚 第 二 在 21 三 体 及 其 它 严 重 染 色 体 异 常 胎 儿 中,NT 出 现 增 厚 第 三 三 体 症 的 风 险, 可 以 透 过 将 孕 妇 年 龄 与 孕 周 相 关 的 前 设 风 险 乘 以 似 然 比 计 算 得 出, 而 这 个 似 然 比 取 决 于 胎 儿 NT 厚 度 与 相 同 头 臀 长 的 预 期 正 中 位 数 的 偏 差 程 度 (Delta-NT;Nicolaides et al 1994, Pandya et al 1995) 据 估 计, 在 孕 妇 年 龄 平 均 为 28 岁 的 怀 孕 人 群 中, 若 以 1/300 的 风 险 值 作 为 21 三 体 胎 筛 查 的 临 界 值, 则 假 阳 性 率 为 5%, 检 出 率 约 80% 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 21
31 颈 项 透 明 层 计 算 病 者 特 异 风 险 三 体 症 的 风 险, 是 透 过 将 孕 妇 年 龄 与 孕 周 相 关 前 设 风 险, 乘 以 NT 的 似 然 比 计 算 得 出 的 NT 的 似 然 比, 取 决 于 胎 儿 NT 厚 度 与 相 同 头 臀 长 的 预 期 正 中 位 数 的 偏 差 程 度 (Delta-NT) 常 规 颈 项 透 明 层 筛 查 之 实 行 其 后, 一 些 前 瞻 性 国 际 研 究 调 查 利 用 NT 作 常 规 筛 查 的 实 行 (Nicolaides 2004), 部 分 研 究 采 用 了 固 定 的 胎 儿 NT 临 界 值 部 分 则 采 用 合 并 孕 妇 年 龄 及 胎 儿 Delta-NT 计 算 的 风 险 值, 作 为 筛 查 阳 性 组 的 定 义 这 些 研 究 的 重 要 发 现 如 下 : 首 先, 量 度 胎 儿 NT 的 成 功 率 超 过 99% 其 次, 由 于 受 试 人 群 的 年 龄 分 布 不 同, 及 采 用 了 不 同 的 胎 儿 NT 或 风 险 值 为 临 界 值, 研 究 互 相 之 间 无 可 避 免 地 出 现 假 阳 性 率 及 检 出 率 的 差 异 最 后, 在 纳 入 超 过 200,000 名 孕 妇 包 括 超 过 900 个 21 三 体 胎 的 合 并 数 据 中, 若 假 阳 性 率 为 5%, 胎 儿 NT 可 筛 查 出 超 过 75% 有 21 三 体 及 其 它 严 重 染 色 体 异 常 的 胎 儿 ; 而 当 假 阳 性 率 为 1% 时, 检 出 率 为 60%(Nicolaides 2004) 在 一 项 由 FMF 协 调 目 前 最 大 型 的 研 究 中 ( 包 括 英 国 22 个 中 心 和 306 名 具 合 适 资 格 的 声 像 图 师 ), 共 100,311 单 胎 怀 孕 妇 女 接 受 了 超 声 扫 描 筛 查, 量 度 了 胎 儿 NT 及 头 臀 长 (Snijders et al 1998) 基 于 孕 妇 年 龄 孕 周 及 Delta-NT 计 算 了 病 者 特 异 风 险 在 96,127 个 个 案 随 访 中, 共 发 现 326 个 21 三 体 胎 及 325 个 其 它 染 色 体 异 常 胎 儿 ( 表 3) 筛 查 时 的 孕 周 中 位 数 为 12 周 ( 范 围 :10-14 周 ), 孕 妇 中 位 年 龄 为 31 岁 若 以 1/300 或 以 上 为 筛 查 阳 性 的 临 界 值, 则 假 阳 性 率 为 8%,21 三 体 胎 检 出 率 为 82%, 其 它 染 色 体 异 常 的 检 出 率 为 78% 宫 内 自 然 死 亡 的 问 题 在 早 孕 期 而 非 中 孕 期 进 行 染 色 体 异 常 筛 查 的 好 处, 包 括 可 更 早 地 作 出 产 前 诊 断, 而 且 若 选 择 中 止 妊 娠, 可 将 其 创 伤 减 低 但 有 一 个 可 能 的 缺 点, 是 较 早 筛 查 会 选 择 性 地 优 先 识 别 注 定 会 自 然 流 产 的 染 色 体 异 常 胎 约 30% 的 21 三 体 胎 会 在 12 周 至 足 月 间 死 亡 当 然, 这 22 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
32 表 3: 由 胎 儿 医 学 基 金 会 协 调 的 多 中 心 研 究 NT 厚 度 高 于 95th 百 分 位 数, 及 21 三 体 风 险 值 于 等 或 高 于 1/300 的 妊 娠 数 目 ( 风 险 基 于 孕 妇 年 龄 胎 儿 NT 及 头 臀 长 估 计 )(Snijders et al 1998) 胎 儿 核 型 例 数 NT >95th 百 分 位 数 风 险 值 1/300 正 常 95,476 4,209 (4.4%) 7,907 (8.3%) 21 三 体 (71.2%) 258 (82.2%) 18 三 体 (74.8%) 97 (81.5%) 13 三 体 (71.7%) 37 (80.4%) 特 纳 氏 综 合 征 (87.0%) 48 (88.9%) 三 倍 体 (59.4%) 20 (62.5%) 其 它 * (64.1%) 51 (79.7%) 合 共 96,127 4,767 (5.0%) 8,428 (8.8%) * 缺 失 (deletion) 部 分 三 体 (partial trisomies) 不 平 衡 易 位 (unbalanced translocations) 性 染 色 体 非 整 倍 体 (sex chromosome aneuploidies) 个 可 能 缺 点 同 样 会 存 在 于 所 有 产 前 筛 查 中, 包 括 中 孕 期 母 体 血 清 生 化 筛 查, 原 因 是 在 16 周 至 足 月 间 的 宫 内 死 亡 率 约 为 20% 我 们 无 法 从 产 前 筛 查 研 究 中 得 知 被 正 确 诊 断 21 三 体 及 中 止 妊 娠 的 个 案 中, 有 多 少 是 实 际 可 出 生 之 活 婴 然 而, 我 们 可 以 估 计 产 前 筛 查 对 21 三 体 婴 出 生 率 的 影 响 这 可 透 过 比 较 实 际 出 生 的 问 题 婴 儿 数 目, 与 基 于 筛 查 人 群 的 年 龄 分 布 及 以 其 年 龄 所 估 计 的 21 三 体 出 生 率 得 出 根 据 一 项 FMF 研 究 的 资 料 估 计 (Snijders et al 1998), 若 产 前 筛 查 伴 随 入 侵 性 诊 断 测 试 及 选 择 性 中 止 问 题 妊 娠, 21 三 体 出 生 率 可 能 可 减 少 78-82% ( 该 项 研 究 乃 合 并 孕 妇 年 龄 及 胎 儿 NT 的 筛 查 研 究, 临 界 风 险 设 定 为 1/300 时, 假 阳 性 率 为 8% 检 出 率 为 82%) 颈 项 透 明 层 21 三 体 症 筛 查 的 效 益 一 项 纳 入 超 过 200,000 名 孕 妇 包 括 超 过 900 个 21 三 体 胎 的 前 瞻 性 研 究 中, 胎 儿 NT 可 筛 查 出 超 过 75% 有 21 三 体 症 及 其 它 严 重 染 色 体 异 常 的 胎 儿, 假 阳 性 率 为 5% NT 增 厚 所 识 别 的 三 体 胎, 并 不 一 定 会 在 子 宫 内 死 亡 从 早 孕 期 NT 筛 查 中 确 诊 的 21 三 体 胎, 只 有 小 部 份 会 注 定 自 然 流 产 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 23
33 测 量 NT 的 成 功 率 准 确 地 量 度 NT 的 能 力, 有 赖 适 当 的 训 练 标 准 技 巧 的 遵 守 及 声 像 图 师 的 积 极 性 这 三 方 面, 都 可 从 量 度 NT 的 动 机 是 否 作 介 入 性 研 究 或 纯 观 察 性 质 之 间 的 差 异 得 知 ; 后 者 只 要 求 声 像 图 师 记 录 胎 儿 NT 厚 度, 而 无 须 就 结 果 采 取 任 何 行 动 (Nicolaides 2004) 在 介 入 性 研 究 中, 成 功 量 度 NT 的 个 案 都 超 过 99%, 而 在 观 察 性 研 究 中 仅 为 75% 此 外, 在 介 入 性 研 究 中,76.8% 的 21 三 体 胎 及 4.2% 的 染 色 体 正 常 胎 儿 录 得 NT 增 厚, 而 在 观 察 性 研 究 中, 这 些 数 值 则 分 别 为 38.4% 及 5.0% 在 那 些 观 察 性 研 究 中, 扫 描 很 多 时 被 安 排 在 不 适 当 的 孕 周 进 行 及 由 没 有 足 够 训 练 或 欠 缺 量 度 NT 积 极 性 的 声 像 图 师 负 责 例 如 在 其 中 一 项 研 究 中, 声 像 图 师 受 指 示, 不 要 花 超 过 量 度 头 臀 长 所 需 的 时 间 进 行 扫 描, 故 这 项 研 究 只 有 66% 的 个 案 成 功 量 得 胎 儿 NT (Roberts et al 1995) 在 另 一 项 研 究 中,54% 的 胎 儿 头 臀 长 小 于 33 mm; 研 究 要 求 声 像 图 师 于 三 分 钟 内 量 度 胎 儿 NT, 结 果 有 42% 的 个 案 不 成 功 (Kornman et al 1996) 另 一 项 研 究 进 一 步 彰 显 了 这 些 执 行 上 的 问 题 : 研 究 为 47,053 个 单 胎 孕 妇 在 孕 6-16 周 间 进 行 扫 描 (Wald et al 2003a), 结 果 发 现, 由 于 孕 周 不 适 合 声 像 图 师 不 能 成 功 量 度 或 所 取 得 影 像 无 一 合 乎 品 质 要 求, 导 致 有 23% 的 个 案 没 有 可 靠 的 NT 厚 度 数 据 Crossley et al(2002) 提 供 了 观 察 性 研 究 与 介 入 性 研 究 间 差 异 的 进 一 步 证 据 在 这 项 研 究 的 首 阶 段, 在 17,229 名 孕 妇 中, 有 73% 的 个 案 成 功 录 得 胎 儿 NT 在 次 阶 段, 孕 妇 会 获 发 扫 描 照 片, 在 2,000 名 孕 妇 中, 成 功 录 得 胎 儿 NT 的 个 案 达 99.8% 颈 项 透 明 层 及 母 体 血 清 生 化 测 验 三 体 症 妊 娠 与 母 体 血 清 多 种 胎 儿 胎 盘 生 化 物 质 含 量 改 变 相 关, 包 括 甲 胎 蛋 白 游 离 β-hcg 游 离 雌 三 醇 (unconjugated estriol, ue3) 抑 制 素 A 及 PAPP-A 在 中 孕 期 利 用 孕 妇 年 龄 以 及 游 离 β-hcg 甲 胎 蛋 白 ue3 及 抑 制 素 A 等 不 同 组 合 进 行 筛 查, 可 在 假 阳 性 率 为 5% 时, 识 别 50-75% 的 21 三 体 症 妊 娠 早 孕 期 以 孕 妇 年 龄 结 合 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A, 可 在 假 阳 性 率 为 5% 时 识 别 60% 的 三 体 症 妊 24 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
34 娠 然 而, 生 化 筛 查 中 一 个 必 备 的 条 件, 是 以 超 声 准 确 计 算 孕 期, 否 则 检 出 率 会 减 低 约 10% 在 使 用 母 体 血 清 生 化 筛 查 时, 衡 量 某 生 化 标 记 的 水 平 是 否 偏 高 或 偏 低, 会 采 用 中 值 倍 数 方 法 (multiple of the median, MoM), 就 是 把 该 生 化 标 记 的 血 清 含 量 转 换 成 正 常 妊 娠 的 相 同 孕 周 的 中 值 倍 数, 再 以 log 10 (MoM) 表 达 21 三 体 及 正 常 妊 娠 的 log 10 (MoM) 均 是 高 斯 (Gaussian) 常 态 分 布, 故 可 用 似 然 比 调 整 孕 妇 年 龄 相 关 前 设 风 险, 以 得 出 病 者 特 异 风 险 早 孕 期 胎 儿 NT 及 母 体 血 清 测 试 综 合 筛 查 在 孕 12 周 时,21 三 体 胎 母 亲 血 清 中 的 游 离 β-hcg 含 量 较 怀 染 色 体 正 常 胎 儿 的 母 亲 为 高 ( 约 2 MoM), 而 PAPP-A 则 较 低 ( 约 0.5 MoM) 正 常 胎 儿 与 21 三 体 胎 之 间 的 母 体 血 清 游 离 β-hcg 的 差 异, 会 随 孕 周 拉 远, 而 PAPP-A 的 差 异 则 会 收 窄 在 制 作 风 险 演 算 表 时, 应 考 虑 到 标 记 水 平 随 孕 周 的 变 化, 以 及 它 们 与 母 亲 体 重 的 关 系, 以 算 出 准 确 的 病 者 特 异 风 险 由 于 不 论 在 21 三 体 或 染 色 体 正 常 的 妊 娠 中, 胎 儿 NT 与 母 体 血 清 游 离 β-hcg 或 PAPP-A 均 无 显 着 相 关 性, 因 此 可 以 合 并 NT 与 这 两 个 生 化 标 记, 以 提 供 比 单 独 使 用 其 一 更 有 效 的 筛 查 (Spencer et al 1999) 已 有 六 项 筛 查 研 究 证 实 了 综 合 筛 查 的 可 行 性 及 效 果 共 纳 入 38,804 名 孕 妇 包 括 182 个 21 三 体 胎 的 合 并 数 据 显 示, 在 假 阳 性 率 为 5% 时,21 三 体 症 的 检 出 率 为 86.3%(Nicolaides 2004) 母 体 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 在 18 及 13 三 体 妊 娠 中 较 低 在 性 染 色 体 变 异 的 个 案 中, 母 体 血 清 游 离 β-hcg 水 平 正 常, 而 PAPP-A 则 偏 低 在 双 雄 受 精 而 成 的 三 倍 体 症 中, 母 体 血 清 游 离 β-hcg 大 大 上 升, 而 PAPP-A 则 轻 微 下 降 双 雌 受 精 的 三 倍 体 症 则 与 母 体 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 显 着 上 升 相 关 利 用 胎 儿 NT 合 并 母 体 血 清 PAPP-A 及 游 离 β-hcg 作 筛 查, 可 在 筛 查 阳 性 率 为 1% 时, 检 出 上 述 染 色 体 异 常 的 90% 个 案 生 化 分 析 的 一 项 重 要 发 展, 是 一 种 采 用 时 间 分 辨 扩 增 穴 状 化 合 物 释 放 (time-resolved-amplified-cryptate-emission) 之 随 机 存 取 免 疫 分 析 测 定 仪 (random access immunoassay analyzer) 的 推 出 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 25
35 这 种 新 技 术 能 在 血 样 收 集 后 30 分 钟 内 提 供 准 确 且 具 可 重 复 性 的 量 度 结 果 这 种 技 术 的 出 现, 实 现 了 将 生 化 测 试 超 声 测 试 以 及 辅 导 以 站 式 推 行 (OSCAR) 的 理 想 (Bindra et al 2002, Spencer et al 2003b) 早 孕 期 胎 儿 NT 及 中 孕 期 母 体 血 清 合 并 测 试 妇 女 在 早 孕 期 NT 筛 查 后 再 接 受 中 孕 期 生 化 测 试 时, 其 前 设 风 险 须 就 早 孕 期 筛 查 的 结 果 作 出 调 整 结 合 早 孕 期 胎 儿 NT 及 中 孕 期 母 体 血 清 生 化 测 试 的 前 瞻 性 筛 查 研 究 报 导 指, 在 假 阳 性 率 为 5% 时,21 三 体 的 检 出 率 (85-90%) 与 在 旱 孕 期 综 合 筛 查 相 若 (Nicolaides 2004) 早 孕 期 与 中 孕 期 复 合 筛 查 据 一 个 结 合 早 孕 期 胎 儿 NT 及 母 体 血 清 PAPP-A 与 中 孕 期 游 离 β- hcg ue3 及 抑 制 素 A 的 统 计 模 型 估 计, 在 假 阳 性 率 为 5% 时,21 三 体 的 检 出 率 可 达 94%(Wald et al 1999) 这 项 测 试 假 设 了 孕 妇 的 完 全 依 从 性 : 第 一 她 们 会 参 与 相 距 一 个 月 的 双 阶 段 测 试 ; 第 二 她 们 会 同 意 接 受 超 声 扫 描, 但 不 获 通 知 有 关 胎 儿 是 否 正 常 的 资 料 ; 第 三 她 们 会 同 意 在 中 孕 期 而 非 早 孕 期 接 受 诊 断 及 中 止 妊 娠 因 此, 即 使 这 个 假 设 测 试 的 结 果 可 以 在 前 瞻 性 研 究 中 实 现, 亦 难 以 得 到 广 泛 的 临 床 应 用 一 项 对 早 孕 期 及 中 孕 期 21 三 体 复 合 筛 查 进 行 的 多 中 心 观 察 性 研 究 (SURUSS, Wald et al 2003a), 突 显 了 复 合 筛 查 在 执 行 上 的 困 难 研 究 的 目 的, 是 在 早 孕 期 取 得 胎 儿 NT 厚 度, 并 在 早 孕 期 及 中 孕 期 收 集 母 体 血 清 及 尿 液 样 本 介 入 治 疗 是 基 于 中 孕 期 血 清 结 果 及 所 有 其 它 数 据 的 回 顾 性 分 析 然 而, 在 全 部 纳 入 的 47,053 名 妇 女 中, 只 有 60% 完 成 研 究 的 所 有 部 分 在 这 项 研 究 中, 共 有 101 个 21 三 体 胎, 但 当 中 只 有 75 个 个 案 取 得 符 合 要 求 的 NT 影 像 利 用 这 些 数 据 得 出 的 统 计 模 型 估 计, 当 假 阳 性 率 为 5% 时,93% 的 21 三 体 胎 可 能 被 复 合 筛 查 检 出 然 而, 这 个 模 型 很 可 能 并 不 准 确 例 如, 当 假 阳 性 率 为 5% 时, 使 用 其 中 两 个 生 化 标 记 作 筛 查 的 预 计 检 出 率 为 71% 三 个 为 77% 四 个 为 83%; 这 些 检 出 率 大 大 高 于 同 一 作 者 在 其 前 瞻 性 研 究 所 报 导 的 61% 66% 及 75%(Wald et al 2003b) 26 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
36 美 国 有 一 项 同 类 型 研 究 (FASTER 研 究 ), 共 纳 入 33,557 名 具 早 孕 期 及 中 孕 期 完 整 数 据 的 孕 妇 包 括 84 个 21 三 体 个 案 (Malone et al 2004) 据 估 计, 当 假 阳 性 率 为 5.4% 时,90% 的 21 三 体 胎 可 被 检 出 前 瞻 性 研 究 显 示, 同 样 的 结 果 可 透 过 在 早 孕 期 筛 查 胎 儿 NT 及 母 体 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 成 功 取 得 (Bindra et al 2002, Spencer et al 2003b) 因 此, 在 实 行 筛 查 时, 首 要 是 确 保 筛 查 工 具 超 声 扫 描 及 生 化 测 量 合 乎 高 水 平, 而 非 过 度 追 求 一 个 不 设 实 际 的 统 计 模 型, 以 致 延 迟 了 产 前 诊 断 至 中 孕 期 颈 项 透 明 层 及 血 清 生 化 筛 查 在 孕 周 时,21 三 体 胎 母 亲 血 清 中 的 游 离 β-hcg 水 平 较 怀 正 常 胎 儿 的 母 亲 为 高 ( 约 2 MoM), 而 PAPP-A 则 较 低 ( 约 0.5 MoM) 由 于 不 论 在 21 三 体 或 染 色 体 正 常 的 妊 娠 中, 胎 儿 NT 与 母 体 血 清 游 离 β-hcg 或 PAPP-A 均 无 显 着 相 关 性, 因 此 超 声 与 生 化 检 验 可 以 合 并, 以 提 供 比 单 独 使 用 一 项 更 有 效 的 筛 查 在 超 过 50,000 名 孕 妇, 包 括 超 过 250 个 21 三 体 胎 中 进 行 的 前 瞻 性 研 究 显 示, 合 并 胎 儿 NT 及 早 孕 期 或 中 孕 期 母 体 血 清 生 化 测 试 作 筛 查, 可 在 假 阳 性 率 为 5% 时, 识 别 85-90% 的 21 三 体 胎 母 体 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 水 平 在 18 及 13 三 体 妊 娠 中 较 低 在 性 染 色 体 变 异 的 个 案 中, 母 体 血 清 游 离 β-hcg 水 平 正 常, 而 PAPP-A 则 偏 低 在 双 雄 受 精 而 成 的 三 倍 体 症 中, 母 体 血 清 游 离 β-hcg 大 大 上 升, 而 PAPP-A 则 轻 微 下 降 双 雌 受 精 的 三 倍 体 症 则 与 母 体 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 显 着 上 升 相 关 利 用 胎 儿 NT 合 并 母 体 血 清 PAPP-A 及 游 离 β- hcg 作 筛 查, 可 在 筛 查 阳 性 率 为 1% 时, 检 出 上 述 染 色 体 异 常 的 90% 个 案 1. 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 27
37 妇 女 对 早 孕 期 及 中 孕 期 筛 查 的 态 度 调 查 孕 妇 对 筛 查 方 法 之 态 度 的 研 究 报 导 指 出, 绝 大 多 数 孕 妇 都 较 希 望 在 早 孕 期 而 非 中 孕 期 进 行 筛 查 一 些 学 者 对 NT 筛 查 的 批 评 是, 这 项 筛 查 令 一 些 怀 NT 增 厚 但 最 终 会 自 然 流 产 的 胎 儿 之 孕 妇, 不 必 要 地 面 对 了 是 否 进 行 入 侵 性 测 试 及 最 终 是 否 中 止 妊 娠 的 抉 择 在 一 项 妇 女 态 度 的 调 查 中, 约 70% 的 受 访 者 表 示, 即 使 筛 查 检 出 的 所 有 唐 氏 综 合 征 胎 儿 都 会 在 中 孕 期 前 流 产, 她 们 都 会 选 择 进 行 NT 筛 查 (Mulvey 与 Wallace 2000) 不 论 妊 娠 结 果 如 何, 妇 女 都 希 望 知 道 自 己 的 胎 儿 是 否 曾 患 有 唐 氏 综 合 征 ; 再 者, 若 出 现 流 产, 她 们 亦 希 望 得 悉 造 成 流 产 的 原 因 尊 重 自 主 权 的 临 床 重 要 性 对 自 主 权 的 尊 重, 是 医 疗 道 德 及 法 律 的 中 心 原 则 这 项 道 德 原 则, 令 医 师 有 义 务 去 探 究 并 实 行 病 人 的 选 择 对 自 主 权 的 尊 重, 与 在 早 孕 期 进 行 筛 查 的 关 系 有 两 方 面 第 一 及 早 诊 断 胎 儿 异 常, 以 及 可 及 早 中 止 妊 娠 的 选 择, 对 很 多 妇 女 而 言 十 分 重 要 第 二, 若 风 险 不 高, 很 多 妇 女 都 希 望 不 必 接 受 入 侵 性 测 试, 而 大 部 份 的 早 孕 期 筛 查, 都 能 为 这 些 妇 女 提 供 安 心 保 证 因 此, 在 早 孕 期 提 供 高 质 素 的 筛 查 服 务, 便 大 大 增 加 了 孕 妇 的 自 主 权 (Chasen et al 2001) 妇 女 的 选 择 绝 大 多 数 孕 妇 都 较 希 望 在 早 孕 期 而 非 中 孕 期 进 行 筛 查 28 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
38 参 考 文 献 Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at weeks: A prospective study of 15,030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20: Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB, Chervenak FA. Prenatal informed consent for sonogram: the time for first-trimester nuchal translucency has come. J Ultrasound Med. 2001;20: Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ult.rasound and biochemical screening for Down s syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. BJOG 2002;109: Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports, London Hospital 1866;3: Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn 1994;14: Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, DeWolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A. Nuchal translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn 1996;16: Malone FD, Wald NJ, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First- and second-trimester evaluation of risk (FASTER) trial: principal results of the NICHD multicenter Down syndrome screening study. SMFM 2004, Abstract 1. Mulvey S, Wallace EM. Women's knowledge of and attitudes to first and second trimester screening for Down's syndrome. BJOG 2000;107: Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992;304: Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trizomy in the first trimester of pregnancy. BJOG 1994;101: Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191: Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SJ, Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. BJOG 1995;102: Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency: Problems with screening the general population 1. BJOG 1995;102: 早 期 妊 娠 染 色 体 异 常 的 诊 断 29
39 Snijders RJM, Sebire NJ, Cuckle H, Nicolaides KH. Maternal age and gestational age-specific risks for chromosomal defects. Fetal Diag Ther 1995;10: Snijders RJM, Nicolaides KH. Sequential screening. In: Nicolaides KH, editor. Ultrasound markers for fetal chromosomal defects. Carnforth, UK: Parthenon Publishing, 1996, pp Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trizomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at weeks of gestation. Lancet 1998;351: Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age and gestationspecific risk for trizomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13: Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program for trizomy 21 at weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free ß-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-a. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13: Spencer K, Bindra R, Nix ABJ, Heath V, Nicolaides KH. Delta- NT or NT MoM: which is the most appropriate method for calculating accurate patient-specific risks for trisomy 21 in the first trimester? Ultrasound Obstet GynecoI 2003a;22: Spencer K, Spencer CE, Power M, Dawson C, Nicolaides KH. Screening for chromosomal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry in a one stop clinic: A review of three years prospective experience. BJOG 2003b;110: Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Norgaard-Pedersen B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4,606 low-risk women. Lancet 1986;1: Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down's syndrome on the basis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999;341: Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM; SURUSS Research Group.First and second trimester antenatal screening for Down's syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003a;7:1-77. Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK. Antenatal screening for Down's syndrome with the quadruple test. Lancet 2003b;361: 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
40 2 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征 每 种 染 色 体 异 常 都 有 一 定 的 症 状 模 式 可 透 过 超 声 检 出 在 本 章 中, 我 们 将 讨 论 21 三 体 及 其 它 主 要 染 色 体 异 常 在 早 孕 期 及 中 孕 期 的 超 声 特 征 早 孕 期 超 声 检 查 在 孕 周, 所 有 主 要 染 色 体 异 常 都 与 NT 增 厚 相 关 (Snijders et al 1998) 在 及 13 三 体 中,NT 增 厚 的 模 式 相 似, 且 比 相 同 头 臀 长 的 正 常 平 均 厚 度 多 出 2.5 mm 特 纳 氏 综 合 征 胎 儿 的 NT 中 位 数 较 正 常 胎 儿 的 中 位 数 高 出 约 8 mm 除 NT 增 厚 外, 约 60-70% 的 21 三 体 胎 儿 缺 乏 鼻 骨 25% 上 颌 较 短 80% 多 普 勒 (Doppler) 静 脉 导 管 血 流 速 波 异 常 在 18 三 体 中,30% 的 个 案 有 早 发 型 胎 儿 生 长 迟 缓 心 搏 过 缓 倾 向 及 脐 膨 出 55% 缺 乏 鼻 骨 及 75% 有 单 脐 动 脉 在 13 三 体 中, 约 70% 有 心 搏 过 速 约 40% 有 早 发 型 胎 儿 生 长 迟 缓 巨 大 膀 胱 症 全 前 脑 或 脐 膨 出 在 特 纳 氏 综 合 征 中, 约 有 50% 的 个 案 有 心 搏 过 速 及 早 发 型 胎 儿 生 长 迟 缓 在 三 倍 体 症 中,30% 个 案 有 早 发 型 不 均 称 型 胎 儿 生 长 迟 缓 心 搏 过 缓 40% 有 全 前 脑 脐 膨 出 或 后 窝 脑 囊 肿 及 30% 为 葡 萄 胎 病 变 胎 儿 缺 乏 鼻 骨 (Absence of fetal nasal bone) 1866 年,Langdon Down 留 意 到 21 三 体 患 者 的 一 个 共 同 特 征 是 鼻 小 后 来 的 人 体 分 析 学 研 究 亦 发 现, 有 50% 的 唐 氏 综 合 征 患 者 的 鼻 根 异 常 短 (Farkas et al 2001) 同 样 地, 在 流 产 的 21 三 体 胎 中 进 行 的 X 光 验 尸 报 告 亦 发 现, 约 50% 的 个 案 的 鼻 骨 缺 乏 骨 化 或 发 育 2. 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征 31
41 不 全 在 孕 周 的 超 声 研 究 报 导, 约 65% 的 21 三 体 胎 缺 乏 鼻 骨 或 鼻 骨 短 小 胎 儿 的 鼻 骨 可 在 孕 周 以 超 声 观 察 得 到 (Cicero et al 2001) ( 图 1 及 图 2) 数 项 研 究 显 示, 在 周 缺 乏 鼻 骨 与 21 三 体 以 及 其 它 染 色 体 异 常 有 很 高 的 相 关 性 (Nicolaides 2004) 这 些 研 究 的 合 并 数 据 纳 入 了 超 过 15,822 名 胎 儿, 成 功 量 得 胎 儿 鼻 骨 达 97.4%; 当 中 染 色 体 正 常 的 胎 儿 中 有 1.4% 缺 乏 鼻 骨, 而 21 三 体 胎 中 则 有 69% 这 些 研 究 还 有 一 项 重 要 发 现, 就 是 缺 乏 鼻 骨 的 发 生 率 随 头 臀 长 增 长 而 下 降 随 NT 厚 度 增 加, 而 且 与 白 种 人 比 较, 在 非 裔 加 勒 比 海 人 中 显 着 较 多 因 此, 在 计 算 21 三 体 筛 查 的 似 然 比 时, 必 须 就 这 些 混 杂 因 素 作 出 调 整 (Cicero et al 2004) 鼻 骨 检 查 应 在 孕 周 时 及 胎 儿 头 臀 长 在 mm 时 进 行 影 像 应 放 大 至 只 显 示 头 部 及 上 胸 应 取 胎 儿 的 正 中 矢 切 面 图 ; 超 声 探 头 应 与 鼻 的 方 向 成 水 平 在 鼻 的 影 像 中 应 可 见 三 条 清 晰 的 线 上 端 的 线 为 皮 肤, 下 方 较 厚 及 回 声 较 上 面 皮 肤 多 的 为 鼻 骨 第 三 条 线 与 皮 肤 几 乎 相 连 但 略 高 一 点, 则 为 鼻 尖 在 周 时, 胎 儿 鼻 骨 检 查 的 成 功 率 超 过 95% 在 白 种 人 中, 染 色 体 正 常 的 胎 儿 缺 乏 鼻 骨 的 发 生 率 少 于 1%, 在 非 裔 加 勒 比 海 人 中 则 有 约 10% 在 21 三 体 胎 中,60-70% 缺 乏 鼻 骨, 在 18 三 体 胎 中 则 有 约 50%,13 三 体 中 有 30% 合 并 使 用 超 声 胎 儿 NT 及 鼻 骨 及 母 体 游 离 β-hcg 及 PAPP- A 进 行 筛 查, 在 假 阳 性 率 为 5% 时, 有 可 能 检 出 超 过 95% 的 21 三 体 妊 娠 透 过 取 得 胎 儿 图 像 进 行 风 险 评 估 的 声 像 图 师, 必 须 获 得 适 当 培 训 及 进 行 是 项 扫 描 能 力 的 认 可 证 书 32 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
42 早 孕 期 超 声 与 生 化 测 试 的 综 合 筛 查 在 一 项 纳 入 了 100 个 21 三 体 及 400 个 染 色 体 正 常 的 单 胎 妊 娠 的 病 例 对 照 研 究 中, Cicero et al(2003) 发 现 若 合 并 周 超 声 胎 儿 NT 鼻 骨 及 母 体 血 清 游 离 β-hcg 及 PAPP-A 作 为 21 三 体 筛 查 的 方 法, 可 在 假 阳 性 率 为 5% 时, 检 出 97% 的 21 三 体 头 臀 长 (Crown=rump length) 18 三 体 及 三 倍 体 与 中 度 及 严 重 生 长 迟 缓 相 关 ;13 三 体 及 特 纳 氏 综 合 征 与 轻 微 生 长 迟 缓 相 关 ; 而 在 21 三 体 中, 胎 儿 的 发 育 基 本 上 是 正 常 的 ( 图 1;Nicolaides et al 1996) 图 1:18 三 体 及 三 倍 体 的 胎 儿 头 臀 长, 标 绘 于 染 色 体 正 常 胎 儿 的 正 常 范 围 ( 均 值 95th 及 5th 百 分 位 数 ) 2. 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征 33
43 头 臀 长 与 染 色 体 异 常 18 三 体 与 三 倍 体 与 中 度 及 严 重 生 长 迟 缓 相 关 13 三 体 及 特 纳 氏 综 合 征 与 轻 微 生 长 迟 缓 相 关 在 21 三 体 中, 胎 儿 发 育 基 本 上 正 常 上 颌 长 度 (Maxillary length) Langdon Down 观 察 到 21 三 体 患 者 的 面 部 扁 平 这 可 能 是 上 颌 发 育 不 全 的 后 果 后 来 的 人 体 分 析 学 及 放 射 学 研 究 证 明, 超 过 50% 的 唐 氏 综 合 征 患 者 有 上 颌 发 育 不 全 (Farkas et al 2001) 在 孕 周 利 用 超 声, 可 以 轻 易 观 察 及 量 度 胎 儿 上 颌 长 度 (Cicero et al 2004) 量 度 时, 声 像 图 师 应 先 取 得 胎 儿 的 正 中 矢 切 面 图, 然 后 将 超 声 探 头 轻 微 横 倾, 令 上 颌 骨 及 下 颌 骨 ( 包 括 下 颌 支 及 下 颌 喙 突 ) 均 清 楚 可 见 ( 图 2) 在 染 色 体 正 常 的 胎 儿 中, 上 颌 长 度 与 孕 周 呈 线 性 上 升, 头 臀 长 每 增 加 1 mm, 上 颌 长 度 便 增 加 0.1 mm 图 2:12 周 胎 儿 的 超 声 图, 显 示 上 颌 (maxilla) 长 度 的 量 度 Mandible: 下 颌 骨 ; Ramus: 下 颌 支 ;Condular process: 喙 突 34 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
44 在 21 三 体 胎 中, 上 颌 中 位 长 度 显 着 低 于 头 臀 长 特 异 的 正 常 均 值 0.7 mm 然 而, 上 颌 骨 长 度 与 NT 厚 度 有 显 着 相 关 性, 与 有 鼻 骨 的 胎 儿 比 较, 缺 乏 鼻 骨 的 胎 儿 的 上 颌 长 度 亦 较 短 因 此, 上 颌 长 度 对 21 三 体 筛 查 的 独 立 作 用 有 待 证 明 在 其 它 染 色 体 异 常 的 胎 儿 中, 上 颌 长 度 与 正 常 无 显 着 差 异 耳 朵 长 度 (Ear length) 在 出 生 后, 耳 朵 短 小 是 唐 氏 综 合 征 患 者 最 为 一 致 的 临 床 特 征 胎 儿 耳 朵 可 轻 易 在 周 利 用 超 声 观 察 及 量 度 (Sacchini et al 2003) 虽 然 在 21 三 体 胎 儿 中, 耳 朵 长 度 中 位 数 显 着 低 于 头 臀 长 特 异 的 正 常 均 值, 但 差 距 仍 不 足 以 应 用 于 21 三 体 的 筛 查 中 股 骨 及 肱 骨 长 度 (Femur and humerus length) 21 三 体 的 特 征 之 一, 是 患 者 的 身 型 矮 小 在 中 孕 期 时,21 三 体 胎 的 股 骨 相 对 较 短, 而 肱 骨 的 短 小 更 为 显 着 在 周 时,21 三 体 胎 儿 的 股 骨 及 肱 骨 中 位 长 度 显 着 较 头 臀 长 特 异 的 正 常 均 值 低, 但 差 距 仍 不 足 以 应 用 于 筛 查 中 (Longo et al 2004) 单 脐 动 脉 (Single umbilical aretery) 约 1% 的 活 婴 有 单 脐 动 脉 单 脐 动 脉 与 所 有 主 要 器 官 系 统 畸 形 及 染 色 体 异 常 相 关 在 早 孕 期 利 用 彩 色 多 普 勒 可 助 观 察 脐 动 脉 : 在 胎 儿 下 腹 斜 横 切 面 图 下, 可 看 见 两 条 脐 动 脉 分 别 在 膀 胱 两 侧 走 向 胎 下 腹 与 脐 带 连 接 的 地 方 在 周 时, 在 染 色 体 正 常 胎 儿 中, 有 3% 会 观 察 到 单 脐 动 脉, 而 在 18 三 体 胎 中 则 有 80%(Rembouskos et al 2003) 单 脐 动 脉 胎 儿 中 21 三 体 胎 的 数 目, 与 基 于 孕 妇 年 龄 及 胎 儿 NT 估 计 的 数 字 没 有 显 着 差 异 相 反, 在 单 脐 动 脉 的 胎 儿 中,18 三 体 的 风 险 增 加 七 倍 然 而, 大 部 分 18 三 体 胎 会 出 现 其 它 严 重 畸 形, 可 在 周 或 周 的 扫 描 中 轻 易 发 现 ( 参 下 节 : 中 孕 期 超 声 检 查 ) 因 此, 单 凭 单 脐 动 脉 的 发 现, 不 能 作 为 胎 儿 核 型 分 析 的 适 应 症 2. 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征 35
45 巨 大 膀 胱 症 (Megacystis) 在 11 周 时, 利 用 超 声 可 在 80% 的 胎 儿 中 观 察 到 膀 胱 ; 到 了 13 周, 则 可 在 所 有 胎 儿 中 观 察 到 在 早 孕 期, 胎 儿 膀 胱 长 度 正 常 应 小 于 6 mm, 而 每 1,500 个 胎 儿 中 便 会 有 1 个 有 巨 大 膀 胱 症 ( 定 义 为 膀 胱 纵 向 直 径 为 7 mm 或 以 上 ) 在 ( 图 3) 若 膀 胱 轻 微 过 大 ( 纵 向 直 径 为 7-15 mm), 染 色 体 异 常 的 发 生 率 为 20%( 主 要 为 13 三 体 及 18 三 体 ), 而 90% 染 色 体 正 常 的 胎 儿, 其 微 大 膀 胱 会 自 然 消 退 (Liao et al 2003) 相 反, 若 膀 胱 严 重 过 大 ( 纵 向 直 径 超 过 15mm), 染 色 体 异 常 的 发 生 率 为 10%, 而 染 色 体 正 常 胎 则 必 定 与 阻 塞 性 尿 道 病 变 (obstructive uropathy) 有 关 膀 胱 巨 大 症 亦 与 NT 增 厚 相 关, 可 在 75% 的 染 色 体 异 常 胎 儿 及 30% 的 正 常 胎 儿 中 观 察 到 若 把 孕 妇 年 龄 及 胎 儿 NT 的 影 响 计 算 在 内, 巨 大 膀 胱 症 令 13 或 18 三 体 的 风 险 似 然 比 增 加 6.7 倍 图 3: 巨 大 膀 胱 症 胎 儿 在 12 周 的 声 像 图 脐 膨 出 (Exomphalos) 在 孕 周, 脐 膨 出 ( 图 4) 的 流 行 率 为 1/1000, 比 活 产 流 行 率 高 出 4 倍 在 这 时 期 染 色 体 异 常 的 发 生 率 约 为 60%( 主 要 为 18 三 体 ), 在 中 孕 期 则 降 至 30% 至 出 生 时 为 15% 由 于 18 三 体 症 的 宫 内 死 亡 率 随 孕 周 上 升, 而 有 脐 膨 出 但 染 色 体 正 常 的 胎 儿 却 不 是, 36 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
46 故 脐 膨 出 的 流 行 率 及 其 染 色 体 异 常 的 相 关 风 险 会 随 孕 周 而 下 降 (Snijders et al 1995) 图 4: 脐 膨 出 及 NT 增 厚 的 18 三 体 胎 在 12 周 的 声 像 图 脉 络 膜 囊 肿 (Choroid plexus cyst) 肾 盂 扩 张 (Pyelectasis) 及 心 室 内 强 回 声 点 (Cardiac echogenic focus) 在 周, 脉 络 膜 囊 肿 肾 盂 扩 张 及 心 室 内 强 回 声 点 的 流 行 率 分 别 为 及 0.6%(Whitlow et al 1998) 初 步 结 果 显 示, 在 中 孕 期 染 色 体 异 常 胎 儿 中, 这 些 标 记 的 流 行 率 可 能 较 在 正 常 胎 儿 高 然 而, 要 计 算 似 然 比, 需 要 对 更 多 染 色 体 异 常 胎 儿 进 行 研 究, 以 确 定 这 些 标 记 的 真 实 流 行 率 胎 盘 体 积 (Placental volume) 在 孕 周 可 用 三 维 超 声 量 度 胎 盘 体 积, 此 体 积 随 胎 儿 头 臀 长 增 加 而 上 升 在 21 三 体 胎 中, 胎 盘 体 积 与 正 常 没 有 显 着 差 异, 但 在 18 三 体 中 则 显 着 缩 小 胎 儿 心 率 (Fetal heart rate) 在 正 常 妊 娠 中, 胎 儿 心 率 在 5 周 时 由 100 bpm 上 升 至 10 周 时 达 170 bpm, 然 后 到 14 周 下 降 至 155 bpm 在 周,13 三 体 及 特 纳 2. 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征 37
47 氏 综 合 征 与 心 搏 过 速 相 关, 而 18 三 体 及 三 倍 体 则 与 心 搏 过 缓 相 关 ( 图 5;Liao et al 2001) 在 21 三 体 中, 胎 儿 心 率 只 轻 微 上 升 因 此, 量 度 胎 儿 心 率 对 早 孕 期 21 三 体 筛 查 难 有 帮 助, 但 对 识 别 13 三 体 胎 儿 则 有 帮 助 图 5: 13 三 体 的 胎 儿 心 率, 标 绘 于 染 色 体 正 常 胎 儿 的 正 常 范 围 上 ( 均 值 95th 及 5th 百 分 位 数 ) 静 脉 导 管 多 普 勒 超 声 (Doppler in the ductus venosus) 静 脉 导 管 是 一 个 独 特 的 分 流 器, 能 将 充 满 氧 气 的 血 液, 从 脐 带 静 脉 优 先 地 经 卵 圆 孔 直 接 进 入 左 心 房, 再 输 送 到 其 它 器 官 如 脑 部 导 管 的 血 流 速 波 特 征 是 在 心 室 收 缩 (S-wave) 及 舒 张 (D-wave) 时 高 速, 及 在 心 房 收 缩 时 (a-wave) 以 前 进 式 流 动 在 中 孕 期 及 晚 孕 期 时, 在 即 将 或 已 出 现 的 心 脏 衰 竭 中, 可 观 察 到 无 a-wave 或 逆 流 a- wave 等 血 流 异 常 38 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
48 在 周, 导 管 血 流 异 常 ( 图 6) 与 染 色 体 异 常 心 脏 畸 形 及 不 良 妊 娠 结 局 相 关 (Matias et al 1998, Borrell et al 2003) 一 些 纳 入 了 超 过 5,000 名 孕 妇 包 括 280 个 21 三 体 胎 的 专 科 中 心 研 究 证 明, 在 周 时, 导 管 血 流 异 常 可 在 5% 的 染 色 体 正 常 胎 儿 及 约 80% 的 21 三 体 胎 儿 中 观 察 到 (Nicolaides 2004) 胎 儿 NT 与 导 管 血 流 异 彼 此 没 有 或 只 有 轻 微 的 相 关 性 这 些 结 果 显 示, 静 脉 导 管 的 检 查 可 与 胎 儿 NT 量 度 结 合, 以 改 善 21 三 体 早 期 超 声 筛 查 的 效 果 静 脉 导 管 的 检 查 需 时, 而 且 需 要 由 高 技 术 操 作 员 进 行, 因 此 目 前 尚 未 知 道 这 项 检 查 是 否 可 包 括 在 早 孕 期 的 常 规 扫 描 中 然 而, 若 胎 儿 NT 及 母 体 血 清 生 化 筛 查 出 现 无 棱 两 可 的 结 果, 静 脉 导 管 检 查 可 作 为 在 专 科 中 心 进 行 风 险 重 估 之 用 图 6: 在 孕 12 周 的 胎 儿 静 脉 导 管 血 流 速 波, 显 示 正 常 血 流 模 式 ( 上 图 ) 及 异 常 a-wave( 下 图 ) 2. 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征 39
49 静 脉 导 管 血 流 异 常 与 染 色 体 异 常 在 周, 导 管 血 流 异 常 可 在 5% 的 染 色 体 正 常 胎 儿 及 约 80% 的 21 三 体 胎 儿 中 观 察 到 静 脉 导 管 检 查 可 与 胎 儿 NT 量 度 结 合, 以 改 善 21 三 体 的 早 孕 期 超 声 筛 查 的 效 果 静 脉 导 管 的 检 查 需 时, 而 且 需 要 由 高 技 术 操 作 员 进 行, 因 此 未 必 可 以 包 括 在 常 规 扫 描 中 然 而, 若 胎 儿 NT 及 母 体 血 清 生 化 筛 查 出 现 无 棱 两 可 的 结 果, 静 脉 导 管 检 查 可 作 为 在 专 科 中 心 进 行 风 险 重 估 之 用 在 其 它 血 管 中 进 行 多 普 勒 超 声 子 宫 动 脉 在 孕 周 进 行 多 普 勒 超 声 研 究 发 现, 染 色 体 异 常 妊 娠 中, 子 宫 动 脉 的 搏 动 指 数 (pulsatility index) 与 正 常 妊 娠 无 异 因 此, 严 重 染 色 体 异 常 的 胎 儿 的 宫 内 死 亡 及 生 长 迟 缓 等 问 题 不 可 能 归 因 早 孕 期 胎 盘 发 育 不 良 子 宫 动 脉 多 普 勒 超 超 声 亦 不 能 作 筛 查 染 色 体 异 常 之 用 脐 动 脉 脐 动 脉 多 普 勒 超 超 声 作 为 21 三 体 的 筛 查 作 用 不 大 然 而, 在 18 三 体 中, 血 流 阻 力 会 出 现 上 升, 而 在 约 20% 的 个 案 中 会 有 持 续 舒 张 末 期 血 流 逆 向 (reversal of end-diastolic flow, REDF) 脐 静 脉 在 怀 孕 中 期 及 晚 期, 脐 静 脉 呈 脉 动 性 血 流 是 胎 儿 受 损 晚 期 的 不 祥 征 兆 在 周 时, 约 25% 的 染 色 体 正 常 胎 儿 的 脐 静 脉 有 脉 动 性 血 流, 在 18 三 体 或 13 三 体 中 则 有 90% 然 而, 在 21 三 体 胎 中, 脉 动 性 血 流 的 流 行 率 与 正 常 胎 儿 无 显 着 差 异 颈 静 脉 及 颈 动 脉 40 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
50 胎 儿 颈 静 脉 及 颈 动 脉 的 搏 动 指 数 与 胎 儿 NT 没 有 显 着 相 关 性, 而 且 染 色 体 正 常 与 异 常 胎 儿 间 亦 无 显 着 差 异 中 孕 期 超 声 检 查 与 早 孕 期 相 同, 在 中 孕 期 扫 描 时, 不 同 的 超 声 异 常 组 合 会 与 不 同 的 染 色 体 异 常 有 关 ( 表 1;Snijders 与 Nicolaides 1996, Nicolaides et al 1992) 因 此 若 在 常 规 超 声 检 查 中 发 现 某 异 常 / 标 记, 便 应 详 细 检 查 有 否 出 现 与 它 相 关 的 染 色 体 异 常 的 其 它 特 征 若 然 有, 风 险 则 大 大 升 高 若 该 异 常 / 标 记 似 乎 是 独 立 出 现 的, 则 应 视 乎 它 的 种 类, 作 出 是 否 进 行 入 侵 性 检 查 的 决 定 中 孕 期 扫 描 : 不 同 染 色 体 异 常 的 超 声 异 常 组 合 与 21 三 体 相 关 的 症 状 有 : 鼻 发 育 不 全 颈 水 肿 心 脏 畸 形 心 室 内 强 回 声 点 十 二 指 肠 闭 锁 及 肠 管 强 回 声 轻 微 肾 盂 扩 张 股 骨 短 小 而 肱 骨 短 小 情 况 更 甚 趾 间 间 隔 明 显 (sandal gap) 及 小 指 内 弯 或 其 中 指 骨 发 育 不 全 与 18 三 体 相 关 的 症 状 有 : 草 莓 头 脉 络 膜 囊 肿 胼 胝 体 缺 失 小 脑 延 髓 池 增 大 颜 面 裂 下 颌 过 小 颈 水 肿 心 脏 畸 形 膈 疝 食 道 闭 锁 脐 膨 出 ( 通 常 囊 内 只 有 肠 道 ) 单 脐 动 脉 肾 脏 畸 形 肠 管 强 回 声 脊 髓 脊 膜 膨 出 生 长 迟 缓 及 肢 体 短 小 桡 骨 发 育 不 全 手 指 交 迭 及 内 翻 足 或 船 底 状 脚 与 13 三 体 相 关 的 症 状 有 : 全 前 脑 小 头 症 脸 部 异 常 心 脏 畸 形 肾 脏 肿 大 或 强 回 声 脐 膨 出 及 轴 后 多 指 症 三 倍 体 中, 若 多 出 的 一 套 染 色 体 来 自 父 亲, 则 这 种 病 症 与 胎 盘 胎 块 相 关, 而 且 妊 娠 较 少 能 持 续 到 20 周 以 上 若 多 出 的 一 套 是 来 自 母 亲, 妊 娠 或 可 持 续 至 晚 孕 期, 但 胎 儿 有 严 重 的 不 对 称 型 生 长 迟 缓, 其 它 常 见 的 异 常 包 括 脑 室 轻 微 扩 大 下 颌 过 小 心 脏 畸 形 脊 髓 脊 膜 膨 出 并 指 及 hitch-hiker 脚 趾 变 形 特 纳 氏 综 合 征 的 相 关 症 状 有 : 体 积 大 的 颈 部 水 囊 瘤 全 身 性 水 肿 轻 微 肺 积 水 及 水 腹 心 脏 病 变 及 马 蹄 肾 ( 在 超 声 中 显 示 为 双 侧 轻 微 肾 盂 扩 张 ) 2. 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征 41
51 表 1: 常 见 染 色 体 异 常 的 相 关 超 声 病 征 21 三 体 18 三 体 13 三 体 三 倍 体 特 纳 氏 综 合 征 脑 室 扩 大 全 前 脑 + 脉 络 膜 囊 肿 Dandy-Walker + + 氏 复 合 体 颜 面 裂 + + 下 颌 过 小 + + 鼻 发 育 不 会 + 颈 水 肿 水 囊 瘤 + 膈 疝 + + 心 脏 畸 形 脐 膨 出 + + 十 二 指 肠 闭 锁 + 食 道 闭 锁 + + 肾 脏 畸 形 肢 体 短 小 手 指 头 内 弯 + 手 指 交 迭 + 多 指 + 并 指 + 马 蹄 内 翻 足 胎 儿 生 长 迟 缓 脑 室 扩 大 (Ventriculomegaly) 在 活 产 儿 中, 脑 室 扩 大 的 流 行 率 约 为 1/1,000 成 因 包 括 染 色 体 及 基 因 缺 损 脑 出 血 或 感 染 等, 但 很 多 个 案 的 病 因 仍 是 不 明 脑 室 扩 大 的 胎 儿 中, 染 色 体 异 常 的 总 流 行 率 约 为 10%, 最 常 见 的 为 21 三 体 18 三 体 13 三 体 和 三 倍 体 相 比 严 重 的 脑 室 扩 大, 轻 微 或 中 度 的 脑 室 扩 大 更 有 可 能 与 染 色 体 异 常 相 关 42 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
52 全 前 脑 (Holoprosencephaly) 在 活 产 儿 中, 全 前 脑 的 流 行 率 约 为 1/10,000, 它 又 经 常 与 多 种 中 面 部 病 变 相 关 虽 然 很 多 个 案 都 是 染 色 体 异 常 或 基 因 病 变 所 导 致, 但 在 大 部 分 个 案 的 成 因 尚 未 清 楚 在 全 前 脑 的 胎 儿 中, 染 色 体 异 常 的 总 流 行 率 约 为 30%, 而 最 常 见 的 异 常 为 13 三 体 及 18 三 体 数 据 显 示, 若 只 有 全 前 脑, 或 附 有 面 部 畸 形, 染 色 体 异 常 的 发 生 率 没 有 增 加 但 若 面 部 以 外 还 有 其 它 畸 形, 则 染 色 体 异 常 的 发 生 率 上 升 脉 络 膜 囊 肿 (Choroid plexus cyst) 在 孕 周, 约 2% 的 胎 儿 会 出 现 脉 络 膜 囊 肿 (choroid plexus cyst) 然 而, 超 过 95% 的 个 案 会 在 28 周 前 自 动 消 失, 并 无 病 理 学 上 的 重 要 性 脉 络 膜 囊 肿 与 一 些 染 色 体 异 常 有 相 关, 特 别 是 18 三 体 然 而, 绝 大 部 分 的 18 三 体 胎 都 有 多 种 其 它 畸 形, 因 此 若 检 出 脉 络 膜 囊 肿, 声 像 图 师 便 应 寻 找 18 三 体 的 其 它 特 征 若 囊 肿 显 然 是 独 立 的 症 状, 则 18 三 体 的 风 险 只 有 极 轻 微 的 上 升 Dandy-Walker 氏 复 合 体 (Complex) Dandy-Walker 氏 复 合 体 指 一 系 列 小 脑 蚓 部 的 病 变 第 四 脑 室 囊 状 扩 张 及 小 脑 延 髓 池 扩 大 Dandy-Walker 氏 复 合 体 可 分 为 :(1) Dandy-Walker 畸 形 ( 小 脑 蚓 部 完 全 或 部 分 发 育 不 全 及 后 窝 脑 增 大 ) (2)Dandy-Walker 变 异 ( 小 脑 蚓 部 部 分 发 育 不 全 但 无 后 窝 脑 增 大 ) 及 (3) 小 脑 延 髓 池 增 大 ( 蚓 部 及 第 四 脑 室 正 常 ) Dandy-Walker 畸 形 在 新 生 儿 中 的 流 行 率 约 为 1/30,000, 成 因 包 括 染 色 体 异 常 超 过 50 种 遗 传 综 合 征 先 天 性 感 染 致 畸 胎 原 例 如 华 法 林 (warfarin) 等, 但 它 亦 可 以 是 独 立 的 疾 病 染 色 体 异 常 的 总 流 行 率 约 为 40%, 通 常 为 18 三 体 或 13 三 体 及 三 倍 体 颜 面 裂 (Facial cleft) 每 800 个 活 婴 中, 约 有 1 个 有 唇 裂 及 / 或 颚 裂, 成 因 包 括 基 因 与 环 境 因 素, 但 染 色 体 异 常 只 占 少 于 1% 有 些 报 告 显 示 在 产 前 颜 面 裂 的 个 案 中, 染 色 体 异 常 的 流 行 率 高 达 20%( 通 常 是 13 三 体 及 18 三 体 ), 但 这 些 个 案 都 会 有 颜 面 裂 以 外 的 多 种 病 变 2. 染 色 体 异 常 的 超 声 特 征 43
53 下 颌 过 小 (micrognathia) 下 颌 过 小 在 新 生 儿 中 的 流 行 率 约 为 1/1,000 这 个 症 状 无 特 异 性, 在 很 多 种 遗 传 综 合 征 及 染 色 体 异 常 ( 主 要 为 18 三 体 及 三 倍 体 ) 中 均 可 能 出 现 有 两 项 研 究 报 导 约 60% 下 颌 过 小 的 胎 儿 有 染 色 体 异 常, 但 他 们 全 都 同 时 有 其 它 病 变 及 / 或 生 长 迟 缓 鼻 发 育 不 全 (Nasal hypoplasia) 在 孕 周 进 行 的 超 声 研 究 报 导, 约 65% 的 21 三 体 鼻 骨 发 育 不 全 ( 定 义 为 无 法 观 察 到 鼻 骨 或 长 度 少 于 2.5 mm ( Sonek 与 Nicolaides 2002, Cicero et al 2003)) 在 染 色 体 正 常 的 胎 儿 中, 鼻 骨 发 育 不 全 的 流 行 率 与 母 亲 所 属 人 种 相 关 : 在 白 种 人 中 流 行 率 低 于 1%, 在 非 裔 加 勒 比 海 人 则 达 10% 目 前 尚 未 能 准 确 推 测 得 到, 在 中 孕 期 借 着 合 并 孕 妇 年 龄 血 清 生 化 检 查 及 超 声 胎 儿 鼻 骨 及 其 它 标 记, 作 为 21 三 体 的 筛 查 方 法 所 能 达 到 的 检 出 率 但 基 于 目 前 的 资 料, 鼻 发 育 不 全 很 可 能 是 一 个 在 中 孕 期 对 筛 查 21 三 体 敏 感 度 及 特 异 性 最 高 的 标 记 膈 疝 (Diaphragmatic hernia) 膈 疝 的 活 产 流 行 率 约 为 1/4,000, 通 常 为 散 发 性, 染 色 体 异 常 亦 占 20%, 主 要 是 18 三 体 心 脏 畸 形 (Cardiac abnormalities) 每 1,000 个 活 婴 中, 便 有 4-7 个 有 心 脏 及 大 血 管 病 变 ; 而 在 每 1,000 个 死 胎 中 则 约 有 30 个 心 脏 病 变 有 多 种 病 因, 而 且 很 可 能 受 多 个 基 因 及 环 境 因 素 的 相 互 作 用 所 影 响 心 脏 病 变 出 现 在 超 过 90% 的 18 三 体 或 13 三 体 胎 以 及 40% 的 21 三 体 或 特 纳 氏 综 合 征 胎 儿 中 在 产 前 超 声 检 出 的 胎 儿 心 脏 畸 形 中, 约 25% 有 染 色 体 异 常 脐 膨 出 (exomphalos) 脐 膨 出 在 新 生 儿 中 的 流 行 率 约 为 1/4,000 这 个 疾 病 多 为 散 发 性, 但 在 某 些 个 案 中 可 能 与 遗 传 综 合 征 相 关 在 中 孕 期, 染 色 体 异 常 约 占 30% 的 个 案, 在 新 生 儿 中 约 占 15%, 主 要 为 18 三 体 及 13 三 体 44 孕 11 至 14 周 超 声 扫 描
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