中国药理学通报ＣＰｍＢＤ信号通路中ＭＥＫ和ＭＥＫ的功能却是不同的Ｔ位点肤的成纤维细胞的增殖除此之外与正常细胞相比在霍首先被ＭＥＫ磷酸化而Ｔ位点却被ＭＥＫ优先磷酸奇金淋巴瘤细胞中ＮＫ的活性会明显的升高表明ＮＫ可ＮＫ也可以被蛋白磷酸酶ＭＡＰＫＫＫＭＡ

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声闵
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1 中国药理学通报ＣＰｍＢＤ网络出版时间网络出版地址ｗｗｗｍＲｍＮＫ激酶在细胞凋亡中的作用及其与癌症的关系余冬梅安输杨洋刘莹徐天瑞郭晓汐昆明理工大学生命科学与技术学院细胞信号传导实验室云南昆明文献标志码Ａ文章编号中国图书分类号ＲＲＲＲＲＭＡＰＫ信号通路丝裂原活化蛋白激酶ｍＭＡＰＫ是哺乳动物体内普遍存在的一类丝氨酸苏氨酸蛋摘要ＮＫ是ＭＡＰＫ蛋白激酶三级激活体系最下游的关键蛋白激酶它在细胞的增殖分化转化和凋亡中发挥着非常重白质位于多个信号转导通路节点位置它在细胞的增殖与要的作用许多胞外刺激物或物理化学刺激如细胞因子分化细胞凋亡等重要的细胞生物过程中发挥着决定性的作生长因子Ｈ氧化还原应激等都可以激活ＭＡＰＫ信号通用对癌症等重大疾病的发生发展起到重要的调控作用路Ｆ并且每种ＭＡＰＫ通路可作用于特定的下游底物然而由于ＮＫ激酶种亚型在不同种类的细胞中对细胞凋并对相关刺激做出反应典型的ＭＡＰＫ信号转导是通过三亡和肿瘤的发生发展存在较大的差异使得以ＮＫ为靶点级酶促级联的形式进行的Ｆ首先有丝分裂原刺激的抗癌药物研发遇到巨大的困难该文对ＮＫ介导的细胞ＭＡＰＫＫＫ使之磷酸化并被激活活化的ＭＡＰＫＫＫ通过双特ＮＫ在细胞凋亡中的调控功能以及ＮＫ种凋亡信号通路异性磷酸化激活ＭＡＰＫＫ进一步将ＭＡＰＫ的两个位点Ｔ亚型对癌细胞的增殖和凋亡作用进行阐述和Ｔ磷酸化使之激活通过这种方式将细胞外信号放大并传递到细胞中完成一系列的生理活动关键词ＮＫ激酶ＮＫＮＫＮＫ信号通路凋亡机制细胞凋亡癌症ＮＫ蛋白激酶氨基末端激酶ＮｍＮＫ是高等动物体内进化保守的ＭＡＰＫ超家族中的一员蛋白激酶ＮＫ包括种蛋白质ＮＫＮＫ和ＮＫ分子质量为或它们分别由基因ＭＡＰＫＭＡＰＫ和ＭＡＰＫ所编码研究表明虽然种ＮＫ的亚型在氨基酸序列上有高度的同源性但它们在组织器官中的分布和生理功能上存在着明显的差异高等动物中几乎所有组织器官中的细胞中都有ＮＫ和ＮＫ表达而ＮＫ只存在于神经组织ＦＭＡＰＫｗ如大脑脊髓心脏睾丸中这可能是由于它们分别参Ａ激活物Ｃ细胞因子Ｇｗ生长因与了不同底物的调节或者是结构相似的蛋白质之间也存在着子ＧＰＣＲＧ蛋白偶联受体Ｓ应激Ｔ转录因功能性的差异在细胞没有受到刺激的情况下ＮＫ优先与效应蛋白子Ｅ结合有助于的退化在细胞受到外部的刺激下ＮＫ首先能磷酸化来提高它的转录活性目前发现ＭＡＰＫ有种亚型氨基末端激酶ＮＫ丝裂原活化蛋白激酶ＭＡＰＫ细胞外信号收稿日期修回日期基金项目国家自然科学基金资助项目ＮＵ调节激酶ＥＲＫ和细胞外信号调节激酶ＥＲＫ它们能够被不同的刺激物激活通过不同的信号转导通路使云南省高端科技人才基金资助项转录因子活化在细胞的生长分化和凋亡等一系列生理过目ＮＨＡ云南省教育厅科学研究基金项目程中发扮演着关键性的角色在大多数情况下ＥＲＫ昆明理工大学科技处年度省级人才Ｎ和ＥＲＫ对细胞具有保护作用而ＮＫ和则对细胞凋培养项目资助课题Ｎ作者简介余冬梅女硕士生研究方向细胞信号传导Ｅｍｑｑｍ男博士教授研究方向药理学细胞徐天瑞信号传导通讯作者ＴＥｍｑｍｍ郭晓汐男博士讲师研究方向药理学细胞ｍｚｍｍｍ凋亡与信号传导通讯作者Ｅ亡炎症具有促进作用ＮＫ信号通路细胞外激活因子细胞因子生长因子病毒细菌以及物理化学刺激如电离辐射热休克渗透压等都可以使ＮＫ信号通路激活Ｆ当受到外界刺激后ＮＫ残基上的Ｔ和Ｔ位点可以直接被它的上游激酶ＭＥＫ和ＭＥＫ双磷酸化而活化并具有酶催化活性但在ＮＫ

中国药理学通报ＣＰｍＢＤ信号通路中ＭＥＫ和ＭＥＫ的功能却是不同的Ｔ位点肤的成纤维细胞的增殖除此之外与正常细胞相比在霍首先被ＭＥＫ磷酸化而Ｔ位点却被ＭＥＫ优先磷酸奇金淋巴瘤细胞中ＮＫ的活性会明显的升高表明ＮＫ可ＮＫ也可以被蛋白磷酸酶ＭＡＰＫＫＫＭＡＰ化除此之外ＮＫ能够促能与该肿瘤的形成有很大的关系其机制可能是ＩＰ磷酸化并激活

2 中国药理学通报ＣＰｍＢＤ信号通路中ＭＥＫ和ＭＥＫ的功能却是不同的Ｔ位点肤的成纤维细胞的增殖除此之外与正常细胞相比在霍首先被ＭＥＫ磷酸化而Ｔ位点却被ＭＥＫ优先磷酸奇金淋巴瘤细胞中ＮＫ的活性会明显的升高表明ＮＫ可ＮＫ也可以被蛋白磷酸酶ＭＡＰＫＫＫＭＡＰ化除此之外ＮＫ能够促能与该肿瘤的形成有很大的关系其机制可能是ＩＰ磷酸化并激活ＫＫ或者支架蛋白等研究后发现持续激活的进肿瘤细胞增殖Ｓ通常情况下ＮＫ主要存在于细胞质中当它被上游信ＮＫ信号通路会使肝细胞中ＮＦ κｂ失活从而促进肝癌的发号或刺激因子激活后就会迅速地转位到细胞核内并与核内生因此肿瘤的形成可能与ＮＫ的激活促进细胞的增殖有转录因子结合使的氨基末端第和位上的关Ｎ等通过对小鼠肠道模型的研究发现敲除小鼠活化并增加其转录活性和稳丝氨酸残基磷酸化从而使基因或者改变ＮＫ磷酸化的位点可使其肠道肿瘤的定性除此之外ＮＫ还能激活核内的其它转录因子如Ｅ减小肿瘤细胞数量减少从而使小鼠的寿命得到延长ＡＴＦＰＭ等进一步的研究发现细胞质中的非转Ｃ等在研究人类肝癌时发现ＮＫ能增加激酶活性和录因子如ＢＢＡＤＢ和Ｂｍ等也可以被ＮＫ激肿瘤细胞的数量从而促进肿瘤发生Ｒ或Ｒ的激活能够活ＮＫ信号转导通路的形式可大致概括为生长因子诱导果蝇的肿瘤细胞增生进一步的研究发现其肿瘤细胞的病毒细菌等小Ｇ蛋白ＭＡＰＫＫＫＭＡＰＫＫＭＥＫ异常增生是由ＮＫ和Ｒ共同决定的在哺乳动物中对ＭＡＰＫＮＫ核内转录因子Ｅ等细胞存活ＮＫ的作用进行研究后也发现其能促进癌细胞的增殖分化增殖凋亡等有学者提出细胞内的ＮＫ活化既是一种生长信号也ＮＫ的生理功能是一种促凋亡信号Ｔｂ细胞种类的不同刺激因素的差大量的生化知识研究和敲出ＮＫ基因后的老鼠实验证异以及ＮＫ的不同亚型都会使ＮＫ信号通路在细胞中具有ＮＫ激酶介导的细胞增殖和细胞凋亡参与了人类多种疾实不同的作用它既能促进细胞增殖也能促进细胞凋亡候炳病癌症神经退行性疾病和心肌肝脏缺血再灌注损伤的旭等对此的解释可能是人体内可能具有不同种ＮＫ的发生发展过程所以ＮＫ是细胞由正常状态向病理状态转同工酶它们在不同的细胞类型中或者是同种细胞的不同发变过程中的一个重要的调节激酶而ＮＫ信号通路能够成育阶段的表达具有差异对刺激因素的反应方式不同担负为治疗由细胞增殖凋亡所引起的疾病的重要分子靶标并的生理功能也不同ＮＫ的多肽分子抑制剂对于由缺血和应激引起的细胞死且ＮＫ信号通路与细胞凋亡亡的预防有着更为重要的治疗潜能控制的细胞程序性死亡它在生物体的进化胚胎发育免疫ＮＫ信号通路与细胞增殖细胞是以有丝分裂的方式进行增殖的ＮＫ激酶也参与了这个过程Ｍ等研细胞凋亡是一种由基因应答代谢和调节等生理过程中都具有重要意义ＮＫ信号通路在细胞凋亡中也发挥重要的调节功能使其与多种疾病究发现成纤维细胞生长因子ｂＦＧＦ能够诱导人皮肤的成有着直接和间接的联系纤维细胞ＨＤＦ增殖而加入ＮＫ的抑制剂ＳＰ后其ＮＫ诱导细胞凋亡的信号通路增殖会被明显地抑制这说明ＮＫ能够促进ｂＦＧＦ诱导人皮验已经表明ＮＫ促凋亡的机制主要有两种Ｆ一是通许多国内外的实ＦＮＫｗＣ细胞因子Ｇｗ生长因子Ｖｂ病毒细菌Ａ抗癌药物Ｒ辐射Ｈ热休克ＳｍＧＴＰ小Ｇ蛋白Ｏ其它信号募集蛋白Ｃ细胞形状改变Ｃ细胞分化Ｃ细胞存活Ｃ细胞增殖Ｃ细胞凋亡

中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2015Dec;31(12) 1643 Fig3 mediatedapoptosispathway Deathreceptor: 死亡受体 ;Deathreceptorpathway: 死亡受体途径 ;Translocationtothenucleus: 转位至细胞核 ;ActivationofC Myc,p53: 激活

3 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2015Dec;31(12) 1643 Fig3 mediatedapoptosispathway Deathreceptor: 死亡受体 ;Deathreceptorpathway: 死亡受体途径 ;Translocationtothenucleus: 转位至细胞核 ;ActivationofC Myc,p53: 激活 P53,C Myc;Expresionofrelatedapoptoticproteins: 相关凋亡蛋白的表达 ;Mitochondrialpathway: 线粒体途径 Tab1 Roleof indiferentcancercels Roleof Celtypes isoforms Hepaticcarcinoma 1 Lungcancer 1 Colorectalcacer 1 Prostatecancer 2 Esophageal 2 Promoting prolifera tionofcancercels Castrointestinaltumors 2 Braintumors 2 Embryoma 2 Ovariancancer Nasopharyngealcarcinoma Esophagealsquamouscelcarcinoma Breastcancer 1 Skinpapiloma 1 Gastric 2 Braintumors 3 Promoting apoptosis Lungcancer ofcancercels Hepaticcarcinoma Lymphoma Cervicalcancer Gastrointestinaltumors 过死亡受体途径上调促凋亡蛋白的表达一部分活化的会迅速地从细胞质进入到细胞核中, 被磷酸化后能够激活 c jun c Fos Elk 1 等转录因子, 这些核内转录因子能够调节处于下游的凋亡靶基因转录以及凋亡蛋白的表达 [13], 如细胞核中被磷酸化的能激活相关的转录因子来诱导 FasL TRAIL TNF 等死亡配体的表达, 这些死亡配体与死亡受体 (Fas TNFR) 相结合形成死亡诱导信号复合物并激活 caspase, 从而启动死亡受体途径来促进细胞凋亡 [14-15] 二是作用于线粒体途径活化的可以进入到细胞核内, 也可以留在细胞质中, 进入到细胞核内的可以通过调节 Bim Bid DP5 等蛋白的表达来激活 Bax 等促凋亡蛋白, 而留在细胞质中的能通过磷酸化 Thr167 位点从而直接激活促凋亡蛋白 Bax [16], 除此之外, 活化的还会直接调节 BH3 only 等促凋亡蛋白的表达, 从而使 Bax 等促凋亡蛋白活化当然, 活化的也会调节 Bcl 2 Bcl XL 等抗凋亡蛋白的表达, 而抗凋亡蛋白 Bcl 2 和促凋亡蛋白 Bax 的比率与细胞的存活或凋亡有很大的联系, 当 Bcl 2 和 Bax 的表达量处于动态平衡时细胞正常, 当 Bcl 2 的表达大于 Bax 表达时, Bcl 2 会首先形成同源二聚体从而阻止细胞凋亡, 当 Bax 的表达量比 Bcl 2 大时,Bax 能迅速形成同源二聚体来诱导细胞凋亡 [17], 被刺激后的 Bax 从细胞质转入到线粒体上从而使线粒体膜的通透性转变孔过度开放, 使细胞色素 C Smac 等促凋亡因子释放至细胞质激活 caspase 酶, 通过线粒体途径来促进细胞的凋亡, 其凋亡途径为 : Bim Bax Cyt C Caspase 9 Caspase 3/ 对神经细胞凋亡的影响神经退行性疾病是大脑或脊髓的细胞神经元异常凋亡和萎缩而导致运动记忆等功能障碍如, 阿尔茨海默病 (Alzheimer sdisease,ad) 帕金森病 (Parkinsondisease s,pd) 和脑缺血 (cerebralischemia) 等然

4 1644 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2015Dec;31(12) 而, 信号通路的活化会使神经细胞凋亡, 由此, 它与神经退行性疾病有很大的联系 AD 的典型病理特征是脑内出现了大量的老年斑, 其主要成分是 β 淀粉样蛋白 (β amyloid,aβ) β 淀粉样蛋白的异常聚集等因素能够激活并诱导神经细胞死亡 [18] 丛伟红 [19] 等研究发现, 在大鼠的海马神经元注射 Aβ 后, 与对照组相比磷酸化的阳性细胞大量增加, 进一步观察后发现海马神经元也明显的增多并伴有胶质细胞的产生在 AD 小鼠模型和 AD 死者的脑中都能够检测到大量磷酸化及其底物 c Jun [20] PD 是由多巴胺能神经元的选择性丢失或凋亡而引起的另外一种神经退行性疾病研究发现通路的激活也会导致 PD 在对患有 PD 的小鼠模型进行神经毒素 MPTP 诱导后以及 PD 病人死后的尸检中, 均能检测到活化的, 而活化的能促进多巴胺能神经元凋亡, 当注射抑制剂 SP00125 后, 多巴胺能神经元凋亡会明显减少 [21] 对癌细胞凋亡的影响许多研究报道, 信号通路与肿癌的发生有紧密的联系, 在不同类型的肿癌中发挥着非常重要的作用, 其可以促进肿瘤细胞的凋亡, 抑制肿瘤的形成 (Tab1) 从紫色秃马勃中分离出的一种新型蛋白质提取物大马勃, 它可以激活信号通路使结肠癌细胞凋亡, 可以用这种方法来治疗结肠癌患者, 然而, 使用抑制剂 SP 后, 发现大马勃对 SW480 细胞的促凋亡作用明显减弱 [22] 活化的可以抑制肺癌细胞的形成或变异细胞的生长, 维持上皮细胞的分化 [23] [24] 除此之外,Kennedy 等研究发现, 敲除小鼠的基因后既会导致其肿瘤数量迅速增加又会加快肿瘤的生长速度, 这表明通路可能抑制肿瘤细胞的生成或诱导肿瘤细胞凋亡, 防止肿瘤的发生之所以能够抑制肿瘤的发生, 这跟它的促凋亡机制有关或者它能通过对 CD8 + T 淋巴细胞免疫系统的影响来加强对肿瘤的监护 [25] 对心肌细胞凋亡的影响心肌缺血 / 再灌注损伤 (myocardiumischemia/reperfusioninjury,mi/ri) 是心肌器官在缺血较长时间后再提供血液, 不仅不能保护机体的恢复功能, 反而会比灌注前加重机体的损伤, 并且出现一些功能性障碍是一种促凋亡激酶, 它能够介导两种促凋亡途径, 然而在心肌细胞的凋亡过程中主要是由线粒体途径介导的 [26] [27] Jeong 等研究发现, 在大鼠的心肌缺血 / 再灌注模型中加入姜黄素后, 观察到凋亡激酶以及心肌梗死面积 [28] 都会减少同时,Ghosh 等也证实,As 2 O 3 可以激活心肌细胞内的信号, 而抑制剂 SP 能够降低 NF κb 和 IKK 的磷酸化从而抑制信号通路的活化, 由此减少心肌细胞的凋亡在氧化损伤的心肌细胞中, 磷酸化的会增加, 加入人参皂苷 Rb 1 和抑制剂后, 心肌细胞的凋亡得到抑制其活性会提高 [29] 对肝细胞凋亡的影响信号通路在缺血诱导的肝细胞中的损伤作用远远大于对中枢神经系统的损伤, 肝损伤主要发生在肝移植肿瘤切除和循环性休克等条件下, 信号通路是在再灌注期活性氧产生之后被激活的研究发现, 在肝脏缺血 / 再注灌的早期, 磷酸化的程度会有明显的提高, 在肝脏缺血 / 再灌注中对其具有损伤作用, 然而的潜在抑制剂人参皂苷 Rg1 可以减小其损害 [30] Taka [31] mura 等用 GalN/LPS 诱导正常小鼠后发现其肝脏会立刻衰竭, 当加入特异性抑制剂 sp 后, 发现其能够抑制肝细胞的凋亡, 表明可能与 GalN/LPS 诱导的小鼠肝 [32] 细胞凋亡有关 Uehara 等以大鼠的肝为研究对象证实 : 信号通路是肝脏缺血 / 再灌损伤的主要调节因素, 可以通过线粒体途径和死亡受体途径共同介导由肝脏缺血 / 再灌损伤引起的肝细胞凋亡, 而具有高选择性可逆性竞争 ATP 的抑制剂 (CC CC 以及信号药物 CC 401) 都可以抑制 Bak 的激活和 Bid 的降解过程, 从而降低肝细胞和肝窦内皮胞坏死及凋亡 5 结语与展望近几年来, 随着越来越多的下游底物和调节因子的发现, 这为研究信号通路在细胞增殖和细胞凋亡过程中的病理生理功能打下了良好的基础, 然而对细胞最终命运的影响取决于它被何种上游信号激活以及以何种蛋白作为底物与结合受其调控或影响的蛋白质非常多, 有些是促进细胞凋亡, 而另一些则是抑制凋亡过程促进细胞存活或增殖, 即使在细胞凋亡中, 它们的凋亡机制和途径也是不一样的, 如在调控神经癌心肌肝细胞凋亡中, 有的是通过死亡受体途径, 还有的是通过线粒体途径来促进细胞的凋亡在不同的细胞类型和不同的抗癌药物作用下, 的激活状态和与之相结合的蛋白质存在极大的差异, 激活的信号通路也不尽相同, 产生的生物效应大相径庭而直接以为作用靶点的抗癌药物很容易同时影响到细胞的多条信号通路的激活与关闭, 药物选择性差副作用大, 因此需要更加透彻的理解信号通路参与各种细胞凋亡及疾病发生的具体机制, 从而提供更多的由细胞凋亡引起的疾病的治疗方法相信在不久的将来, 人们对信号通路将会有更清晰更明确的认识, 从而为人类的健康做出巨大的贡献参考文献 : [1] OwenG R,AchilonuI,DirH W.Highyieldpurificationof 1β1andactivationbyinvitroreconstitutionoftheMEKK1 MKK4 MAPKphosphorylationcascade[J].ProteinExpres Purif,2013,87(2): [2] SekiE,BrennerD,KarinM.ALiverfulof:Signalingin regulationofcelfunctionanddiseasepathogenesis,andclinical approaches[j].gastroenterology,2012,143(2): [3] CargneloM,RouxPP.ActivationandfunctionoftheMAPKsand theirsubstrates,themapk activatedproteinkinases[j].mcrobi olmolbiolrev,2011,75(1): [4] PlotnikovA,ZehoraiE,ProcacciaS,SegerR.TheMAPKcas cades:signalingcomponents,nuclearrolesandmechanismsof nucleartranslocation[j].biochim BiophysActa,2011,1813 (9): [5] BubiciC,PapaS.signalingincancer:inneedofnew,smarter therapeutictargets[j].brjpharmacol,2014,171(1): [6] MakinoT,JinninFC,MuchemwaS,etal.Basicfibroblast growthfactorstimulatestheproliferationofhumandermalfibro blastsviatheerk1/2andpathways[j].britjdermatol, 2010,162(4): [7] LeventakiV,DrakosE,KaranikouM,etal.C JUNN terminal kinase()isactivatedandcontributestotumorcelprolifera tioninclasicalhodgkinlymphoma[j].humanpathol,2014, 45(3):

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二工资制度与教师道德风险行为义务教育学校绩效工资改革的经济学分析李萍盘宇章吕荣西南财经大学成都本文利用委托代理理论对义务教育学校绩效工资改革中教师行为和地方政府行为分别进行了分析研究发现绩效工资的最优设计是工资函数中包含一个固定支