72 ChinJEvidBasedPediatr June205,Vol0,No3 Keywords Carbonmonoxide; Neonatalpneumonia; Inflammation; Oxidativestres 动物实验显示, 吸入一氧化碳 (CO) 对组织缺血性损伤高氧肺损伤

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中国循证儿科杂志 205 年 6 月第 0 卷第 3 期 7 论著 DOI:0.3969/j.isn.673 550.205.03.

1 中国循证儿科杂志 205 年 6 月第 0 卷第 3 期 7 论著 DOI:0.3969/j.isn 基于随机双盲安慰剂对照试验的一氧化碳吸入疗法在新生儿肺炎应用的安全性研究王,2,3 灿 3 蔡康兴陈龙王楠史源摘要目的探讨一氧化碳 (CO) 吸入疗法在足月新生儿中应用的安全性以及抗炎抗氧化作用方法纳入 203 年 3~6 月第三军医大学附属大坪医院 NICU 住院的肺炎足月新生儿, 随机分为 8 组, 分别予以空氧气体 ( 安慰剂 ) 和 mg L - 浓度的 CO 吸入 2h; 吸入安慰剂气体或 CO 期间持续观察受试者的反应, 监测心率血氧饱和度呼吸和血压等生命体征, 检测吸入前 (0h) 和吸入后 2 和 5h 时点血清碳氧血红蛋白 (COHb) 浓度, 评估吸入 CO 的安全性 ; 检测晚期氧化蛋白产物 (AOPPs) 总抗氧化能力 (TAOC) 丙二醛 (MDA) 和巨噬细胞炎症蛋白 2(MIP 2) 水平, 评估吸入 CO 的抗炎和抗氧化作用结果 48 例足月新生儿符合纳入和排除标准进入观察, 每组各 6 例 8 组间胎龄年龄体重白蛋白 Hb 和 WBC 计数等基线指标差异均无统计学意义 CO70mg L - 组例因不良事件退出研究, 其余受试者均完成试验 ;COHb 在不同时点和 8 组间差异均无统计学意义 (P>0.05);2 随着吸入 CO 浓度的增加,MIP 2 总体上呈下降趋势 (P=0.000),3 个观察时点差异总体上有统计学意义 (P=0.00);TAOC 水平 8 组间比较差异无统计学意义 (P=0.97), 不同时点差异有统计学意义 (P=0.005);AOPPs 和 MDA 在不同时点以及不同组间差异均无统计学意义 (P>0.05) 结论吸入 CO 浓度 60ppm 在新生儿肺炎中的应用是安全的, 且具有抗炎和改善氧化应激状态的作用关键词一氧化碳 ; 新生儿肺炎 ; 炎症 ; 氧化应激 Safety and feasibility ofinhaled carbon monoxide treatmentforneonates with stabilized pneumonia:arandomized blindedstudy WANGCan,2,3,CAIKang xing 3,CHENLong,WANGNan,SHIYuan (DepartmentofPediatrics,DapingHospitalofThird MilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042;2ChongqingMedicalandpharmaceuticalColege,Chongqing4033;3Has equalcontributiontothestudy) CorespondingAuthor:SHIYuan,E mail:petshi530@vip.63.com AbstractObjectiveTheaimofthepresentstudywastoinvestigatethefeasibility,safetyandanti inflammatoryandanti oxidantpropertiesofcarbonmonoxide(co)interm infants.methodsneonateswithpneumoniainnicuofdaping HospitalofThirdMilitaryMedicalUniversityfrom March203toJune203wererandomlydividedinto8groups,respectively inhaled0,0,20,30,40,50,60,70mg L - ofco for2h;duringco,observatingthereactionofsubjects, continuousmonitoringofheartrate,bloodoxygensaturation,respirationandbloodpresureandothervitalsigns,detectingthe serumlevelsofcarboxyhemoglobin(cohb)concentrationbefore(0h)and2andtoevaluatethe feasibilityand safetyofinhaled CO. Thetotalantioxidantcapacity(TAOC), malondialdehyde(mda) and macrophage inflammatoryprotein 2(MIP 2)levelsbefore(0h)and2andweredetectedtoevaluateanti inflammatoryandantioxidantefectsofco.results 48infantsmettheinclusionandexclusioncriteriaandweretakenintothe observation,6casesineachgroup.baselineindexbetween8groupsdidnotsignificantlydifer.oneneonatein70mg L - groupwasdiscontinuedforadverseefectsandothersenroledpatientswerecompletedthestudyultimately.therewereno significantchangesofcarboxyhaemoglobinamong8groups.2withtheincreaseofico concentration,macrophageinflammatory protein 2showedareducingtrendamonggroups(F=22.437,P<0.00)andtimepoints(F=4.603,P=0.00),andTAOC showedsigificantdiferencebetweenthreetimespoints(f=9.68,p=0.005).nosignificantchangesofadvancedoxidation proteinproductsandmalondialdedydeconcentrationsduringthecourseofico werefoundamongtimepointsandgroups. Conclusion ico 60mg L - interm neonateswithpneumoniainastablephasewasfeasibleandsafe,andinducedanti inflammatoryandanti oxidantefects.applicationofcotherapyinneonatesisworthyoffurtherstudy. 基金项目重庆市科技开发项目 :cstc203yykfa093 作者单位第三军医大学附属大坪医院儿科重庆,400042;2 重庆市医药高等专科学校重庆,4033;3 共同第一作者通讯作者史源,E mail:petshi530@vip.63.com

2 72 ChinJEvidBasedPediatr June205,Vol0,No3 Keywords Carbonmonoxide; Neonatalpneumonia; Inflammation; Oxidativestres 动物实验显示, 吸入一氧化碳 (CO) 对组织缺血性损伤高氧肺损伤移植物抗宿主反应和炎症反应等具有保护作用 [~6] 成人中应用 CO 吸入疗法的研究已在临床开展 [7], 提示吸入 CO 具有抗炎和抗氧化应激作用基于 CO 的作用机制相关研究基础和临床的研究结果, 推测吸入 CO 可能对新生儿过度炎症反应 [8] [9,0] 氧化应激和肺血管 [] 化相关的疾病有治疗价值, 如支气管肺发育不良 (BPD) 和新生儿持续肺动脉高压 (PPHN) 但目前尚无 CO 应用于新生儿的临床研究, 也未见相关临床试验注册和文献发表探讨吸入 CO 疗法的可行性和安全性, 是一种新的治疗方法应用于新生儿的先决条件方法. 研究设计本研究以足月新生儿肺炎病例为研究对象, 随机分为 8 组, 分别吸入安慰剂气体和不同浓度的 CO 2h, 监测生命体征, 检测碳氧血红蛋白 (COHb) 浓度评估安全性 ; 检测炎症和氧化指标评估抗炎和抗氧化作用.2 伦理本研究经过第三军医大学大坪医院 ( 我院 ) 医学伦理委员会批准受试者家属均签署知情同意书.3 注册本研究在美国 ClinicalTrial 平台 (htp://www. clinicaltrials.gov) 注册, 注册号 :NCT 诊断标准新生儿肺炎的诊断符合文献 [2] 标准.5 纳入标准 203 年 3~6 月我院 NICU 符合新生儿肺炎诊断的足月新生儿 ;2 持续氧饱和度 95%, 心率 < 60 min -, 呼吸频率 <60 min -, 且无需吸氧.6 排除标准除肺炎外合并的其他严重疾病或系统功能异常, 如心肝和肾功能异常, 脑部疾病 ( 缺氧缺血性脑病脑室内出血等 ), 遗传代谢性疾病, 先天性畸形等.7 分组和分配隐藏以随机数字表法分为 8 组, 分组序列号装入密闭的信封试验参与者 ( 医生操作者和检验员 ) 均不知晓随机序列分配列表.8 干预不同浓度 ( mg L - ) 的气缸压缩标准 CO 气体瓶 (CO 纯度 99%) 和安慰剂气体瓶 ( 不含 CO 的空氧气体 ), 均由中国重庆气体研发有限公司提供安慰剂气体瓶和不同浓度 CO 气体瓶外观一致, 贴上分组标签, 操作者对标签代表是安慰剂气体或 CO 气体的浓度不知晓通过减压阀减压至 0.3~0.5kPa 后, 受试者使用非复吸面罩分别吸入 7 种不同浓度的 CO 气体或安慰剂气体 2h, 吸入流量为 L min -.9 观察指标在吸入前 (0h) 吸入后 2 和 5h 的 3 个时点采集股静脉血 2~3mL, 检测安全性 (COHb) 和抗炎抗氧化指标.9. 基线指标包括年龄体重白蛋白水平 Hb 水平和 WBC 计数.9.2 主要结局指标吸入 CO 或安慰剂期间由本文第一作者持续观察受试者的反应, 心电监护仪监测心率, 血氧饱和度呼吸和血压等生命体征 ;2 血清 COHb 水平.9.3 次要结局指标血清晚期氧化蛋白产物 (AOPPs) 总抗氧化能力 (TAOC) 丙二醛 (MDA) 和巨噬细胞炎症蛋白 2(MIP 2) 水平 ( 酶联免疫法 ).0 不良事件处置和退出标准在安慰剂气体或 CO 吸入过程中, 受试者出现烦躁不安发绀难以安慰的激惹, 或出现以下任一情况并持续 2~3min: 心率 >60 min - 或 <00 min - ;2 血氧饱和度 <85%;3 呼吸频率 >70 min - ;3 收缩压降低 >20%; 立即停止 CO 或安慰剂气体吸入, 改为吸氧 2~3min, 待上述指标恢复正常后, 继续予 CO 或安慰剂气体吸入并观察 ; 如出现 2 次上述任一情况, 立即停止 CO 或安慰剂气体吸入, 停止观察并退出研究, 并予以吸氧 2~3min. 统计学方法研究数据交由不参与分配入组和观察的研究者完成连续变量用 x±s 珋表示, 基线指标多组比较采用单因素方差分析 COHb 和抗炎抗氧化指标组间比较采用重复测量方差分析, 分类变量比较采用 Fisher 精确概率法研究过程退出者数据采用治疗意向性 (ITT) 分析 [3], 以该组观察指标的均值进行填补采用 SPSS6.0 软件进行统计学分析,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2. 一般情况研究期间我院确诊 33 例新生儿肺炎, 48 例肺炎足月新生儿符合纳入和排除标准进入研究, 被随机分配至 8 组, 每组各 6 例, 图显示了研究对象纳入排除分配和退出的情况表显示,8 组间胎龄年龄体重白蛋白 Hb 和 WBC 计数等基线指标差异均无统计学意义 (P 均 >0.05) 图纳入排除分配和退出流程图 Fig Flowchartofinclusion,exclusion,alocationandquit procedure

3 中国循证儿科杂志 205 年 6 月第 0 卷第 3 期 73 表 8 组新生儿的基线数据比较 ( 珔 x±s) Tab Comparisonsofpatientcharacteristicsatadmissionof8groups( 珔 x±s) Groups M/F(n) Age/d Weight/kg ALB/g L - Hb/g L - WBC/ 0 9 L - GA/weeks Placebo 4/2.2±.5 3.4±0.4 3.± ±3.4.7± ±.3 0mg L - CO 3/3 0.7±.9 3.4± ± ± ± ±0.7 20mg L - CO 2/4.8± ± ± ± ± ±.2 30mg L - CO 4/2.0±.7 3.4± ± ± ± ±.2 40mg L - CO 4/2 9.8± ± ± ±9.9.7± ±2.3 50mg L - CO 3/3 2.7±3.2 3.± ± ± ± ±.7 60mg L - CO 2/4 2.8± ± ± ± ± ±.8 70mg L - CO 4/2.8±.6 3.2± ± ± ± ±.7 F P Notes F/M:female/male;ALB:albumin;GA:gestationalage 2.2 安全性指标 70mg L - CO 组例吸入过程中出现 2 次经皮血氧饱和度 <85% 和心率 >60 min - 持续 2~3min, 退出研究, 吸氧 min 后恢复正常余病例吸入 CO 或安慰剂气体期间, 未观察到烦躁不安发绀和激惹等反应, 心率均维持在 00~60 min -, 血氧饱和度 85% 呼吸频率 70 min -, 收缩压降低 <20%, 均完成研究表 2 显示, 血清 COHb 水平在 3 个时点和 8 组间的差异均无统计学意义表 2 8 组不同时点血清 COHb 水平比较 ( 珔 x±s,ng ml - ) Tab2 Comparisonsofserum COHblevelatdiferenttime pointsin8groups( 珔 x±s,ng ml - ) Groups (0h) Placebo 306.2± ± ±43.9 0mg L - CO 325.0± ± ±5.9 20mg L - CO 298.4± ± ± mg L - CO 350.4± ± ±6.0 40mg L - CO 327.0± ± ± mg L - CO 296.2± ± ± mg L - CO 303.8± ± ± mg L - CO 30.2± ± ±42.9 Notes RepeatedmeasureANOVAwasemployedtotestthediference among8groupsand3abservedtimepoints.thediferenceamong8 groups:f=0.538,p=0.800;thediferenceamong3timepoints: F=0.347,P= 抗炎和抗氧化效应指标表 3 显示,AOPPs 在 3 个时点和 8 组间差异均无统计学意义 MIP 2 水平在 3 个时点和 8 组间差异有统计学意义 TAOC 水平在 8 组间差异无统计学意义,3 个时点间差异有统计学意义 ;MDA 水平在 3 个时点和 8 组间差异均无统计学意义 3 讨论一氧化碳 (CO) 作为一种内源性气体分子第二信使, 由生物体内血红素氧合酶 (HO) 分解代谢血红素产生, 当体内组织遭遇缺氧和 ( 或 ) 炎症 [4], 以及氧化应激时, 内源性 CO 增加研究表明,CO 具有调控血管张力 [5] 参与免疫调节 [6] [7] 抗炎和抗氧化能力的生物学作用多项研究表明, 氧化应激和炎症反应参与多种心血管疾病 ( 如 PPHN) 以及肺疾病 ( 如 BPD) 的发病机制 [8] NO 是一种选择性肺血管舒张剂和体内抗炎抗氧化分子, 能降低新生儿 PPHN 的肺动脉压 [9,20] 吸入 NO 疗法被认为是治疗 PPHN 最有效的方法 [2], 然而, 吸入 NO 疗法不能改善 30% ~40% PPHN 病例的氧合状态 [22], 因此迫切需要寻求一种治疗 PPHN 或其他由过度炎症反应和氧化应激引起的疾病的其他方法具有重要意义与 NO 相似,CO 能激活鸟苷酸环化酶以增加环磷酸鸟苷的细胞浓度, 从而引起血管舒张和血压降低 [23] CO 吸入作为一种全新的治疗方法, 虽然在成人中已开展相关临床研究, 但是国内外尚无新生儿吸入 CO 的临床试验报道因此首先需要明确新生儿吸入 CO 疗法的安全性考虑到新生儿肺炎的发生率和病死率较高 [24,25], 氧化应激在新生儿肺炎的发病机制中起重要作用, 且足月儿相对成熟 ; 故选择足月新生儿肺炎病例作为本文的观察对象, 同时排除了除肺炎外的其他系统功能异常或严重疾病的干扰 CO 具有毒性, 应将新生儿暴露于有效且安全的治疗浓度中, 以免发生中毒反应, 因此对于吸入浓度的把握非常关键 [26] 本研究检测吸入前和吸入后 2 5h 血清 COHb 水平, 并观察吸入期间受试者的生命体征, 评估吸入 CO 的潜在不良事件既往研究显示, 健康成人吸入 CO00mg L - 2h 可使体内 COHb 水平达 4% [27], 低于平均安全值的 5.3% [28], 且慢性阻塞型肺疾病 (COPD) 成人患者对该浓度 CO 同样耐受 [7] COHb 分解 / 合成动力学在新生儿成人和动物有所不同, 不能直接使用成人或动物研究结果, 因此本研究使用的 CO 最高浓度 (70mg L - ) 相比既往成人研究低本研究发现 0~60mg L - CO 和安慰剂组的新生儿未观察到显著的不良事件, 且其体内 COHb 水平差异无

4 74 ChinJEvidBasedPediatr June205,Vol0,No3 表 3 8 组不同时点次要结局指标 AOPP MIP 2 MDA TAOC 水平比较 ( x±s) 珔 Tab3 Comparisonsofserum AOPPs,MIP 2,MDAandTAOClevelsatdiferenttimepointsin8groups( x±s) 珔 AOPPs/ng ml - MIP 2/pg ml - MDA/μg ml - TAOC/U ml - (0h) (0h) (0h) Groups (0h) Placebo 2.3± ± ± ± ± ± ±.0 6.9±.8 6.2±.6 4.±3. 4.±3. 3.4±.9 0mg L - CO 78.6± ± ± ± ± ± ±.8 6.3± ± ± ± ±2.7 20mg L - CO 90.± ± ± ± ± ±.5 5.7± ±.8 5.8±.3 5.8± ± ±.9 30mg L - CO 9.4± ± ± ± ± ± ±.4 5.9±.6 5.8± ±2. 7.7± ±2.7 40mg L - CO 80.7± ± ± ± ± ± ± ±.4 5.8±.3 5.6± ± ±2.5 50mg L - CO 82.6± ± ± ± ± ± ±.0 7.7±.8 6.8±.2 5.± ± ±3.7 60mg L - CO 87.4± ± ± ± ± ± ± ± ±.0 5.0± ± ±.9 70mg L - CO 82.9± ± ± ± ± ± ±.8 5.8± ±.5 3.6± ±2. 3.2±.6 Notes RepeatedmeasureANOVAwasemployedtotestthediferenceamong8groupsand3abservedtimepoints.AOPPs:thediferenceamong8groups,F=.48,P=0.357;thediferenceamong3timepoints: F=.367,P=0.299.MIP 2:thediferenceamong8groups,F=22.437,P=0.000;thediferenceamong3timepoints:F=4.603,P=0.00.MDA:thediferenceamong8groups,F=0.45,P=0.863;the diferenceamong3timepoints:f=0.29,p=0.880.taoc:thediferenceamong8groups,f=0.363,p=0.97;thediferenceamong3timepoints:f=9.68,p=0.005 统计学意义,70mg L - CO 组有例出现了 2 次血氧饱和度 <85% 和心率 >60 min -, 停止吸入 CO 并给予吸氧 min 后恢复正常由于本研究中出现不良事件时的 CO 浓度 (70mg L - [7] [3] ) 低于既往报道的成人和动物实验中的浓度 (00~25 mg L - ), 因此有必要对低浓度 CO 吸入的安全性做进一步的研究为了探索 CO 吸入对系统炎症和氧化应激的作用, 本研究检测了血液中促炎细胞因子 MIP 2 的水平, 同时检测了体内氧化蛋白复合物家族 AOPPs,AOPPs 是一种体内氧化应激时形成的含二酪氨酸的蛋白产物, 在体内主要由白蛋白运载 [29,30], 血浆中 AOPPs MDA 和 TAOC 积聚提示体内存在过度氧化应激本研究显示 0~60mg L - CO 组和安慰剂组, 随着吸入 CO 浓度的增加可使 MIP 2 水平呈下降趋势,3 个时点 TAOC 呈下降趋势, 与小鼠中的研究报道结果一致 [3] 对健康志愿受试者注入脂多糖(LPS) 后吸入 CO 的临床试验显示, 给予 LPS2ng kg - 使血液中 IL, IL 6,IL 8 水平短暂升高, 后吸入 500mg L - 浓度 COh, 导致体内 COHb 峰值达到 7.0%, 但并未影响上述细胞因子的水平 [3], 考虑可能与 CO 吸入的时间较短有关 COPD 成人患者吸入 00~ 25mg L - CO 的研究显示, 可显著减少痰液嗜酸细胞和改善乙酰甲胆碱反应性的趋势 [7] 对注入了大剂量 LPS 脓毒症的小鼠模型研究结果显示, 吸入 CO 能够提高小鼠的存活率, 其血浆 IL 6 和 IL 水平相比未予 CO 吸入的对照组显著下降 [32], 对由机械通 [33] [34,35] 气引起的肺损伤和高氧肺损伤吸入 CO 也有类似的研究结果上述研究提示吸入 CO 的治疗作用可能是通过降低体内持续存在的炎症反应和氧化应激水平来实现的, 也提示吸入 CO 疗法对新生儿体内存在过度炎症反应和氧化应激水平的严重疾病可能有潜在的重要作用结论 : 给予肺炎新生儿吸入 60mg L - 浓度的 CO 是可行和安全的, 受试者没有出现任何相关不良事件且血清 COHb 水平无显著性变化吸入 CO 浓度可使受试者体内 MIP 2 水平显著降低, 提示吸入 CO 具有抗炎和抗氧化作用参考文献犤犦 El MouslehT 牞 CasalisPA 牞 WolenbergI 牞 etal.exploringthe potentialoflowdosescarbonmonoxideastherapyinpregnancy complications.medgasres 牞 202 牞 20 牶 2 牗牘牶 4 犤 2 犦 ChiangN 牞 ShinoharaM 牞 DaliJ 牞 etal.inhaledcarbonmonoxide acceleratesresolutionofinflammationviauniqueproresolvingmediator hemeoxygenase circuits.jimmunol 牞 203 牞 90 牗 2 牘牶犤 3 犦 WilsonMR 牞 O DeaKP 牞 DorAD 牞 etal.eficacyandsafetyof inhaledcarbonmonoxideduringpulmonaryinflammationinmice. PLoSOne 牞 2003 牷 5 牗 7 牘牶 e565 犤 4 犦 FujitaT 牞 TodaK 牞 KarimovaA 牞 etal.paradoxicalrescuefrom ischemiclunginjurybyinhaledcarbonmonoxidedrivenby derepresionoffibrinolysis.natmed 牞 200 牞 7 牗 5 牘牶犤 5 犦 SatoK 牞 BalaJ 牞 OterbeinL 牞 etal.carbonmonoxidegeneratedby hemeoxygenase suppresestherejectionofmouse to ratcardiac transplants.jimmunol 牞 200 牞 66 牗 6 牘牶犤 6 犦 ChapmanJT 牞 OterbeinLE 牞 EliasJA 牞 etal.carbonmonoxide atenuatesaeroalergen inducedinflammationinmice.amjphysiol LungCelMolPhysiol 牞 200 牞 28 牗牘牶

5 中国循证儿科杂志 205 年 6 月第 0 卷第 3 期 75 犤 7 犦 BathoornE 牞 SlebosDJ 牞 PostmaDS 牞 etal.anti inflammatory efectsofinhaledcarbonmonoxideinpatientswithcopd 牶 a pilotstudy.eurrespirj 牞 2007 牞 30 牗 6 牘牶 3 37 犤 8 犦 WaterbergKI.AmericanAcademyofPediatrics 牞 Commiteeon FetusandNewborn.Policystatementpostnatalcorticosteroids topreventortreatbronchopulmonarydysplasia.pediatrics 牞 200 牞 26 牗 4 牘牶犤 9 犦 SpeerCP.Chorioamnionitis 牞 postnatalfactorsand proinflammatoryresponseinthepathogeneticsequenceof bronchopulmonarydysplasia.neonatology 牞 2009 牞 95 牗 4 牘牶犤 0 犦 FirthAL 牞 YuanJX.BringingdowntheROS 牶 anew therapeuticapproachforpphn.amjphysiollungcelmol Physiol 牞 2008 牞 295 牗 6 牘牶犤犦 CabralJE 牞 BelikJ.Persistentpulmonaryhypertensionofthe newborn 牶 recentadvancesinpathophysiologyandtreatment.j Pediatr 牗 RioJ 牘牞 203 牞 89 牗 3 牘牶犤 2 犦 ClohertyJP 牞 EichenwaldEC 牞 StarkAR.Mannualofneonatal care.6thedition.2008lippincotwiliamsandwilkins 犤 3 犦 MontoriVM 牞 GuyatGH.Intention to treatprinciple.cmaj 牞 200 牞 65 牗 0 牘牶犤 4 犦 OterbeinLE 牞 ChoiAM.Hemeoxygenase 牶 colorsofdefense againstcelularstres.amjphysiollungcelmolphysiol 牞牗 6 牘牶犤 5 犦 RyterSW 牞 MorseD 牞 ChoiAM.Carbonmonoxide 牶 toboldly gowherenohasgonebefore.scistke 牞 2004 牗 230 牘牶 RE6 犤 6 犦 Mackern ObertiJP 牞 LlanosC 牞 CarenoLJ 牞 etal.carbon monoxideexposureimprovesimmunefunctioninlupusprone mice.immunology 牞 203 牞 40 牗牘牶犤 7 犦 GhoshS 牞 GalJ 牞 MarczinN.Carbonmonoxide 牶 endogenous mediator 牞 potentialdiagnosticandtherapeutictarget.ann Med 牞 200 牞 42 牗牘牶 2 犤 8 犦 RosiGP 牞 SecciaTM 牞 NusdorferGG.Reciprocalregulation ofendothelin andnitricoxide 牶 relevanceinthephysiology andpathologyofthecardiovascularsystem.intrevcytol 牞 200 牞 209 牶犤 9 犦 LakshminrusimhaS 牞 RuselJA 牞 WedgwoodS 牞 etal. Superoxidedismutaseimprovesoxygenationandreduces oxidationinneonatalpulmonaryhypertension.amjrespir CritCareMed 牞 2006 牞 74 牗 2 牘牶犤 20 犦 FikeCD 牞 DikalovaA 牞 SlaughterJC 牞 etal.reactiveoxygen species reducingstrategiesimprovepulmonaryarterialresponses tonitricoxideinpigletswithchronichypoxia induced pulmonaryhypertension.antioxidredoxsignal 牞 203 牞 8 牗 4 牘牶犤 2 犦 SanchezLunaM 牞 FrancoML 牞 BernardoB.Therapeutic strategiesinpulmonaryhypertensionofthenewborn 牶 whereare wenow 牽 CurMedChem 牞 202 牞 9 牗 27 牘牶犤 22 犦 SteinhornRH.Nitricoxideandbeyond 牶 newinsightsand therapiesforpulmonaryhypertension.jperinatol 牞 2008 牞 28 牗 S3 牘牶 67 7 犤 23 犦 MarksGS 牞 BrienJF 牞 NakatsuK 牞 etal.doescarbonmonoxide haveaphysiologicalfunction 牽 TrendsPharmacolSci 牞 99 牞 2 牗 5 牘牶犤 24 犦 RudanI 牞 ChanKY 牞 ZhangJS 牞 etal.causesofdeathsin childrenyoungerthan5yearsinchinain2008.lancet 牞 200 牞 375 牗 9720 牘牶犤 25 犦 XiaL 牗李霞牘牞 ZhongD.Evolutionofcauseofinfantmortality andmortalityinsomecountriesandregionsintheworld.chin JEvidBasedPediatr 牗中国循证儿科杂志牘牞 200 牞 5 牗 2 牘牶 5 54 犤 26 犦 ThomSR 牞 WeaverLK 牞 HampsonNB. Therapeutic carbon monoxidemaybetoxic.amjrespircritcaremed 牞 2005 牞 7 牗牘牶 38 犤 27 犦 PetersonJE 牞 StewartRD.Absorptionandeliminationofcarbon monoxidebyinactiveyoungmen.archenvironhealth 牞 970 牞 2 牗 2 牘牶 65 7 犤 28 犦 ZevinS 牞 SaundersS 牞 GourlaySG 牞 etal.cardiovascular efectsofcarbonmonoxideandcigaretesmoking.jamcol Cardiol 牞 200 牞 38 牗 6 牘牶犤 29 犦 Witko SarsatV 牞 FriedlanderM 牞 Capeilere BlandinC 牞 etal. Advancedoxidationproteinproductsasanovelmarkerof oxidativestresinuremia.kidneyint 牞 996 牞 49 牗 5 牘牶犤 30 犦 Witko SarsatV 牞 FriedlanderM 牞 NguyenKT 牞 etal.advanced oxidationproteinproductsasnovelmediatorsofinflammation andmonocyteactivationinchronicrenalfailure.jimmunol 牞 998 牞 6 牗 5 牘牶犤 3 犦 MayrFB 牞 SpielA 牞 LeitnerJ 牞 etal.efectsofcarbon monoxideduringexperimentalendotoxemiain humans.amjrespircritcaremed 牞 2005 牞 7 牗 4 牘牶犤 32 犦 MorseD 牞 PischkeSE 牞 ZhouZ 牞 etal.suppresionof inflammatorycytokineproductionbycarbonmonoxideinvolves thejnkpathwayandap.jbiolchem 牞 2003 牞 278 牗 39 牘牶犤 33 犦 HoetzelA 牞 DolinayT 牞 ValbrachtS 牞 etal.carbonmonoxide protectsagainstventilator inducedlunginjuryviappar gamma andinhibitionofegr.amjrespircritcaremed 牞 2008 牞 77 牗牘牶犤 34 犦 OterbeinLE 牞 MantelLL 牞 ChoiAM.Carbonmonoxide providesprotectionagainsthyperoxiclunginjury.amjphysiol 牞 999 牞 276 牗 4Pt 牘牶犤 35 犦 OterbeinLE 牞 OterbeinSL 牞 IfedigboE 牞 etal.mkk3 mitogen activatedproteinkinasepathwaymediatescarbon monoxide inducedprotectionagainstoxidant inducedlung injury.amjpathol 牞 2003 牞 63 牗 6 牘牶 ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 丁俊杰 )

36 CHINESE NURSING RESEARCH January,2016Vol.30No.1A ; 273 ( ) , 1.2 [2-10] [3-7] :1 PubMed Medline 3 38

36 CHINESE NURSING RESEARCH January,2016Vol.30No.1A ; 273 ( ) , 1.2 [2-10] [3-7] :1 PubMed Medline 3 38 2016 1 30 1 ( 525 ) 35 :[ ] (HIS), [ ] HIS ( ) ; 2013 Excel 2013 [ ] 55.24% 18.21% 26.55%; ; 3,5 [ ] ; : ; ; Probeintoapplicationofnursingworkloadanalysisbasedonhospitalmanagementinformationsystem LiangYemei,LiangYanfang,ZhuXinqing,etal(YulinFirstPeople

72 ChinJEvidBasedPediatr June205,Vol0,No3 Keywords Carbonmonoxide; Neonatalpneumonia; Inflammation; Oxidativestres 动物实验显示, 吸入一氧化碳 (CO) 对组织缺血性损伤 高氧肺损伤

72 ChinJEvidBasedPediatr June205,Vol0,No3 Keywords Carbonmonoxide; Neonatalpneumonia; Inflammation; Oxidativestres 动物实验显示, 吸入一氧化碳 (CO) 对组织缺血性损伤高氧肺损伤