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枉库屠
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1 血脂调节药物临床评价技术指导原则 1997 年 2 月美国 FDA 发布 2009 年 6 月药审中心组织翻译先灵葆雅有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准

2 目录 I. 介绍 II 1 期研究 A. 研究设计 B. 研究人群 C. 实施研究 III.. 2 期研究 A. 概述 B.2 期研究早期....4 C.2 期研究后期 IV 3 期研究 A. 研究设计和设置 B. 研究人员 C. 研究人群 D. 疗效评价 E. 安全性评价 F. 患者随访时间推荐表 G. 统计分析....9 V. 推荐的专项研究 A. 阐明作用机制或模式的研究 B. 特殊人群研究 C. 专项安全性试验附件一样本量附件二 : 儿童用调节血脂药临床评价指导原则 I 概述 II 研究人群 III 在用于儿童试验开始前进行的药物研究 IV 研究方案

3 血脂调节药物临床评价技术指导原则 I. 介绍 A. 药品临床评价的基本考量是本指导原则的重要随附文件, 应在阅读本指导原则之前参阅它包含了适用于大部分药物不同类别在研药物研究的各种建议, 并对每项具体指导原则中重复的内容达到删繁就简的目的 B. 本指导原则主要针对影响脂类代谢的口服吸收药物虽然其中包括许多建议也适用于非口服吸收药物, 但针对这方面药物的临床研究申办方, 还应该与 FDA 代谢与内分泌药品部取得联系以获取进一步指导本指导原则仅涉及申请血脂调节的适应证的相关要求, 而不涉及冠状动脉性心脏病的一级和二级预防预防冠状动脉旁路移植术后的再狭窄动脉粥样硬化的消退功能等适应证 FDA 代谢与内分泌药品部希望能在近期另行发布针对这些问题的文件草案 C. 血脂调节疗法的目的并不只是单纯的血脂调节, 还为了减少心血管疾病和 / 或与不正常的血脂水平有关的胰腺炎的发病率和死亡率但我们的能力有限, 只能在一定程度内推测特定血脂调节药在实现上述任一目标方面的价值到目前为止, 在以冠状动脉疗效作为终点评价指标的各种临床试验中, 相关疾病风险的降低并不显著相应地, 血脂调节药在取得上市许可之前应该证明其具有相对较低的不良反应发生率 D. 本指导原则的前提是根据现有合适的动物药理学和毒理学依据, 证明拟定的人体药物研究的合理性 ( 见毒理学和致畸试验指导原则 ) 希望药品研究申办方在执行研究方案前与 FDA 的代谢与内分泌药品部一起审阅其临床前研究计划 E. 研究人员应该具有新药临床试验经验以及血脂调节药的临床评价经验 F. 只有患原发性高脂蛋白血症 (HLP) 的患者才能入选血脂调节药常规有效性评价的临床试验继发性高脂蛋白血症患者则不能入选, 因为血脂调节药一般用于原发性高脂蛋白血症患者的治疗, 而继发性患者的试验结果不适用于评价原发性高脂蛋白血症的治疗效果继发性高脂蛋白血症疗效的验证需要进行专项研究 G. 每个治疗组都要在基线期和治疗期测定受试者的相关饮食情况和热量摄入, 以及身体活动水平要对饮食方案和药物疗法的依从性进行量化 1

4 H. 胆固醇和甘油三脂的实验室测定值应该按照美国胆固醇教育纲要中实验室标准化专家组的建议进行标准化 1 对于多中心临床研究, 实验室操作规程应该统一, 特别是针对总胆固醇 HDL- 胆固醇和三酰甘油的实验室操作规程更需统一 I. 儿童用血脂调节药的临床评价指导原则见附件二 II. 1 期研究 A. 研究设计开放性单盲或双盲设计可用于最初的单剂量药物耐受性研究和某些药物剂量的探索性研究, 但对于更多的 1 期延长试验则应该采用有安慰剂对照的双盲设计 B. 研究人群 1. 被收入医院或临床机构的成人 2. 血脂正常的志愿者可以入选单剂量药物耐受性研究或短期多剂量的药物耐受性 / 药代动力学研究但是, 对于其它研究, 受试者应具有异常的血脂水平, 且尽可能按表型进行分类 3. 育龄妇女儿童以及患有严重疾病的患者, 例如血液病肝病肾病或心脏病患者应被排除在 1 期研究的范围之外对于无生育能力的妇女和老年患者则可鼓励她们参加药代动力学研究 ( 另见可能用于老年人的药物研究指导原则 ) 4. 受试者至少在四周之内 ( 最好在六周之内 ) 未服用任何其它药物如果正在服用血脂调节药, 受试者应该经历一段时间的药物洗脱期, 足以使血脂恢复到服药前的水平并清除残余药物在体内的储存 C. 实施研究 1. 所有患者均应接受标准的饮食 2. 对患者应进行仔细的病史核对和体格检查 3. 血清或血浆样本都可用于测定血脂参数, 只要能保持各项研究之间的一致性即可 4. 安全性评价至少包括下列指标 : a. CBC 白细胞分类计数和血小板 1 N.I.H, 出版物编号 A,1990 年 2 月 2

5 b. P.T. 和 P.T.T. c. 血清 Ca Na K Cl P 和 HCO 3 d. 血清总蛋白质白蛋白尿酸肌酐 BUN 胆红素( 总 ) 以及淀粉酶 e. 空腹血糖 f. 血清 T 4 和 TSH g. 碱性磷酸酶 SGOT SGPT h. 尿检 i. 心电图 ( 某些药物可能需要动态心电监测 ) D. 研究药物其活性成份和 / 或其代谢产物的吸收分布代谢和排出的药代动力学研究, 应该在 1 期临床研究期间开始血标本采样时间的设定应反映药物代谢产物以及药物原形成份的动力学特征 III. 2 期研究 A. 概述 1.2 期临床试验的设计应该为 3 期临床试验设计提供依据 2 期临床试验的结果应得出有关新药常见副作用的性质和严重程度的评价数据 2 期临床试验还应包括一个平行剂量 - 效应研究, 其覆盖的一系列药物剂量水平应足以在药物剂量 - 效应曲线上体现药物的初始特性 2.2 期临床试验应设计为双盲安慰剂对照研究 3. 患者的病史应包括家族史饮酒史吸烟史运动 / 日常活动水平和饮食习惯 4. 患者的膳食方案应受到监控和约定这方面可以参考美国胆固醇教育纲要指导原则 2 对于 IIa 和 IIb 型高脂血症的受试者, 应执行美国胆固醇教育纲要 (N. C. E. P.) 规定的第一步膳食方案的最低标准 ( 或同等标准 ), 或者在必要的情况下执行更为严格的方案在试验期间受试者应该始终执行一个膳食方案针对高三酰甘油血症 ( 包括 V 型高脂血症 ) 受试者进行的研究, 所执行的一般应比美国胆固醇教育纲要规定的第一项饮食制度限制更多的总脂肪摄入 5. 如果受试者的血脂水平未稳定在研究方案规定的限度内, 膳食治疗导入期的时间可以延长 2 美国胆固醇教育纲要, 高血胆固醇检测评估治疗专家组报告内科学文献,148: 36-69,1988 3

6 6. 以脂类终点变量作为评价标准的多剂量研究, 建议测定三次治疗前血清胆固醇和三酰甘油数值, 最好间隔一到四周测一次但是, 应该看到, 门诊患者测量的数值并不能准确反映住院患者的基线水平药物治疗期间, 血脂的测量间隔应不少于一周 7. 通常, 应该测定总胆固醇总三酰甘油 HDL- 胆固醇和计算的 LDL- 胆固醇水平另外, 在 2 期或 3 期的研究结果中, 药物对于载脂蛋白 AI 总载脂蛋白 B 和脂蛋白 (a) 的作用特性 ( 如果有 ) 也应有所体现在有限的患者亚组中, 药物对于脂蛋白成份的作用应采用超速离心法和其它适当的方法进行评价对于影响 HDL 代谢药物的研究,HDL 亚组分和脂蛋白粒子应采用恰当的已认证的方法进行分析对于乳糜微粒血症患者, 乳糜微粒组分应采用离心法进行定量测定研究方案中应明确规定入选该研究要求的脂类水平关键研究的有关脂类的入选标准应该对应于药物的目标人群对于 2a 和 2b 型高脂血症患者, 可参考执行美国胆固醇教育纲要的相关指导原则应至少进行 2 次 ( 最好是 3 次 ) 治疗前的血清脂类测定, 最好间隔一到四周, 而且要确定 HLP 的类型受试者在研究的入选期之前, 其基线 LDL- 胆固醇数值应是稳定的研究方案中应就其稳定程度加以说明建议在药物治疗之前, 两次 LDL- 胆固醇之间的差值不大于 12%( 以较高值为准 ) 选用任意截取测定值方法判定高脂血症时, 结果应能回归到均值在进行研究设计和数据分析时应考虑这一点在针对降低三酰甘油药物疗效而设计的研究中, 大多数情况下, 应重点选择在饮食治疗期间平均空腹三酰甘油水平在 mg/dl 的 IV 型和 V 型高脂血症患者作为受试者每项研究都应纳入足够数量的空腹乳糜微粒血症患者 8. 治疗前和治疗后的一般健康检查包括所有患者的眼部检查 ( 常规检查眼底检查和视敏度测定 ), 以及对足够数量的患者进行裂隙灯检查某些药物可能要求在基线期和药物治疗期进行全套眼科检查 ( 包括裂隙灯检查 ) 专项研究另见附件一 B.2 期研究早期 1. 研究人群 : 患者应为有行为能力的成年人, 最好高脂蛋白血症是其唯一诊断育龄妇女怀孕妇女或计划怀孕的妇女应该排除在研究范围之外, 但无生育能力的妇女和老年受试者可被纳入研究 ( 另见可能用于老年人的药物研究指导 4

7 原则 ) 2. 虽然随访次数在某种程度上要根据 1 期研究的数量和结果以及药物的化学性质确定, 但一般安排患者在试验的前两到四周每周进行一次随访, 接下来的六到八周每两周进行一次随访每次随访常规安排安全性指标的实验室检查和适当的体格检查 ( 包括测量体重 ), 血清脂类水平需每两周测量一次三个月后, 对患者后续的两到三个月随访可以安排每月进行一次, 此后的随访频率, 可以安排为每两个月一次 C.2 期研究后期 1. 研究人群可以包括有心脏病或其它慢性病的患者如果动物生殖研究的所有三个阶段已经完成而且结果无意外, 采用工具避孕法避孕的育龄妇女也可以入选研究服用口服避孕药的妇女应排除在外, 因为公认的口服避孕药会对血脂产生作用针对试验药物与其它药物的相互作用可以进行评价, 例如评价试验药物与抗凝血药洋地黄利尿剂 β- 受体阻滞剂降压药血管扩张剂镇静剂以及其它降血脂药的相互作用接受 β- 受体阻滞剂噻嗪类药物或雌激素 / 孕激素治疗的受试者可能要求进行单独的亚组分析针对某些药物成份, 最好在研究其在人体内药物相互作用之前就其与肝脏混合功能氧化酶的相互作用进行研究 2. 在患者随机分组前, 根据其血脂异常类型年龄性别种族某些危险因素或其它伴随疾病对患者进行分区 ( 分层 ), 有助于使各治疗组的患者的情况较为均衡, 可能的情况下尽量分别对各个亚组进行分析 3. 随访患者的频率基本与 2 期研究早期相同 4. 所有患者在给药前后都要进行心电图检查 IV. 3 期研究 A. 研究设计和设置 1. 以药品疗效和安全性评价为目标的临床研究, 应为前瞻性随机双盲安慰剂对照的平行研究关键研究应特别包括六个月的安慰剂对照试验, 并根据轻度到中度高脂血症患者的代表性临床剂量区间, 平行设置药物各剂量组 ( 在适当的情况下, 可以在四个月的药物治疗后考虑添加树脂 ) 试验药物还应该和已上市的相同化学类别的对照药物进行对比, 也可以和相同治疗类别的对照药物进行对比 5

8 多中心协作临床试验必须具有统一的方案, 方案中应明确规定如何进行各项数值的测定以及如何进行数据的系统报告所有参与研究的医师都应该采用相同的标准决定某个患者是否可以纳入研究范围或是否可以继续接受治疗临床试验中所有研究人员对于患者中止治疗的决定, 如果在研究方案中无明确的参考意见, 则应在采取行动之前告知研究监察员, 除非是严重的医疗紧急情况药物组和安慰剂组应进一步细分, 至少是为了便于分析在随机分组之前将患者按年龄性别种族血脂异常程度和特定的风险因素进行分层, 有助于加强统计效率如果研究中存在一种以上的高脂血症类型, 应考虑按疾病类型进行组别的分层和平衡另外, 对于治疗 2a 2b 型高脂血症的药物, 药物的疗效应针对杂合家族性高脂血症和家族性混合高脂血症分别进行特征描述多中心试验开放扩展研究得出的数据为药品安全性和有效性的评价提供了辅助支持要得出口服吸收药物获得上市的数据, 一般需要至少 1500 名患者一年的药物临床观察, 以及 500 名患者两年的药物临床观察对于安慰剂或活性药物对照的开放扩展研究, 建议在试验的后期, 将对照组受试者的治疗方案改为胆酸结合树脂或维持原活性对照药物而非试验药物, 这样得出的数据会更有用 2. 对于关键研究, 应在药物治疗开始前安排至少 8 周的膳食疗法以评价患者反应情况如果此期间脂类水平和体重不稳定, 则需要更长时间的评价 B. 研究人员 1. 关键研究的人员应具有使用降脂药物的经验并且愿意参与多中心协作研究 2. 一般情况下, 每一位研究人员都应该入组足够样本量的患者, 以便其分中心研究结果能得到有意义的评价 C. 研究人群 1. 研究人群包括基线 LDL- 胆固醇和 / 或三酰甘油水平升高 ( 定义见 III.A.7. 节 ) 的成年人 (18 岁以上 ) 基线水平升高的标准应在研究方案中明确, 以便确定研究人群与目标人群之间的关系 2. 怀孕的妇女以及计划怀孕的妇女应排除在研究范围之外如果药品的动物生殖研究所有三段试验全部完成, 而且研究结果无意外, 则使用认可的避孕方法 6

9 的育龄妇女可被纳入研究范围研究方案中应明确说明避孕方法, 而且在开始试验药物治疗之前, 每一位育龄妇女都要进行妊娠试验由于口服避孕药可影响血脂水平, 所以针对采用口服避孕药的妇女还应进行亚组疗效分析 3. 请参见附件一中有关确定研究样本量时需考虑的因素部分 D. 疗效评价 1. 疗效评价应该包括下列内容 : a. 评价脂类改变程度, 最好表示为从基线到终点的每个脂类参数百分比变量的均数中位数和变化范围 b. 在适当情况下, 可根据基线脂类异常的程度和 / 或脂蛋白紊乱的遗传类型年龄性别种族以及合并用药的划分, 评价受试者的反应率 c. 计算或测定出的 LDL- 胆固醇和总血清或 LDL- 载脂蛋白 B 水平应该作为研究的主要终点指标次要的脂类终点指标应包括总胆固醇总三酰甘油 HDL- 胆固醇 LDL- 胆固醇 :HDL- 胆固醇率和载脂蛋白 AI 某些 3 期研究还需要提供免疫沉淀法测定脂蛋白 (a) HDL 亚组分和 / 或 HDL 粒子水平以及有关载脂蛋白 E 的附加数据 1. 基线和终点脂类参数在第三节 A 段第 7 项有描述在试验期间, 前四个月至少每月测量一次血脂, 之后每两个月测量一次 2. 对于可吸收的药物, 一般要求 LDL 胆固醇结果与基线相比至少有 15% 的降低, 而且对其它脂类参数无不良改变才能获得上市批准, 对于不吸收的药物, 较小幅度的治疗效果有可能获批, 但仍要取决于其安全性如果试验药物还申报了治疗黄瘤症的适应证, 则必须提供能证明其与平行对照组相比黄瘤的数量和 / 或实体大小较基线有明显减少的数据 E. 安全性评价对于需进行多年的 3 期和 4 期临床试验, 最好考虑指定一个药物安全性和疗效监察委员会以定期审查收集的数据根据这些数据, 委员会应就进一步的研究给予意见, 并从安全性方面的考虑决定是否有必要修改研究方案委员会还应每年向 FDA 提交其审查过的数据总结委员会提出任何有关研究的修改意见都应立即提交 FDA 审查 1. 安全性反应类别 a. 所有死亡事件 ( 可采用 FDA1639 号表格不良反应报告来报告 ) 7

10 (1) 药物毒性导致的死亡 ( 说明毒性的性质 ) (2) 心肌梗死导致的死亡 (3) 猝死 (4) 其它心血管事件导致的死亡 ( 说明具体的事件 ) (5) 其它死亡事件 ( 具体说明 ) b. 非致死事件 (1) 确诊或疑似药物中毒 ( 具体说明 ) (2) 心肌梗死 (3) 其它心血管状况的发生或恶化, 例如心绞痛高血压心电图基线改变充血性心力衰竭血栓性静脉炎心律失常脑血管机能不全或脑卒中周围血管病变 (4) 非心血管疾病的发生或恶化, 例如糖尿病白内障高尿酸血症肝胆疾病肾病凝血病肌病等等 F. 患者随访时间推荐表 1. 随机化前期随访 1( 受试者筛选 ): 医师对研究项目进行说明, 在取得患者的知情同意后收集病史 ( 包括吸烟史饮酒史和其它伴随用药的使用情况 ) 并进行基本的实验室检查, 包括血脂测定随访 2(2 到 4 周以后 ): 排除不合格的患者 ; 其它患者进行全面体格检查及更为充分的心血管风险因素评估, 包括活动水平眼科检查 ( 见第三节 A 段 8 项 ) 心电图检查重复测定血脂, 评估当前的饮食结构并说明研究制定的膳食方案如果能够收集到患者家庭成员的血脂异常情况或数值也应该记录下来随访 3( 随访 2 之后 2 到 4 周 ): 在饮食方面给予患者更多的指导, 并对患者的依从性进行评估 ; 重复血压体重和血脂的测定如果基线情况已经确定, 患者即可随机分配到治疗组随访 4( 随访 3 之后 2 到 4 周 ): 进行第二次饮食和血脂评估 ( 注意 : 膳食方案导入期应不少于 6 到 8 周 ) 2. 随机化后期 a. 在最初的 6 个月内, 至少每个月安排患者进行一次随访, 之后每两个月一次 8

11 至少每两个月取得一次有关膳食方案依从性和饮食结构的数据, 而且要对患者的药物依从性进行衡量第个月时应进行适当的实验室安全性数据测定, 之后定期监测 b. 每隔 6 个月 : 收集简要病史和体格检查 c. 每隔 12 个月 : 进行全面的病史评估和体格检查, 包括眼科检查和心电图检查应特别关注心血管状况的评估 3. 错过的随访 : 如果患者错过了某次常规随访, 研究人员应尽快电话联系患者并安排新的随访时间, 最好约定在原随访时间的 14 天内 4. 出现患者地址变迁, 且新住址处有另一位研究人员进行本临床研究, 应努力使该患者在研究中继续随访如果该患者无法进行随访, 则应中止其研究 5. 中途退出 : 在研究期间, 至少每六个月申办方应设法联系一次患者或其医师, 以便确定患者的健康状况 G. 统计分析在试验结束时, 主要统计分析结果应着重于评价每个治疗组和每个疾病类别中 ( 高脂蛋白血症的类别是否显现具有预后重要性的其它因素 )LDL- 胆固醇 HDL- 胆固醇三酰甘油和载脂蛋白的变化幅度和持续性对于安慰剂对照试验, 应比较对照组相对于药物治疗 ( 各剂量 ) 组中每位患者较其基线值百分比变化的均值和中位数, 并且验证在试验样本量确定之前制定的统计假设对于阳性对照试验, 应针对每个分析时点计算并设置百分之九十五 (95%) 的置信区间通常情况下还考虑从患者疾病类别年龄性别种族相对体重血压吸烟及饮酒情况是否有糖尿病研究中心及研究人员治疗持续时间基线血脂水平以及其它可能的相互作用等方面着手, 进行额外的协变量分析每个亚组的药物疗效情况尽可能的以相对频率直方图和 / 或散点图的形式表示在某些情况下, 可以分析相同或不同脂蛋白分组间药物疗效与基线水平之间的相互关系, 例如不同基线 LDL 水平对应 LDL- 胆固醇变化幅度的关系针对不良反应和非预期事件, 以及特定的临床和实验室发现, 应采用类似的分析方法治疗组剂量治疗时间年龄性别和其它基线特征应可用于风险率分析除了分析集中整合数据之外, 每位研究人员还要分别进行各自分中心数据的分析 9

12 统计分析应运用意向 - 治疗分析方法和除外缺失重要时间点和参数资料的病人样本后的附加分析法还应该按照饮食和药物的依从程度进行分析 V. 推荐的专项研究 A. 阐明作用机制或模式的研究 1. 脂蛋白周转率和总交换性脂蛋白库 2. 脂蛋白受体活性, 受体与非受体介导脂蛋白摄取率 3. 凝血试验, 血小板功能 4. 针对动物试验模型中动脉粥样硬化的影响 B. 特殊人群研究 1. 儿童 ( 附件二中的指导原则 ) C. 专项安全性试验 2. 针对选择性腹部手术患者的肝组织活检 3. 针对有兴趣的调脂药物服用者而进行的体内胆汁性结石确证研究 4. 已知或疑似增加胆囊疾病或胆汁性结石药物在长期给药之前或之后的胆囊超声波检查 10

13 附件一样本量申办方必须根据下列考虑因素及产品适应证申报中指出的任何附加因素计算确切的样本量 a. 试验目标和具体的终点变量 b. 研究的持续时间 c. 可能影响研究结果的患者特征 d. 研究结束时试验的各项比较结果 ( 统计假设 ) e. 药物组和安慰剂组的可预期事件发生率 f. 试验中需要监测某些 ( 事件 ) 现象的发生情况或各事件发生率之间的差别 ; 试验用药组和对照组患者自基线起平均脂类变化之间的差值 ; 试验用药组和对照组中可预期实现目标调脂量的病例数百分比等 g. 主要终点测量的预期方差 ( 它的合理性需要证明 ) h.. 在研究样本中检测出某 ( 事件 ) 现象的可能性, 即预测试验的能力 (1-β, 等等 ) i. 用于测定 a 到 c 所列项目的统计学显著性的拟定水平 (α 误差 ) 此处应考虑中期分析频率 j. 预计研究期间试验用药组和对照组受试者的中途退出率 11

14 附件二 : 儿童用调节血脂药临床评价指导原则 I 概述有证据表明, 在许多情况下, 导致成人严重心血管疾病的动脉粥样硬化形成过程起始于儿童时期调节血脂药对成人的临床疗效 ( 即减少冠状动脉疾病 ) 难以证实, 部分原因是由于治疗时已经太迟所以, 尝试从儿童期开始控制某些高风险个体的致病因素是合情合理的 FDA 已经公布了婴儿及儿童用药评价一般指导原则针对儿童进行的调节血脂药临床研究应遵守该一般指导原则由于针对青年受试者的其它类药物评价研究存在很多不同的拟定治疗方法, 因此需要对儿童用调节血脂药物的各临床研究提供附加注释给一些表面上健康的儿童服用调节血脂药物, 以便防止其未来产生疾病儿童使用调节血脂药时, 需要考虑的一个重要问题就是儿童的中枢神经系统和其它身体器官的生长发育可能特别需要的脂类物质由于某些调节血脂药物的作用位置和 / 或程度尚不清楚, 所以不能确切地预计严重不良反应的发生另外, 药物治疗将延续多年, 在儿童生长发育非常迅速的各个时期持续使用的问题总之, 在该年龄组, 目前还不能确定药物预期的药理学作用 ( 调节血脂 ) 一定会降低动脉粥样硬化的形成率 II 研究人群 A. 儿科医师应早期确诊高脂血症患儿某些儿童被确诊是因为其家族有因动脉粥样硬化性心血管疾病而早亡的家族史在确定了患儿的高血脂水平后, 应按照其脂蛋白异常的程度以及脂蛋白异常是否能反映原发性或继发性高脂血症, 并对这些儿童进行适当的分类继发性高脂血症患者 ( 由于饮食异常肾病综合甲状腺机能减退等因素而引起的 ) 不应考虑使用调脂药物治疗 B. 初期研究应只入选根据个人既往史家族史体格检查和实验室检验结果判断风险最大的儿童被证实患有家族性杂合或纯合高胆固醇血症且对膳食疗法反应不满意的儿童符合这一要求 C. 原发性高脂血症患者应在考虑入组药物治疗之前采取饮食控制方案对于儿童, 开始用药之前必须要进行适当的膳食疗法 (4-6 个月 ) 如果某儿童在满足了最大风险的要求并实行了精心的饮食调整之后, 异常升高的血脂水平还没有接近正常范围, 则该儿童可以入组降血脂药物的临床有效性和安全性研究一般情 12

15 况下, 膳食疗法要求的最低 LDL- 胆固醇值是 190 mg/dl 同时,HDL 水平也可用于判定更高风险的患儿 D. 虽然不可否认针对风险最高的患儿早期治疗的潜在好处, 但是让五岁以下的杂合家族性高胆固醇血症儿童接受药物疗法则不太可能 III 在用于儿童试验开始前进行的药物研究 A. 每一种制剂都必须进行处于生长发育期动物用药的综合评价应该明确的一点是, 该药不应导致其身体发育中枢神经系统功能或最终的生殖能力发生改变 B. 在研究儿童用降血脂药之前, 必须要对该药的作用机制进行一些了解虽然可能不了解其分子机制, 但必须对其简单的因果关系有更深入的了解为了在评价某种特定药物时确定其需要监测的生理学参数, 必须提供有关该药物作用机制的某些信息 C. 在开始进行儿科研究之前, 应当针对药物在成人试验的安全性和有效性进行合理的综合评价成人临床试验数据应提供药物剂量反应作用持续时间以及体内生理过程的指南 IV 研究方案 A. 针于某种特定的药物, 应根据其药理学特性制定研究方案 B. 入选药物研究的儿童应分配到适当的年龄组 : 童年组青春期前组青春期组根据药物特性, 可以在给青春期前的儿童用药之前, 先进行青春期组儿童用药的研究药物治疗开始后, 要对各个组足够数量的受试儿童进行充分的药物吸收分布代谢和排泄的评价因此, 必须确定良好的药物分析方法试验药物应在其稳定状态下进行动态监测 C. 如果某药物已经被使用若干年, 相关数据显示足够样本人群的血脂水平产生了有效的改变, 且其安全性也已得到认可, 则可进行附加的儿童研究, 例如, 被诊断为具有高脂血症, 但早期冠状动脉疾病风险不太高的儿童可以纳入研究 13

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化