218 国际眼科纵览 2017 年 8 月第 41 卷第 4 期而控制局部炎症稳定细胞外基质 [4 6] 比如,TSG 6 可以直接与趋化因子 CXCL8 结合, 抑制其介导的中性粒细胞迁移 [7] TSG 6 也可以通过抑制树突状细胞和 T 细胞的分化与成熟, 延缓 Ⅰ 型糖尿病的发生发展 [

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某韦
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1 217 综述 TSG 6 在眼科疾病中的研究进展孙高园王庆平摘要肿瘤坏死因子 α 刺激基因 6(tumornecrosisfactorαstimulatedgene6,TSG 6) 编码的分泌性蛋白是一种保护性的炎症反应因子, 它通过与透明质酸硫酸软骨素或蛋白多糖结合, 介导炎症细胞迁移黏附, 参与免疫调节和细胞外基质重塑, 进而发挥炎症调控作用重组 TSG 6 蛋白已应用于多种疾病模型的研究, 并表现出了广泛而强烈的抗炎作用最近的研究发现, 重组人 TSG 6 局部应用可减轻多种眼病的炎症反应和病理表现近几年间充质干细胞在眼科疾病的研究和应用取得了突破性的进展, 而 TSG 6 已被证明是间充质干细胞发挥作用的关键媒介这提示 TSG 6 很可能成为眼病治疗的新靶点, 有潜在的临床应用价值 ( 国际眼科纵览,2017,41: ) 关键词 TSG 6; 炎症反应 ; 眼科 ; 干细胞 RecentadvancesofTSG 6inophthalmicdiseases SUNGao yuan,wangqing ping.departmentof Ophthalmology,HuashanHospitalAfiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200040,China Corespondingauthor:WANGQing ping, wangqingping7l@163.com Abstract TSG 6proteinisaprotectiveinflammatoryfactor,whichplaystheroleofanti inflamma torybybindingtohyaluronicacid,chondroitinsulfate,orproteoglycantomediateinflammatorycelmigra tionandadhesion,andthenparticipatetheimmuneregulationandextracelularmatrixremodeling.recombi nanttsg 6proteinhasbeenappliedtoavarietyofdiseasemodels,andhasshownabroadandstronginhibi tionofinflammation.recentstudieshavefoundthattsg 6notonlycandirectlyamelioratethepathologic manifestationofvariousophthalmicdiseases,butalsocanactasthemediaofthestemcelstoinhibitinflam matoryresponses.thissuggeststhattsg 6maybeatherapeutictargetforophthalmicdiseases,withapo tentialclinicalvalueforclinicalapplication.(intrevophthalmol,2017,41: ) Keywords TSG 6;inflammatoryresponses;ophthalmology;stemcels 一 TSG 6 简介肿瘤坏死因子 α 刺激基因 6(tumornecrosisfac [1] torαstimulatedgene6,tsg 6) 是 Lee 等在筛选肿瘤坏死因子 α(tumornecrosisfactorα,tnf α) 诱导的人成纤维细胞 cdna 表达文库中发现的一个新基因, 位于人染色体 2q23.3,mRNA 全长 1440bp 该基因编码一种含 277 个氨基酸的分泌性蛋白, 相对分子量为 , 该蛋白的氨基酸序列在多个物种间具有高度的同源性 TSG 6 蛋白主要由相邻的连接组件和 CUB(complementsubcomponents C1r/C1s Uegf BMP 1) 组件组成, 可与透明质酸 (hy aluronicacid,ha) 硫酸软骨素蛋白多糖及蛋白聚 DOI: /cma.j.isn 作者单位 : 上海, 复旦大学附属华山医院眼科通信作者 : 王庆平, wangqingping7l@163.com 糖的 G1 链结合 TSG 6 基因启动子序列中存在白细胞介素 (interleukin,il) 和核因子的结合位点, 受到 TNF α 和 IL 1 等炎症因子刺激后在成纤维细胞中表达显著增高, 因此该基因被认为是一个受 TNF α 调节, 且与炎症密切相关的基因 [2] 二 TSG 6 的表达及功能 TSG 6 广泛表达于单核细胞卵母细胞血管平滑肌细胞角膜上皮细胞结膜成纤维细胞软骨细胞等多种细胞 [3], 多种细胞因子或炎症状态均能诱导其表达 TSG 6 和 HA 结合蛋白 ( 如 CD44) 的基因序列有高达 40% 的相似性, 都含有保守的 HA 结合区, 且 TSG 6 与 HA 有更高的亲和力, 这就提示 TSG 6 蛋白与 CD44 具有相似的生理功能研究证明,TSG 6 主要通过与 HA 间 α 蛋白酶抑制剂 (IαI) 等氨基葡聚糖类物质结合, 介导炎性细胞的黏附迁移, 参与细胞外基质重塑, 调节蛋白酶网络, 从

2 218 国际眼科纵览 2017 年 8 月第 41 卷第 4 期而控制局部炎症稳定细胞外基质 [4 6] 比如,TSG 6 可以直接与趋化因子 CXCL8 结合, 抑制其介导的中性粒细胞迁移 [7] TSG 6 也可以通过抑制树突状细胞和 T 细胞的分化与成熟, 延缓 Ⅰ 型糖尿病的发生发展 [8] 大量研究发现 TSG 6 是间充质干细胞 (mesenchymalstemcels,msc) 发挥抗炎和免疫调节作用的主要媒介, 有学者甚至认为 TSG 6 可以作为预测 MSC 疗效的标记物 [9 10] 近年来随着 TSG 6 在眼部疾病中研究的不断深入, 越来越多的研究表明 TSG 6 不仅在眼部疾病发展中扮演重要的角色, 还可能成为临床上多种眼部疾病的有效治疗靶点三 TSG 6 与眼科疾病的相关研究 ( 一 )TSG 6 与角膜损伤角膜病是常见的致盲性疾病之一由于角膜损伤发生发展和愈合的机制尚不明确, 其治疗常常十分困难目前认为, 角膜损伤及修复主要历经细胞凋亡增生移行和分化, 细胞外基质降解合成和沉积以及炎症浸润新生血管形成等过程 [11] 如何对上述复杂的病理过程进行有效干预, 使角膜的创 [12] 伤减小到最轻, 是学者们追求的目标 Oh 等首次将重组人 TSG 6(recombinanthuman TSG 6, rhtsg 6) 应用于大鼠角膜化学和机械损伤的研究角膜损伤后立即将 2μgrhTSG 6 或等量的磷酸盐缓冲液 (phosphatebuferedsaline,pbs) 注入眼前房, 观察疗效 PBS 组在损伤后第 3 天, 角膜出现中性粒细胞广泛浸润及炎性因子大量释放 ; 第 21 天出现角膜上皮增厚及广泛的新生血管入侵与 PBS 组相比,rhTSG 6 治疗组第 3 天时中性粒细胞浸润显著减少,IL 6 IL 1β 等炎症因子及 CXCL1 CCL2 等趋化因子分泌明显降低 ; 且在第 21 天时角膜仍保持良好透明度, 角膜上皮基本恢复正常, 基质层完整且排列有序, 新生血管显著减少同时, 还发现 TSG 6 对角膜损伤的治疗具有时间依赖性, 在角膜损伤 8 小时后再给予 TSG 6, 并不能有效减轻炎症反应此研究说明,TSG 6 的早期应用可通过调控蛋白酶网络抑制中性粒细胞向角膜迁移和浸润, 抑制炎性因子和趋化因子的分泌, 减少新生血管形成, 有效减轻 [13] 角膜损伤 Kim 等发现 TSG 6 也能减轻角膜内皮细胞损伤将兔眼角膜进行冷冻损伤, 损伤后立即将 10μgrhTSG 6 注入眼前房与 PBS 对照组相比,rhTSG 6 治疗组在干预后多个时间点的角膜内皮细胞密度和六角形细胞百分比显著升高, 角膜内皮细胞凋亡明显改善 TSG 6 不仅能直接减轻角膜损伤, 还可以作为 [14] 干细胞的媒介抑制角膜炎症反应 Roddy 等建立小鼠角膜化学损伤模型, 发现无论是静脉还是腹腔注射人间充质干细胞 (humanmesenchymalstem cels,hmsc) 均可有效减轻角膜中性粒细胞浸润和炎症因子 IL 6 CCL2 CXCL1 的表达奇怪的是, 他们在角膜局部仅发现了极少量的 hmsc, 说明 hm SC 的作用并不依赖与角膜上皮细胞的直接接触进一步的研究发现 MSC 的作用是通过分泌 TSG 6 实现的 : 静脉注射转染了 TSG 6siRNA 的 hmsc 不能有效抑制角膜炎症反应, 而静脉注射与局部滴注 [15] TSG 6 均能有效减轻角膜损伤 Oh 等发现在小鼠角膜移植术后立即静脉注射 hmsc 能够提高异体角膜存活率活化的 hmsc 通过分泌 TSG 6 抑制角膜中抗原提呈细胞的活化, 进而抑制术后早期炎症反应和晚期免疫排斥反应在体外实验中, 他们发现角膜内皮细胞受损后能够产生损伤信号并作用于 MSC, 显著上调其 TSG 6 的分泌量由此可见,MSC 是通过分泌 TSG 6 远程抑制角膜炎症从而减轻角膜损伤,TSG 6 是 MSC 发挥作用的核心 TSG 6 具有作用直接副作用小使用方便等优点, 预示着 TSG 6 在治疗角膜损伤中的应用前景 ( 二 )TSG 6 与干眼病干眼病 (dryeyedisease,ded) 是最常见的眼表疾病之一, 在世界范围内的发病率达 5% ~ 30% [16], 它可引起眼部干涩异物感视物模糊和烧灼感等不适然而, 其发病机制尚不明确 [17], 目前临床上多使用糖皮质激素环孢霉素等抗炎药物治疗由于激素的副作用较大, 不适宜长期使用, 环孢素眼用乳剂容易造成眼部红肿和疼痛, 患者依从性差, 目前的治疗并不能取得理想的效果 [18] 研究发现 TSG 6 能够有效减轻小鼠 DED 的症状, 且没有明显的副作用向小鼠眼内注射伴刀豆球蛋白 A 诱导干眼症模型, 随后连续 7 天向干眼症小鼠眼表滴注 1μgrhTSG 6 和等量的 PBS 进行治疗第 7 天时,PBS 组小鼠泪液分泌明显减少, 并出现角膜上皮缺损和结膜杯状细胞减少 [19] 相比之下,rhTSG 6 治疗组小鼠泪液分泌量显著增加, 结膜杯状细胞密度明显上升对多种炎症因子检测后发现,TSG 6 的局部应用可有效抑制角结膜中 IL 2 IFN γ IL 1β 等炎症因子的分泌说明 TSG 6 可有效抑制 DED 的眼部炎症反应, 阻止 DED 的发生发展 Sj gren 综合征 (Sj gren'ssyndrome,sjs) 常伴有泪腺组织

3 219 破坏, 导致严重的 DED 发生 [20] 为了进一步验证 TSG 6 的治疗效果, 作者建立了 SjS 的小鼠模型与正常小鼠相比,SjS 模型小鼠在第 12 周时泪液分泌明显减少角膜上皮严重缺乏杯状细胞密度显著降低第 12 周开始, 连续给予 1μgrhTSG 6 滴眼,7 天后小鼠泪液分泌显著增加, 角膜缺损趋于愈合, 结膜杯状细胞密度明显上升然而,PBS 组并不能改善上述症状这说明, 局部应用 TSG 6 可有效抑制角结膜炎症反应, 促进角膜上皮愈合, 改善干眼症状 [21] Kim 等把 TSG 6 环孢素和泼尼松龙对 DED 的治疗效果在小鼠干眼症模型上做了全面的比较模型建立 12 周时, 连续 7 天分别向小鼠眼表滴注等量的 0.1% TSG % 环孢素眼用乳剂 1% 泼尼松龙或 PBS 进行治疗与 PBS 相比,TSG 6 环孢素和泼尼松龙均能明显增加泪液的分泌量及结膜杯状细胞密度,TSG 6 和环孢素可显著减少角膜上皮点状染色 TSG 6 和环孢素均能明显降低 TNF α IFN γ 的表达, 而泼尼松龙仅能下调 IFN γ 表达这说明,TSG 6 对 DED 的治疗效果与临床上使用的环孢素和泼尼松龙相当, 更重要的是 TSG 6 使用方便且不引起副作用, 因此 TSG 6 在 DED 的治疗方面具有潜在临床应用价值 ( 三 )TSG 6 与结膜松弛症结膜松弛症 (conjunctivochalasis,cch) 是指因球结膜过度松弛和 ( 或 ) 下睑缘张力高, 造成松弛球结膜堆积在眼球与下睑缘和内外眦部之间形成皱褶, 进而引起眼表泪液异常, 并伴有眼部不适等症状的一种老龄化疾病 [22] 研究表明 CCh 的病程进展与基质金属蛋白酶 (matrixmetaloproteinases,mmp) 和组织 MMP 抑制剂之间表达失衡密切相关 [23] Guo [24] 等通过比较发现 CCh 患者球结膜及 Tenon 囊组织内 TSG 6 水平明显高于正常人这提示 TSG 6 可能在 CCh 的发病中起着重要作用体外培养实验中, 用 sirna 干扰 TSG 6 的表达以后, 成纤维细胞中 MMP 1 MMP 3 表达显著上调, 且 MMP 1 活性增高, 而 MMP 的过度表达会导致球结膜和 Tenon 囊基质过度降解从而促进 CCh 的病程进展这说明, TSG 6 能够通过抑制 MMP 1 及 MMP 3 表达, 进而减缓 CCh 病程进展 ( 四 )TSG 6 与自身免疫性葡萄膜炎葡萄膜炎是一类异质性疾病, 可由感染外伤肿瘤等多种因素引起目前主要认为自身免疫紊乱是引起葡萄膜炎最常见和最重要的原因, 而针对葡萄膜炎的治疗, 也以抑制免疫反应为主由于人体取材困难, 小鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎 (experi mentalautoimmuneuveitis,eau) 模型已成为人类自身免疫性眼内炎症基础研究的重要工具 [25] 相关研究已证实,MSC 的全身应用可以减轻 EAU 的相关症状, 然而具体的作用机制尚不清楚 [26] [27] Ko 等在 EAU 模型建立前, 通过尾静脉向小鼠体内注射 MSC 或 PBS, 发现与 PBS 对照组相比,MSC 干预组可明显减少眼内炎症细胞浸润及 IL 1β IL 6 TNF α IFN γ 等炎症因子分泌通过基因筛查的方法, 作者发现静脉注射 MSC 后 TSG 6 基因在肺组织表达升高了 125 倍, 而体内注射 TSG 6 基因沉默的 MSC 不能改善 EAU 的症状这充分说明 MSC 是通过分泌 TSG 6 发挥其免疫抑制和抗炎作用 ( 五 )TSG 6 与年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性 (age relatedmacularde generation,amd) 是一种视网膜退行性病变, 是造成老年人视力不可逆性降低的主要原因之一根据其病理特征 AMD 主要分为两类 : 干性或萎缩性和湿性或新生血管性, 发病率分别约占 85% 和 15% [28] 目前针对 AMD 的治疗, 干性多采取抗炎和抗氧化的方式 ; 湿性主要采用激光光凝光动力疗法及抗血管内皮生长因子 (vascularendothe lialgrowthfactor,vegf) 靶向疗法, 这些疗法在临床上虽取得了一定的成果, 但长远疗效不明确因此 AMD 的治疗仍有很多亟待解决的难题, 需要探索更优化的治疗方式 [29] [30] Chan 等首先用 Ccl2 / /Cx3cr1 / 小鼠建立了 AMD 动物模型, 在模型建立第 6 周时向小鼠双眼玻璃体分别注射 400ngrhTSG 6 或等量的 PBS, 观察治疗效果 [31 32] 与 PBS 治疗组相比,rhTSG 6 治疗组 78.3% 的小鼠视网膜病变进展明显延缓, 病变程度显著减轻, 形态学上表现为感光细胞萎缩更少视网膜病变范围较小进一步研究发现 TSG 6 治疗显著降低了视网膜组织 IL 17a 和 TNF α 的表达这可能是 TSG 6 通过结合 HA 抑制中性粒细胞迁移或通过结合 CD44 调节 NF κb 通路抑制炎症反应 [33] 最近,Kim 等发现早期向玻璃体内注射 400 ngrhtsg 6 可有效抑制激光诱导的脉络膜新生血管 (choroidalneovascularization,cnv) 的形成激光光凝会引起脉络膜内 VEGF 和促炎因子表达上升, 直到 14 天后才逐渐恢复至基线水平与 PBS 组相比, 玻璃体内注射 rhtsg 6 显著抑制了视网膜和脉

4 220 国际眼科纵览 2017 年 8 月第 41 卷第 4 期络膜层 VEGF 及 TNF α IL 1β 等促炎因子的表达, 注射后第 7 天显著减小了脉络膜新生血管的面积深入的研究发现,TSG 6 降低了由激光损伤引起的脉络膜内 CCR2 + CD11b + CD11c + 和 CCR2 + CD11b - CD11c + 细胞浸润有研究证明 CCL2 CCR2 信号通路激活单核巨噬细胞浸润在脉络膜新生血管的发生发展中起着关键作用 [34] 此研究表明 TSG 6 可以通过抑制脉络膜内 CCR2 + 单核细胞的聚集, 抑制脉络膜新生血管的产生, 减轻炎症反应四总结 TSG 6 作为一种炎性保护因子和 MSC 发挥作用的关键介质, 在角膜结膜葡萄膜及视网膜等眼部炎性疾病的治疗中表现出了令人惊喜的效果重组 TSG 6 蛋白使用方便无副作用作用广泛的特点, 预示着其巨大的临床应用价值然而, 目前 TSG 6 的研究多是基于动物模型, 作为一种新的治疗方式, 其安全性和远期并发症还有待进一步的研究对 TSG 6 作用机制的深入研究, 及对其安全性和有效性临床评估体系的建立 [35], 将有助于加快 TSG 6 的临床应用, 为多种眼科疾病提供新的治疗靶点参考文献 [1] LeeTH,LeeGW,ZifEB,etal.Isolationandcharacterizationof eighttumornecrosisfactor inducedgenesequencesfromhumanfi broblasts.molcelbiol,1990,10(5): [2] ProckopDJ,OhJY.Mesenchymalstem/stromalcels(MSCs): roleasguardiansofinflammation.molther,2012,20(1): [3] MilnerCM,DayAJ.TSG 6:amultifunctionalproteinasociated withinflammation.jcelsci,2003,116(pt10): [4] LauerME,ChengG,SwaidaniS,etal.Tumornecrosisfactor stimulatedgene 6(TSG 6)amplifieshyaluronansynthesisbyair waysmoothmusclecels.jbiolchem,2013,288(1): [5] MilnerCM,HigmanVA,DayAJ.TSG 6:apluripotentinflam matorymediator?.biochem SocTrans,2006,34(Pt3): [6] RobertsS,EvansH,MenageJ,etal.TNFalpha stimulatedgene product(tsg 6)anditsbindingprotein,IalphaI,inthehuman intervertebraldisc:new moleculesforthedisc.eurspinej, 2005,14(1): [7] DyerDP,ThomsonJM,HermantA,etal.TSG 6inhibitsneutro philmigrationviadirectinteractionwiththechemokinecxcl8.j Immunol,2014,192(5): [8] KotaDJ,WigginsLL,YoonN,etal.TSG 6producedbyhMSCs delaystheonsetofautoimmunediabetesbysuppresingth1devel opmentandenhancingtolerogenicity.diabetes,2013,62(6): [9] LeeRH,YuJM,FosketAM,etal.TSG 6asabiomarkertopre dicteficacyofhumanmesenchymalstem/progenitorcels(hm SCs)inmodulatingsterileinflammationinvivo.ProcNatlAcad SciUSA,2014,111(47): [10] LeeRH,PulinAA,SeoMJ,etal.IntravenoushMSCsimprove myocardialinfarctioninmicebecausecelsembolizedinlungare activatedtosecretetheanti inflammatoryproteintsg 6.Cel StemCel,2009,5(1): [11] CoutureC,ZanioloK,CarierP,etal.Thetisue engineered humancorneaasamodeltostudyexpresionofmatrixmetalopro teinasesduringcornealwoundhealing.biomaterials,2016,78: [12] OhJY,RoddyGW,ChoiH,etal.Anti inflammatoryprotein TSG 6 reducesinflammatorydamage to the cornea folowing chemicalandmechanicalinjury.procnatlacadsciu SA, 2010,107(39): [13] KimJA,KoJH,KoAY,etal.TSG 6protectscornealendothe liumfrom transcornealcryoinjuryinrabbits.investophthalmol VisSci,2014,55(8): [14] RoddyGW,OhJY,LeeRH,etal.Actionatadistance:sys temicalyadministeredadultstem/progenitorcels(mscs)re duceinflammatorydamagetothecorneawithoutengraftmentand primarilybysecretionoftnf alphastimulatedgene/protein6. StemCels,2011,29(10): [15] OhJY,LeeRH,YuJM,etal.Intravenousmesenchymalstem celspreventedrejectionofalogeneiccornealtransplantsbyabor tingtheearlyinflammatoryresponse.molther,2012,20(11): [16] Noauthorslisted.Theepidemiologyofdryeyedisease:reportof theepidemiologysubcommiteeoftheinternationaldryeye WorkShop(2007).OculSurf,2007,5(2): [17] StevensonW,ChauhanSK,DanaR.Dryeyedisease:anim mune mediatedocularsurfacedisorder.archophthalmol,2012, 130(1): [18] SheppardJD,ScoperSV,SamudreS.Topicalloteprednolpre treatmentreducescyclosporinestinginginchronicdryeyedis ease.joculpharmacolther,2011,27(1): [19] LeeMJ,KimDH,RyuJS,etal.TopicalTSG 6administration protectstheocularsurfaceintwomousemodelsofinflammation relateddryeye.investophthalmolvissci,2015,56(9): [20] LiuKC,HuynhK,GrubbsJ,etal.Autoimmunityinthepatho genesisandtreatmentofkeratoconjunctivitissicca.curalergy AsthmaRep,2014,14(1):403. [21] KimYJ,RyuJS,ParkSY,etal.Comparisonoftopicalapplica tionoftsg 6,cyclosporine,andprednisolonefortreatingdry eye.cornea,2016,35(4): [22] LeQ,CuiX,XiangJ,etal.Impactofconjunctivochalasison visualqualityoflife:acommunitypopulationsurvey.plosone, 2014,9(10):e

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食品与生物技术学报第卷

食品与生物技术学报第卷第卷第期年月食品与生物技术学报山药多糖研究进展王洪新王远辉江南大学食品学院江苏无锡山药是药食兼用植物山药多糖被认为是山药中重要的活性物质综述山药多糖的提取分离工艺纯化方法化学结构分析和生理活性研究的现状为未来研究山药多糖的新提取工艺探讨构效关系作用机制提供参考山药多糖研究进展提取与分离食品与生物技术学报第卷第期王洪新等山药多糖研究进展