154 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No.3 织中的原始生殖细胞 (primordialgerm cel) 经体外分离, 抑制分化培养获得的一种能够自我更新无限增生并具有多向分化潜能的细胞 [1 2]

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清泱富
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1 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No 综述干细胞移植治疗视网膜和视神经变性疾病的现状和进展李晓虹吴仁毅摘要不可逆性的视网膜和视神经退行性变会导致视功能严重损伤甚至致盲近年来, 干细胞移植治疗视网膜和视神经损伤的研究进展为组织的修复和再生带来了希望干细胞既可以用于细胞替代治疗, 也可以通过分泌细胞因子发挥神经营养保护作用胚胎干细胞间充质干细胞诱导多能干细胞和 Müler 细胞等各种来源的干细胞都极具发展前景, 为眼科此类难治性疾病提供了丰富的资源 ( 国际眼科纵览,2017,41: ) 关键词视网膜 ; 视神经 ; 干细胞移植基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 厦门市科技项目 (3502Z Z ) Currentapproachesandfutureprospectsofstem celtransplantationfordegenerativediseasesofret inaandopticnerve LIXiao hong,wuren yi.xiamenuniversityafiliatedxiameneyecenter,eyein stituteofxiamenuniversity,xiamen361001,china Corespondingauthor:WURen yi, wubasel@hotmail.com Abstract Ireversiblechronicretinaldegenerativediseasesarethemainpathologyofvisuallos, andcurentclinicalmanagementoftenfailstopreventdiseaseprogresion.inrecentyearstherehasbeensub stantialprogresindevelopingstemceltreatmentsforthesediseases.stemceltherapyhasthepotentialto bothreplacelost,andprotectdamaged,celsbysecretingneurotrophicfactors.avarietyofsources,inclu dingembryonicstemcel(esc),mesenchymalstemcel(msc),inducedpluripotentstem cels(ipsc) andmülercelsshowpromiseastherapeuticapproachesforfuturecelregenerativemedicine.(intrevoph thalmol,2017,41: ) Keywords retina;opticnerve;stemceltrasplantation Fundprogram:NationalNaturalScienceFoundationofChina( , );XiamenSci entificandtechnologicfundprogram(3502z ,3502z ) 视网膜和视神经是许多慢性退行性疾病的靶器官, 其损伤往往会导致视功能下降甚至致盲常见的视网膜和视神经退行性疾病包括青光眼糖尿病视网膜病变高血压视网膜病变年龄相关性黄斑变性和视网膜色素变性等, 目前这类疾病在临床上仍无有效阻止延缓或逆转病程进展的治疗方法近年来干细胞研究已经成为细胞生物学乃至整个生命科学研究的前沿和热点干细胞自我更新高度增 DOI: /cma.j.isn 作者单位 : 厦门大学附属厦门眼科中心厦门大学眼科研究所 ( 李晓虹系在读硕士研究生 ) 通信作者 : 吴仁毅, wubasel@hotmail.com 生及多向分化的潜能使其成为治疗视网膜和视神经退行性变的理想原料许多学者正在专注于研究干细胞治疗, 如利用不成熟组织的干细胞移植替代受损的视网膜神经节细胞 (retinalganglioncel,rgc) 和视网膜色素上皮细胞 (retinalpigmentepithelium, RPE) 的治疗方式虽然目前对干细胞疗法仍有许多争议, 但相关的临床研究已取得令人鼓舞的结果, 展现了良好的应用前景一供体干细胞来源 ( 一 ) 胚胎干细胞胚胎干细胞 (embryonicstem cel,esc) 是从哺乳动物囊胚内层细胞群 (innercelmas) 或胎儿组

2 154 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No.3 织中的原始生殖细胞 (primordialgerm cel) 经体外分离, 抑制分化培养获得的一种能够自我更新无限增生并具有多向分化潜能的细胞 [1 2] 理论上, 无论在体外还是体内环境, 只要给予一定的诱导条件, ESC 都能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型 [3] Meyer 等研究发现小鼠胚胎干细胞能与视网膜组织整合, 并能增加宿主视网膜神经元的存活率, 延缓 [4] 视神经退行性变的进程 Hambright 等研究发现由人胚胎干细胞 (humanembryonicstemcel,hesc) 诱导培养的视网膜祖细胞被注射到小鼠玻璃体腔后, 能与 RGC 层和内核层整合日本理化研究所 (RIKEN) 实验室利用新研发的灵长类动物模型评估 hesc 来源视网膜组织移植治疗视网膜退行性病 [5] 变的潜在临床价值 Shirai 等首先将 hesc 来源的视网膜组织移植到裸鼠视网膜下腔, 证实了其能在裸鼠眼内存活并发育成熟形成结构性外核层, 与宿主组织整合随后, 该团队将 hesc 来源的视网膜组织移植到 2 只视网膜光感受器变性模型猴子视网膜下腔, 观察到移植组织分化为多种视网膜细胞, 包括随后形成结构性外核层的视锥细胞和视杆细胞免疫组织化学结果进一步证实了宿主移植物突触连接的形成 2010 年美国食品及药物管理局批准了用人胚胎干细胞来源视网膜色素上皮细胞 (hesc derivedrpe) 治疗黄斑变性的 Ⅰ 期和 Ⅱ 期临 [6] 床试验 2012 年 Schwartz 等首次发表将 hesc RPE 移植到人眼部治疗 Stargardt 病和干性年龄相关性黄斑病变 (age related maculardegeneration, AMD) 的临床试验此团队将 hesc RPE 分别移植到 1 例 Stargardt 病患者和 1 例干性 AMD 患者一侧眼球的视网膜下腔在前 4 个月的随访中, 研究者并未在患者体内观察到过度增生异常生长或免疫介导移植排斥的迹象两位患者的视力均获得了功能性改善, 手术眼视力在术后两周开始提高, 并从第 [7] 六周起一直保持稳定水平 2015 年 Schwartz 等发表了此临床试验的后续研究成果此团队将 hesc RPE 分别移植到 9 例 Stargardt 病患者和 9 例干性 AMD 患者一侧眼球的视网膜下腔, 并持续了平均 22 个月的随访研究者未在患者体内发现与移植细胞相关的过度增生移植排斥或严重的眼部及系统性安全性问题, 并且表明试验中发生的不良反应均与玻璃体视网膜手术和免疫抑制相关在观察期间,10 例手术眼的视力有所提高,7 例手术眼视力保持原有水平,1 例手术眼视力有所下降, 未手术眼并未检测到视力改变此项临床试验首次证实了 hesc RPE 移植治疗视网膜变性疾病的短期和中长期安全性, 但由于此临床试验样本含量较少, 数据不 [8] 足以做出结论性统计学分析 2015 年 Song 等发表了 2 例 Stargardt 病亚洲患者和 2 例干性 AMD 亚洲患者接受 hesc RPE 视网膜下腔移植的临床试验结果在术后 1 年的随访中, 其中 1 例患者视力没有显著改变,3 例患者的视力有所提高, 且无证据显示存在与移植细胞相关的不良增生组织肿瘤组织异位组织形成或其他严重的安全性问题以上研究结果均表明 hesc 的衍生细胞可作为再生医学的潜在新细胞来源 ( 二 ) 诱导多能干细胞 [9 10] Takahashi 等报道了诱导多能干细胞 (in ducedpluripotentstemcel,ipsc) 的诱导过程研究人员通过在动物和人类模型中利用 4 种确定的转录因子 Oct3/4 Sox2 c Myc 和 Klf4 重编程胚胎或成人成纤维细胞而使自体细胞转化为 ipsc 这些细胞在与 ESC 培养条件相同的情况下表现出与 ESC 形态生长特性相似的特点, 包括类似的表面标记物基因表达模式标志基因和惊人的增生能力 [11] Zhou 等研究表明猪 ipsc 能被诱导分化成感光细 [12] 胞并能整合进猪受损的视神经中 Tucker 等将小鼠表皮成纤维细胞诱导成 ipsc 后, 再逐步诱导分化为未成熟的感光前体细胞 (photoreceptorprecursor cel,ppc) 纯化后的 PPC 被移植到视网膜变性的小鼠视网膜下腔, 观察到移植细胞在整合入视网膜外核层后发育为成熟感光细胞并与宿主细胞形成新的突触联系研究认为正常视网膜环境能阻碍移植细胞的整合, 缺陷或损伤的视网膜可能增加移植细胞整合入受体视网膜的效率位于神户的日本理化 [13 14] 研究所发育生物学中心成功培养出人诱导多能干细胞来源视网膜色素上皮 (hipsc derivedrpe) 细胞薄片, 并尽最大可能优化了其质量数量稳定性及安全性以达到临床应用标准 hipsc RPE 细胞薄片由单层细胞组成且无任何人工支架支撑, 其能表达典型的 RPE 标记物并形成表现出生长因子极性分泌的紧密连接, 还显示出类似天然 RPE 的吞噬能力和基因表达模式随后, 研究者将 ipsc RPE 细胞薄片移植到大鼠和猴的视网膜下腔, 未发现免疫排斥迹象, 也没有形成肿瘤 2014 年日本理化研 [15] 究所的 Mandai 等成功为 1 例新生血管性 AMD 患者移植了由患者本人的皮肤成纤维细胞诱导分化

3 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No 成的 hipsc RPE 该临床试验从细胞培养到移植耗时约 11 个月, 在该患者接受去除新生血管膜和自体 hipsc RPE 移植手术后的一年多时间里, 移植的 hipsc RPE 单层细胞薄片仍保持完整, 患者的最佳矫正视力并无改善或恶化, 黄斑囊样水肿仍然存在但该患者的视功能相关生存质量量表 (NEI VFQ 25) 的得分从术前的 48 8 提高到 58 3 该研究成果表明自体 hipsc RPE 的临床应用是相对安全的, 但只能控制疾病, 不能逆转病情近期日本理化研究所与神户市立医疗中心中央市人民医院等机构合作, 成功将异体 hipsc RPE 移植到一例渗出型 AMD 男性患者的右眼研究小组从京东大学 ipsc 细胞库中选取了与患者免疫类型相同的供体以降低免疫排斥反应的风险这是世界首例 ipsc 异体移植手术, 与自体 ipsc 移植手术对比成本和时间节约 90% 左右 ( 三 ) 成体干细胞 1 视网膜干细胞 : 视网膜中存在具有自我修复能力的内源性干细胞目前研究认为, 视网膜干细胞主要分布在睫状体边缘带视网膜色素上皮和视网膜 Müler 细胞但各种视网膜内源性干细胞需要被激活后才能发挥干细胞特性, 对损伤的视网膜神经细胞进行修复激活这些细胞的方法有多种, 如利用兴奋性氨基酸生长因子转录因子细胞内 [16] 信号等 Amato 等发现在一些脊椎动物中, 位于神经视网膜外缘即睫状体边缘的干细胞能够在整个 [17] 生命中形成新的视网膜神经元 Jasty 等发现虹膜和睫状体色素上皮细胞在表皮生长因子 (epider malgrowthfactor,egf) 和成纤维细胞生长因子 (fi broblastgrowthfactor,fgf)( 促细胞分裂剂 ) 环境下有形成神经球的能力, 表明干细胞 / 祖细胞能通过增生产生含有祖细胞的自由悬浮的神经球 Cicero [18] 等的研究推翻了在睫状体上皮存在视网膜干细胞群的观点, 因为在其试验中这些细胞倾向于保持其上皮细胞形态而没有分化成视网膜神经元目前体外用视网膜干细胞诱导出的细胞群多为混合细胞群并且诱导分化率低, 无法在移植宿主的视网膜内整合并形成功能 2 Müler 细胞 :Müler 细胞是视网膜干细胞 / 前体细胞产生的胶质细胞, 它从内界膜一直延伸到外界膜贯穿了整个视网膜有证据表明它们可能和视网膜神经元来源于同一种多潜能祖细胞 [19] Müler 细胞为视网膜神经元和循环神经递质提供营养和代谢支持, 它在合适的培养条件下能移行和分化为不 [20] 同的视网膜细胞类型 Limb 等和 Lawrence [21] 等从人类尸体的神经视网膜中找到了一种有干细胞样特征的自发性永生型 Müler 细胞系 (immor talizedmülercelline,mio M1) 随后, 他们从数个成人遗体捐献者眼球的神经视网膜中衍生出类似 MIO M1 的细胞系这些研究表明成人神经视网膜中存在表达 Müler 胶质和干细胞标记物的一群细胞已证实 MIO M1 被移植到青光眼大鼠模型后能表达神经元和神经胶质细胞标记物, 并且能在体内被导向视神经方向 [22] [23] [24] Singhai 等和 Limb 等成功把成人遗体捐献来源的 Müler 干细胞诱导成 RGC 前体细胞并将其移植到 RGC 缺乏大鼠的玻璃体腔后, 观察到移植的 Müler 干细胞突起延伸到了 [25] 视网膜 RGC 层, 并表达 RGC 标记物 Becker 等将同种异体猫 Müler 细胞衍生的 RGC 移植到去除玻璃体的 RGC 缺乏猫后, 观察到暗视阈值反应 (scotopicthresholdresponse) 和视网膜电图结果有所改善然而, 在上述研究中 RGC 分化的效率太低, 不足以替代和补偿受损或者死亡的视网膜细胞 3 间充质干细胞 : 间充质干细胞 (mesenchymal stemcel,msc) 可来源于骨髓人脐带血脂肪和其他组织多个动物模型的研究均表明 MSC 对中枢神经系统有神经保护作用皆因其在移植后能分泌神经营养因子和抗炎性细胞因子 [26 27] [28] Johnson 等发现移植到大鼠青光眼模型中的骨髓间充质干细胞 (bonemesenchymalstemcel,bmsc) 通过促进脑源性神经营养因子和神经胶质来源神经营养因子的产 [29] 生来保护 RGC Connick 等发现涉及视觉通路的继发性多发性硬化患者接受静脉注射自体 MSC 后, 几次视力检测视觉诱发反应评估以及视神经区域磁共振影像的结果对比假手术对照组均获得明显改善研究者将 BMSC 移植至视网膜损伤或变性大鼠的玻璃体腔或视网膜下腔后, 观察到移植细胞主要与视网膜外核层发生整合, 并表达成熟视网膜神经细胞的标记物 [30] 干细胞移植治疗眼科疾病临床试验 (Stem CelOphthalmologyTreatmentStudy, SCOTS) 是目前由医疗机构审查委员会批准并在美国国家卫生研究院注册的最大规模的眼科干细胞临床试验 (ClinicalTirals.gov,NCT ) [31 34] SCOTS 是一个使用患者自体骨髓干细胞移植治疗视网膜及视神经疾病的开放性临床试验该试验根据每位患者的疾病性质视力损伤程度以及与治疗

4 156 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No.3 相关的风险因素设计不同的 BMSC 移植方式组合, 包括眼球后注射结膜下注射玻璃体腔注射视神经内注射视网膜下腔注射和静脉注射 SCOTS 自 2013 年启动以来, 已经获得一些初期研究成果 1 例因特发性视神经病变中心视力严重受损 5 年的患者右眼接受眼球后注射结膜下注射和玻璃体腔注射自体 BMSC, 左眼接受玻璃体切除术以及视神经内注射 BMSC 术后 6 个月, 患者双眼视力有所提高, 并在术后 12 个月时仍维持稳定另 1 例患有非动脉炎性前部缺血性视神经病变的 54 岁患者双眼接受自体 BMSC 移植后, 视力获得显著提高并在术后 15 个月时仍然维持稳定 1 例因长期匍行性脉络膜病变造成视力缺损的 77 岁男性患者接受自体 BMSC 移植术后 8 个月, 用 Snelen 视力检查表测得的右眼视力从 20/80 改善到 20/60, 左眼视力从 20/ 50 改善到 20/30, 根据糖尿病视网膜病变治疗研究 (TheEarlyTreatmentofDiabeticRetinopathyStudy, ETDRS) 测得的视力, 在术后 8 个月内一直有改善, 相干光断层扫描 (opticalcoherencetomography, OCT) 显示黄斑体积增大 1 例 Leber 遗传性视神经病变患者接受自体 BMSC 移植术后双眼视力和视野均获得一定程度的修复, 并观察到黄斑和视神经头部神经纤维层增厚然而, 并不是所有干细胞移植 [35] 治疗都是成功的 Kuriyan 等报告 3 例 AMD 患者在美国一家干细胞诊所接受玻璃体腔注射自体脂肪间充质干细胞 (adiposetisue derivedstem cel, ASC) 后出现严重的双眼视力丧失该临床试验 (ClinicalTrials.gov,NCT ) 在 2015 年 9 月被撤回之前, 专注于为非新生血管性 AMD 患者提供玻璃体腔注射自体 ASC 的治疗 3 例患者在接受玻璃体腔注射自体 ASC 之前,Snelen 视力检查表测得的视力在 20/30 到 20/200 范围内, 术后 1 年视力下降至 20/200 到无光感, 且伴有眼压增高出血性视网膜病变玻璃体腔出血与牵引孔源性视网膜脱离和晶状体脱位以上研究表明当前干细胞疗法仍然不成熟, 具有较大的风险与不确定性二移植方式 ( 一 ) 现有的常用方式现有的最常见的干细胞移植方式包括玻璃体腔注射和视网膜下腔注射两种与视网膜下腔注射相比较, 玻璃体腔注射的侵入性和创伤性更小, 也更简单但这种方式不能将干细胞精准导向到靶点, 比如视神经乳头但现在仍然没有明确证据表明注射的干细胞能否从玻璃体移行到视网膜, 并与宿主视网膜以及视神经乳头整合但玻璃体腔注射的宿主存活率更高以及能减少免疫系统的激活虽然视网膜下腔注射的侵入性和创伤性更大, [36] 它却能更精准地将干细胞导向靶组织 Wert 等通过一个视频演示了一种将基因疗法载体或干细胞注入小鼠视网膜下腔同时最大限度减少对周围组织 [37] 损伤的技术 Maguire 等利用视网膜下腔注射的方式成功地将携带 RPE65 互补 DNA 的重组病毒载体移植给 5 例 Leber 先天性黑朦患者在这项研究中, 每位患者都先接受标准的玻璃体切除术重组病毒载体被注射到视网膜下腔后, 形成一个局部的圆顶形视网膜脱离术后患者需保持 24 小时仰卧位, 以利于视网膜下腔注射物的吸收和视网膜再附着术后一例患者出现黄斑裂孔, 但术者仍认为该手术的局部和全身不良反应在可接受范围内所有患者在 3 年的随访中都保持了术后视觉功能的显著改善但仍无证据表明视网膜下腔注射的优点能盖过其可能造成视网膜脱离和注射区域周围组织损伤的风险 [38] ( 二 ) 新兴实验技术研究人员正在积极设计新的移植方式, 使得在靶位点聚集更高浓度的干细胞同时对周围组织的损伤例如, 磁性细胞定位细胞产物的传递在眼部疾病有巨大的应用前景在玻璃体腔注射之前, 细胞先在含有纳米颗粒 ( 如氧化铁 ) 的溶液中孵育, 并把纳米颗粒胞吞进细胞中利用纳米颗粒标记干细胞, 研究人员可以追踪移植的干细胞和通过磁场重定向轴突 [39] 另外一种创新的移植方式与视网膜下腔通路有关学者利用固体生物材料支架运输干细胞, 如由常见合成聚合物工程改造的多孔支架可生物降解的由透明质酸和甲基纤维素混合物组成的支架等利用这些支架, 干细胞能有更长的存活时间和更好的疗效 [40 45] 三当前存在的问题和临床应用的挑战随着研究的深入, 干细胞移植治疗视网膜和视神经变性疾病已经取得一些成果, 但目前尚无可靠和充足的研究成果表明干细胞疗法的安全性和有效性在当前干细胞研究中也存在着大量亟待解决的问题最理想的干细胞应该是自体的容易获取的增生能力强长期安全, 并能稳定可靠地分化成所需要的细胞类型目前, 许多干细胞类型都有应用到

5 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No 临床的潜力, 但都有各自的缺点比如关于利用胚胎干细胞和胎儿组织的伦理学以及政治问题 ; 由于 ipsc 细胞在转化中使用癌基因及逆转录病毒, 肿瘤形成的危险性有待进一步确定 ; 在生命发育过程中哪个阶段进行干细胞移植和移植哪种个体发育阶段的干细胞也有待进一步确定干细胞疗法的商业化必须有可靠的科学研究的指引以充分了解此疗法的利与弊参考文献 [1] KlimanskayaI,ChungY,BeckerS,etal.Humanembryonic stemcellinesderivedfromsingleblastomeres.nature,2006,444 (7118): [2] ReubinofBE,PeraMF,FongCY,etal.Embryonicstem cel linesfromhumanblastocysts:somaticdiferentiationinvitro.nat Biotechnol,2000,18(4): [3] MeyerJS,KatzML,MaruniakJA,etal.Embryonicstem cel derivedneuralprogenitorsincorporateintodegeneratingretinaand enhancesurvivalofhostphotoreceptors.stem Cels,2006,24 (2): [4] HambrightD,ParkKY,BrooksM,etal.Long termsurvivaland diferentiationofretinalneuronsderivedfrom humanembryonic stem cellinesinun immunosuppresedmouseretina.molvis, 2012,18: [5] ShiraiH,MandaiM,MatsushitaK,etal.Transplantationofhu manembryonicstemcel derivedretinaltisueintwoprimatemod elsofretinaldegeneration.procnatlacadsciusa,2016,113 (1):E81 90 [6] SchwartzSD,HubschmanJP,HeilwelG,etal.Embryonicstem celtrialsformaculardegeneration:apreliminaryreport.lancet, 2012,379(9817): [7] SchwartzSD,RegiloCD,LamBL,etal.Humanembryonicstem cel derivedretinalpigmentepitheliuminpatientswithage related maculardegenerationandstargardt'smaculardystrophy:folow up oftwoopen labelphase1/2studies.lancet,2015,385(9967): [8] SongWK,ParkKM,KimHJ,etal.Treatmentofmaculardegen erationusingembryonicstemcel derivedretinalpigmentepitheli um:preliminaryresultsinasianpatients.stem CelReports, 2015,4(5): [9] TakahashiK,YamanakaS.Inductionofpluripotentstem cels frommouseembryonicandadultfibroblastculturebydefinedfac tors.cel,2006,126(4): [10] TakahashiK,TanabeK,OhnukiM,etal.Inductionofpluripo tentstem celsfrom adulthumanfibroblastsbydefinedfactors. Cel,2007,131(5): [11] ZhouL,WangW,LiuY,etal.Diferentiationofinducedpluri potentstemcelsofswineintorodphotoreceptorsandtheirinte grationintotheretina.stemcels,2011,29(6): [12] TuckerBA,ParkIH,QiSD,etal.Transplantationofadult mouseipscel derivedphotoreceptorprecursorsrestoresretinal structureandfunctionindegenerativemice.plosone,2011,6 (4):e18992 [13] KamaoH,MandaiM,OkamotoS,etal.Characterizationofhu maninducedpluripotentstemcel derivedretinalpigmentepithe liumcelsheetsaimingforclinicalapplication.stem CelRep, 2014,2(2): [14] KanemuraH,GoMJ,ShikamuraM,etal.Tumorigenicitystud iesofinducedpluripotentstem cel(ipsc) derivedretinalpig mentepithelium(rpe)forthetreatmentofage relatedmacular degeneration.plosone,2014,9(1):e85336 [15] MandaiM,WatanabeA,KurimotoY,etal.AutologousInduced Stem Cel DerivedRetinalCelsforMacularDegeneration.NEn gljmed,2017,376(11): [16] AmatoMA,ArnaultE,PeronM.Retinalstem celsinverte brates:paralelsanddivergences.intjdevbiol,2004,48(8 9): [17] JastyS,SrinivasanP,PasrichaG,etal.Geneexpresionpro filesandretinalpotentialofstem/progenitorcelsderivedfrom humanirisandciliarypigmentepithelium.stemcelrev,2012, 8(4): [18] CiceroSA,JohnsonD,ReyntjensS,etal.Celspreviouslyiden tifiedasretinalstemcelsarepigmentedciliaryepithelialcels. ProcNatlAcadSciUSA,2009,106(16): [19] SimonMV,DeGenaroP,AbrahanCE,etal.Mulerglialcels inducestemcelpropertiesinretinalprogenitorsinvitroandpro motetheirfurtherdiferentiationintophotoreceptors.jneurosci Res,2012,90(2): [20] LimbGA,SaltTE,MunroPM,etal.Invitrocharacterizationof aspontaneouslyimmortalizedhumanmulercelline(mio M1). InvestOphthalmolVisSci,2002,43(3): [21] LawrenceJM,SinghalS,BhatiaB,etal.MIO M1celsand similarmulerglialcellinesderivedfromadulthumanretinaex hibitneuralstemcelcharacteristics.stemcels,2007,25(8): [22] BulND,LimbGA,MartinKR.HumanMulerstemcel(MI OM1)transplantationinaratmodelofglaucoma:survival,dif ferentiation,andintegration.investophthalmolvissci,2008, 49(8): [23] SinghalS,BhatiaB,JayaramH,etal.HumanMulergliawith stem celcharacteristicsdiferentiateintoretinalganglioncel (RGC)precursorsinvitroandpartialyrestoreRGCfunctionin vivofolowingtransplantation.stem CelsTranslMed,2012,1 (3): [24] LimbGA,SaltTE,MunroPM,etal.Invitrocharacterizationof aspontaneouslyimmortalizedhumanmulercelline(mio M1). InvestOphthalmolVisSci,2002,43(3): [25] BeckerS,EastlakeK,JayaramH,etal.Alogeneictransplanta tionofmüler derivedretinalganglioncelsimprovesretinalfunc tioninafelinemodelofganglionceldepletion.stem Cels

6 158 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No.3 TranslMed,2016,5(2): [26] TorenteY,PoliE.Mesenchymalstem celtransplantationfor neurodegenerativediseases.celtransplant,2008,17(10 11): [27] MeadB,HilLJ,BlanchRJ,etal.Mesenchymalstromalcel mediatedneuroprotectionandfunctionalpreservationofretinal ganglioncelsinarodentmodelofglaucoma.cytotherapy,2016, 18(4): [28] JohnsonTV,BulND,HuntDP,etal.Neuroprotectiveefectsof intravitrealmesenchymalstemceltransplantationinexperimental glaucoma.investophthalmolvissci,2010,51(4): [29] ConnickP,KolappanM,CrawleyC,etal.Autologousmesen chymalstemcelsforthetreatmentofsecondaryprogresivemulti plesclerosis:anopen labelphase2aproofof conceptstudy. LancetNeurol,2012,11(2): [30] LiH,YanZ,CaoH,etal.Efectivemobilizationofbonemar row derivedcelsthroughproteolyticactivity:anew treatment strategyforage relatedmaculardegeneration.medhypotheses, 2012,78(2): [31] WeisJN,LevyS,MalkinA.Stem CelOphthalmologyTreat mentstudy(scots)forretinalandopticnervediseases:apre liminaryreport.neuralregenres,2015,10(6): [32] WeisJN,LevyS,BenesSC,etal.Stem CelOphthalmology TreatmentStudy(SCOTS)forretinalandopticnervediseases:a casereportofimprovementinrelapsingauto immuneopticneu ropathy.neuralregenres,2015,10(9): [33] WeisJN,BenesSC,LevyS,etal.Stem CelOphthalmology TreatmentStudy(SCOTS):improvementinserpiginouschoroid opathyfolowingautologousbonemarowderivedstem celtreat ment.neuralregenres,2016,11(9): [34] WeisJN,LevyS,BenesSC,etal.Stem CelOphthalmology TreatmentStudy(SCOTS):bonemarow derivedstem celsin thetreatmentofleber'shereditaryopticneuropathy.neuralre genres,2016,11(10): [35] KuriyanAE,AlbiniTA,TownsendJH,etal.Visionlosafter intravitrealinjectionofautologous"stemcels"foramd.nen gljmed,2017,376(11): [36] WertKJ,SkeieJM,DavisRJ,etal.Subretinalinjectionofgene therapyvectorsandstemcelsintheperinatalmouseeye.jvis Exp,2012,(69).pi:4286 [37] MaguireAM,SimoneliF,PierceEA,etal.Safetyandeficacy ofgenetransferforleber scongenitalamaurosis.nengljmed, 2008,358(21): [38] TestaF,MaguireAM,RosiS,etal.Three yearfolow upafter unilateralsubretinaldeliveryofadeno asociatedvirusinpatients withlebercongenitalamaurosistype2 Ophthalmology,2013, 120(6): [39] ChenDF,RaoRC.Nanomedicineandopticnerveregeneration implicationsforophthalmology.usophthalmicreview,2011,4 (1): [40] LavikEB,KlasenH,WarfvingeK,etal.Fabricationofde gradablepolymerscafoldstodirecttheintegrationanddiferentia tionofretinalprogenitors.biomaterials,2005,26(16): [41] RedentiS,TaoS,YangJ,etal.Retinaltisueengineeringu singmouseretinalprogenitorcelsandanovelbiodegradable, thin filmpoly(e caprolactone)nanowirescafold.joculbioldis Infor,2008,1(1):19 29 [42] TaoS,YoungC,RedentiS,etal.Survival,migrationanddif ferentiationofretinalprogenitorcelstransplantedonmicro ma chinedpoly(methylmethacrylate) scafoldstothesubretinal space.labchip,2007,7(6): [43] RedentiS,NeeleyWL,RompaniS,etal.Engineeringretinal progenitorcelandscrolablepoly(glycerol sebacate)composites forexpansionandsubretinaltransplantation.biomaterials,2009, 30(20): [44] TomitaM,LavikE,KlasenH,etal.Biodegradablepolymer compositegraftspromotethesurvivalanddiferentiationofretinal progenitorcels.stemcels,2005,23(10): [45] BaliosBG,CookeMJ,vanderKooyD,etal.Ahydrogel based stemceldeliverysystem totreatretinaldegenerativediseases. Biomaterials,2010,31(9): ( 收稿日期 : ) 欢迎到邮局订阅 2017 年下列杂志期刊名称邮发代号刊期每册定价全年国际眼科纵览 ( 原国外医学眼科学分册 ) 双月刊元元眼科双月刊元元如漏订可将刊款汇至下列地址, 附上刊名份数及收件人姓名邮编及地址, 我们将按时寄刊邮编 : 地址 : 北京市崇内后沟胡同 17 号北京市眼科研究所情报室

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474

154 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No.3 织中的原始生殖细胞 (primordialgerm cel) 经体外分离, 抑制分化培养获得的一种能够自我更新 无限增生并具有多向分化潜能的细胞 [1 2]

154 国际眼科纵览 2017 年 6 月第 41 卷第 3 期 IntRevOphthalmol,Jun.2017,Vol.41,No.3 织中的原始生殖细胞 (primordialgerm cel) 经体外分离, 抑制分化培养获得的一种能够自我更新无限增生并具有多向分化潜能的细胞 [1 2]