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1 Keynote Review 主题报告 报 社 淋巴瘤评论 论 坛 淋巴瘤治疗已走向精准医学之路 访哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授 中国医学论坛报 记者 许景红 对于本次 ASCO 年会公布的淋巴瘤的治疗研究进展 马教授给予了高度的赞赏 他表示 由于淋巴 瘤领域新型靶向药物的研发以及新的联合用药方案 新的治疗理念 如免疫治疗 不断推出 使得淋巴瘤 学 在本次 ASCO 年会上展现了广阔的发展前景 本次年会上公布了约 570 余篇关于淋巴瘤的研究 以美国 为主 欧洲和亚洲为辅 靶向药物研发依然是主流 医 慢性淋巴细胞白血病 从 2014 年至今 美国食品与药物管理局 FDA 一共 批 准 了 5 种 新 药 用 于 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 CLL 的 治 疗 例 如 ibrutinib 依 鲁 替 尼 和 idelalisib 显 著 延 长 了 会者的重视 单药有效率是 28% 我国正在全力以赴对该 药进行扩大Ⅱ期和Ⅲ期研究 CAR-T 免疫治疗 嵌合抗原受体基因修饰 T 细胞 CAR-T 属于一种新 的 免 疫 治 疗 技 术 令 细 胞 免 疫 治 疗 生 物 治 疗 不 再 沉 药 物 的 问 世 代 表 了 非 化 疗 药 物 治 疗 复 发 / 难 治 CLL 的 良 2012 年至今 468 例患者 B 细胞淋巴瘤或急性 B 细胞淋 来 那 度 胺 利 妥 昔 单 抗 R2 方 案 治 疗 初 治 CLL 客 观 有 法 尼 亚 大 学 的 研 究 者 报 告 其 CR 率 可 达 到 92% 39 例 患 国 28% 复 发 / 难 治 CLL 患 者 无 进 展 生 存 PFS 期 目 前 才 观 察 3 5 年 总 生 存 OS 期 还 未 达 到 这 两 种 口 服 靶 向 中 好 前 景 且 患 者 在 门 诊 就 可 以 接 受 此 两 种 药 物 的 治 疗 效率 ORR 达到 95% 明显高于以往治疗 CLL 的方案 外周 T 细胞淋巴瘤 这是一类多见于亚洲人群的疾病 当前基本没有一 线方案 复发后生存率非常低 年 FDA 批准 的 5 种治疗外周 T 细胞淋巴瘤药物的单药治疗的有效率只 默 已 经 有 了 一 定 的 突 破 本 次 ASCO 年 会 上 报 告 从 巴白血病 接受 CAR-T 治疗 年龄 岁 美国宾夕 者 中 36 例 获 得 了 CR 最 长 持 续 时 间 已 达 38 个 月 且 与 肿瘤负荷 早晚期无关 但是 CAR-T 治疗副作用大 有 炎 性 暴 发 因 子 综 合 征 的 出 现 却 未 找 到 自 杀 基 因 患 者 须在重症监护室 ICU 接受严密监护 此外 CAR-T 治疗 费 用 昂 贵 每 疗 程 约 100 万 美 元 因 此 FDA 已 发 出 警 告 必 须 尽 力 检 测 和 评 估 患 者 接 受 该 治 疗 的 安 全 性 有 25% 左右 完全缓解 CR 率为 8% 20% ORR 最高为 CAR-T 治疗必须规范 标准并进行质量控制 现在已找 淋巴瘤的治疗中显示了良好的疗效 我国自主研发的 疗法 细胞数减低 在减低预处理的情况下进行免疫治 28% 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 HDACi 已在外周 T 细胞 HDACi 西达本胺已经使用 400 例次 在本次会议上受到与 到更好 更安全的方法 CAR-K NK 细胞毒杀伤免疫 疗 当前正在用于白血病和淋巴瘤的研究 50

2 主题报告 Keynote Review 淋巴瘤 摘要号 LBA 8502 Obinutuzumab 在 inhl 患者中显示 PFS 获益 Ⅲ 期开放标签研究 GADOLIN 纳入 396 例利妥昔单抗耐药惰性非霍奇金淋巴瘤 (inhl) 患者, 随机接受苯达莫司汀单药 (B) 或苯达莫司汀联合 obinutuzumab (GB), 后者中无疾病进展患者随后接受 obinutuzumab 维持治疗 中位观察时间为 20 个月 (B) 和 22 个月 (GB) 通过独立放射设备 (IRF) 评估的中位无进展生存 (PFS) 期为 14.9 个月 (B) 和未达到 (GB) (P= 外国专家点评 摘要号 LBA 8502 复发 / 难治 inhl 患者的新希望 ) 研究者评估的中 位 PFS 期为 14 个月 (B) 和 29 个月 (GB)(P<0.0001) 诱导治疗结束时,IRF 评估的总有效率 (ORR) 或完全缓解 (CR) 率无显著差异, 从治疗开始到 12 个月最佳 ORR 以及初步总生存 (OS, 两组中位 OS 未达到 ) 也无显著差 美国梅奥诊所的 Grzegorz S. Nowa kowski 教授在现场点评中提到,obinu tuzumab 是一种工程化的新型抗体, 靶向 B 细胞 CD20 蛋白, 通过工程化 FC 段提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) Nowakowsk 教授先回顾了该研究的设计,GADOLIN 是一项国际性的随机 开放标签的研究, 包括滤泡 疗方案, 有望改变临床实践 同时,Nowakowski 还提出了以下值得考虑的问题 在 6 个月的诱导治疗后, 两组有效率并无差异, 并且此后两组的 PFS 曲线才开始分离, 我们不禁会问, 该研究中维持治疗发挥了怎样的作用? 不幸的是, 当前对于利妥昔单抗耐药持续时间 异 B 组的 3 级嗜中性粒 细胞减少症和输注相关反应 等不良反应少于 GB 组, 但 3 级血小板减少症 贫血 和肺炎等在 B 组较常见 性淋巴瘤 (FL) 边缘区淋巴瘤 (MZL) 并没有相关的数据 相对 GB 诱导治疗小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 在内的 CD20 后的 G 维持治疗而言, 如果对照组患者阳性 inhl 患者 413 例, 经利妥昔单抗在维持治疗阶段开始对利妥昔单抗敏治疗耐药后随机接受 B 单药或者 GB 诱感并采用利妥昔单抗维持治疗又会是导治疗随后 CR 部分缓解 (PR) 或者疾怎样的结果? 病稳定 (SD) 患者接受 G 维持治疗 24 个另一个需要明确的问题是治疗费月 Nowakowski 教授表示, 很明显, 该用 B 组 6 周期的费用约为 6.5 万美元, 研究达到了主要终点,GB 组 PFS 有显 GB 联合治疗随后 G 维持治疗组的费用著改善, 研究结果令人振奋 ; 而且, 他认超过 15 万美元, 差异非常显著 还有为 GB 随后 G 维持治疗代表了对 R 耐药待明确的一个问题是,G 联合不同于 B 的复发 / 难治 inhl 患者的一种有效治化疗的方案时是否会有相同的获益 中国医学论坛报社 51

3 Keynote Review 主题报告 朱军 摘要号 8516 CTL 019 细胞用于 复发 / 难治 CD19 阳性淋 巴瘤患者显示有前景 此项 Ⅱa 期研究显示, 在 CD19 阳性的复发 / 难治弥漫 大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和 滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者中, 靶向 CD19 的嵌合抗原受体 修饰 T 细胞 (CAR-T), 即 CTL 019 细胞, 可诱导持续性 应答, 并且毒性反应可接受 20 例预期生存小于 2 年的 FL (7 例 ) DLBCL(12 例 ) 或套细 胞淋巴瘤 (1 例 ) 患者接受 CTL 019 治疗, 出现细胞因子 释放综合征以及一过性谵妄 和脑病等神经病学毒性反应 的患者分别为 15 例和 3 例 对于 3 个月可评估应答的 18 例患者, 总有效率为 67% (DLBCL 50% FL 100%) 在中位随访 6 个月时, 可评估 患者的无进展生存率为 59% (DLBCL 37% FL 100%) 中国专家点评 摘要号 LBA 8502 首个随机临床研究证实新型 CD20 抗体改善利妥昔单抗耐药惰性 B 细胞淋巴瘤 PFS 北京大学肿瘤医院 朱军 外国专家点评 摘要号 8516 CAR-T 治疗淋巴瘤的前景展望 美国耶鲁大学的 Madhav Dhodapkar 教授在现场点评中提到,CAR-T 具有抗 体的高亲和力和特异的结合力特性以及 T 细胞诱发溶解的特性, 不仅能靶向耐药 / 高 危的肿瘤细胞克隆, 而且活性的发挥独立 于主要组织相容性复合体 (MHC)/ 抗原的 表达, 或许也可能长期存在从而带来持久 应答 本次年会公布了 GADOLIN 的初步 研究结果, 显示即便对于利妥昔单抗已经 耐药的惰性 B 细胞淋巴瘤患者, 糖基化的 新型 Ⅱ 型 CD20 单抗 obinutuzumab [GA101/Gazyva(G)] 仍然获得较高疗效, 其联合苯达莫司汀 (GB 组 ) 能够显著改善 复发 / 难治惰性 B 细胞淋巴瘤患者的 PFS, 较苯达莫司汀单药治疗 (B 组 ) 延长了至少 1 倍 这是首个随机临床研究证明了, 在 利妥昔单抗耐药的惰性 B 细胞淋巴瘤中, 新型 CD20 抗体能够改善 PFS 但是该研 究也提示 :1 两组的总有效率和完全缓解 率无差异, 再次说明对于惰性 B 细胞淋巴 瘤而言, 缓解率不能代表生存获益, 在临 评估当前 CAR-T 研究的临床有效 性, 还存在一些挑战 我们看到了其治疗 的前景, 但是, 大多数为小样本研究, 使用 的方法也不一致 ( 甚至在同一组的不同报 告中也是如此, 如针对数个抗原靶点使用 床研究设计和临床实际工作中值得关注 ; 2 两组患者总生存 (OS) 无差异, 不排除随 访时间过短的原因, 但是在惰性 B 细胞淋 巴瘤中获得 OS 的改善确实非常困难, 即 便在 PRIMA 研究中长期随访也未发现利 妥昔单抗维持治疗能够改善滤泡性淋巴 瘤患者的 OS;3 尽管两组的耐受性均较 好, 但是值得注意的是,GB 组的苯达莫司 汀剂量为 90 mg/m 2,B 组的苯达莫司汀剂 量为 120 mg/m 2, 即便如此,GB 组 3 级的 总体不良反应仍高于 B 组, 尤其是中性粒 细胞减少和输注反应, 而 B 组 3 级血小 板减少 贫血和肺炎的发生率较高, 这也 是在未来临床应用中特别需要注意之处 了不同的抗体 ), 第 2 代 CAR 是否更优仍 不明确或者说还存在争议, 在 CAR-T 治 疗中所用的淋巴细胞删除方法也不统一, 中国医学论坛报社 大多数队列研究报告所用的意向性分析 都有限, 尽管持久应答看起来似乎可行, 但总体应答持久性仍难以评估等 CAR-T 的理想靶点应具有如下特 性 : 大多数肿瘤细胞都表达, 而且是表达 于细胞表面, 对于肿瘤的生长特别重要, 以及正常细胞不表达或者靶向时毒性可 接受 早期的研究已证实, 将非霍奇金淋 巴瘤 (NHL) 的 CD19 作为抗原靶点是合理 的 当前的临床研究显示了其在 NHL 中 52

4 主题报告 Keynote Review 有前景, 但有关 CAR-T 持续存在的数据以及如何进行照研究仍然是有待解决的问题 CAR-T 的临床目标是有效 安全和可行 将来的研究在改善有效性方面需要朝以下几个方面去改进 更好的抗原靶点, 更佳的生存,CAR-T 更持久存在, 以及在肿瘤微环境中克服免疫抑制 提 高安全性则需要更好地理解细胞因子释 和安全性的同时, 谨慎设计对照研究将会 放综合征 / 神经毒性的生物学机制 找到预 使患者从包括该治疗在内的综合治疗中 测因素或生物标志物以及构建带有保护 中国专家点评 摘要号 8516 CAR-T 治疗淋巴瘤疗效更进一步 北京大学肿瘤医院 朱军 本次会议上公布了 CTL 019 治疗复 发难治 CD19 阳性非霍奇金淋巴瘤患者的 3. 虽然本摘要没有做详细报道, 但是 Ⅱa 期临床研究数据, 是目前有关 CAR-T 在后续卢加诺 (Lugano) 国际淋巴瘤会议细胞在淋巴瘤应用中的最好疗效 上, 研究者报告的更多数据显示, 在该研究结果带来了以下提示 DLBCL 中, 疗效和输注细胞数量及细胞在 1.CTL 019 CAR-T 细胞治疗对滤泡 性淋巴瘤 (FL) 效果最佳, 不仅有效率 措施的下一代 CAR 为了提高整体的可行性, 需要探索与其他治疗方案的联合治 疗以及在更多的中心进行使用 在总结中,Dhodapkar 教授表示, 靶 向 CD19 的 CAR-T 治疗在 B 细胞恶性肿 瘤中表现了非常有希望的前景, 为当前肿 瘤免疫学治疗的有效性再添新数据 ; 在我 们不断努力地提高 CAR-T 治疗的有效性 获益 富不无关系 体内存在状态显著相关, 再次警示临床应用 CAR-T 细胞治疗时必须做到良好的质 100%, 且疗效持续时间最久, 在中位随访 量控制, 这也是为何美国在东西海岸分别 6 个月的时候, 全部 6 例 FL 患者均处于无 集中设立两个中心进行 CAR-T 治疗的主 中国医学论坛报社 进展生存状态 ; 弥漫大 B 细胞淋巴瘤要原因 (DLBCL) 的有效率虽然仅为 50%, 但是在 4. 目前对于预处理方案尚未达成共这样一组高度难治的患者中, 能够获得如识, 一般倾向于选择以环磷酰胺或氟达拉此疗效已然非常瞩目, 何况在中位随访 6 滨为主的方案, 清除调节性 T 淋巴细胞个月的时候, 仍然有 37% 的患者没有发生 (Treg 细胞 ) 似乎也已经不再是预处理方疾病进展 套细胞淋巴瘤的疗效不甚满案的主要目标 意, 可能与入组患者过少有关 5. 对于疾病进展迅速的患者,CAR-T 2. 该研究报告的副作用较既往研究细胞治疗的选择需要慎重, 在细胞回输之的发生率低, 严重程度也低, 好于预期, 与前可能就已经出现疾病进展, 无法达到预经过较长时间的临床应用后处理经验丰期疗效 53

5 Keynote Review News 主题报告业界资讯 ASCO 摘要号 4035 重组人血管内皮抑素联合确定性化放疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的 Ⅱ 期随机研究 四川省肿瘤医院四川省肿瘤研究所 背景 吕家华李涛等 重组人血管内皮抑素 ( 恩度 ) 为一种肿瘤血管发生 抑制剂 此项 Ⅱ 期随机研究的目的在于评估重组人血 管内皮抑素联合化放疗 (CRT) 治疗局部晚期食管鳞状细 胞癌 (ESCC) 的有效性和安全性 方法 体力状态为 0~1 的局部晚期 ESCC 患者被随机分为 两组 : 试验组 ( 重组人血管内皮抑素 7.5 mg/m 2,d1~d14 联 合 CRT) 对照组 ( 仅 CRT) 两组患者均接受基于多西 他赛 (75 mg/m 2,d1)/ 顺铂 (25 mg/m 2,d1~d3) 的调强放疗 (IMRT,60~66 Gy/30~33 f/6~7 周 ) 在重组人血管内皮 抑素治疗前后通过 CT 灌注扫描和免疫组化染色评估肿 瘤微血管密度 (MVD) 主要终点为总生存 (OS) 期 次要终点为重组人血 管内皮抑素对血管发生 无进展生存 (PFS) 期和客观应 ASCO 摘要号 e20087 答率 (ORR) 的影响 结果 在 2012 年 10 月至 2014 年 9 月期间,63 例患者被纳入并 被分入试验组 (n=32) 或对照组 (n=31) 试验组实现 ORR 轻 度改善 (62.3%, 对照组 55.1%), 以及 1 年 OS 率 (78.1% 对 67.7%) 和 2 年 OS 率的显著提高 (56.2% 对 45.1%) 试验组 的中位 PFS 期延长至 16.5 个月, 对照组则为 9.3 个月 (P< 0.05) 与单用 CRT 相比, 重组人血管内皮抑素联合 CRT 使 校正 MVD 的肿瘤血流量 (BF) 和血容量 (BV) 显著降低 两 组的毒性反应无显著差异 未观察到新出现或预期之外的 重组人血管内皮抑素相关性毒性反应 结论 重组人血管内皮抑素联合 CRT 可减少肿瘤血管发 生 在此项研究中, 重组人血管内皮抑素联合 CRT 的短 期和长期效应均较单用 CRT 有所改善 连续静脉输注重组人血管内皮抑素联合达卡巴嗪一线治疗转移性肢端黑色素瘤的 Ⅱ 期试验初步结果 北京大学肿瘤医院 中国医学论坛报社 崔传亮郭军等 背景一项 Ⅱ 期研究显示, 与达卡巴嗪 (DTIC) 联用时, 重组人血管内皮抑素可有效治疗转移性黑色素瘤患者, 尤其是肢端黑色素瘤患者 临床前数据提示, 连续静脉输注重组人血管内皮抑素较间断用药更为有效 该项 Ⅱ 期研究被加以 开展, 以评估连续静脉输注 (CIV)Ⅱ 联合 DTIC 作为转移性肢端黑色素瘤一线治疗方案的有效性和安全性 方法 20 例既往未经治疗且无 C-Kit/BRAF 突变的转移性肢端黑色素瘤被纳入此项研究, 给予 DTIC(250 mg/m 2, 54

6 主题报告业界资讯 Keynote News Review d1~5) 联合重组人血管内皮抑素 CIV[Baxter 输液泵 2 ml/h; 7.5 mg/(m 2 d) 或 15 mg/(m 2 d),d1~14)] 以 28 天为一周期 持续应用此方案, 直至疾病进展 (PD) 或出现不可耐受毒性 反应 主要终点为无进展生存 (PFS) 期, 次要终点包括疾病控 制率 (DCR) 和安全性 结果 从 2013 年 12 月至 2014 年 10 月,10 例患者被纳入 A 组 ( 重组人血管内皮抑素 7.5 mg/(m 2 d)+dtic), 另外 10 例患 者被纳入 B 组 ( 重组人血管内皮抑素 15 mg/(m 2 d)+ DTIC) 在 A 组中,M1a 疾病为 30%,M1b 为 50%,M1c 为 20%; 在 B 组中,M1a 为 20%,M1b 为 30%,M1c 为 50% A 组 平均治疗周期为 3.1( 范围 1~6),B 组为 2.6( 范围 1~6) ASCO 摘要号 e15253 至末次 2015 年 1 月随访时,9 例患者发生疾病进展 (PD) A 组的估计中位 PFS 期为 3.0 个月 (95% CI:0.86~ 5.14),B 组为 6.0 个月 (95% CI:1.69~10.31,P=0.178, 时序检 验 ) B 组的 DCR[80%;8 例疾病稳定 (SD) 和 2 例 PD] 高于 A 组 (50%;5 例 SD 和 5 例 PD), 无统计学意义 联合治疗 耐受性良好, 无 3/4 级毒性反应 ; 最常见副作用为 B 组中 的间断心悸 (2/10), 心电图监测显示无 ST-T 改变的窦性 心动过速 结论 在转移性肢端黑色素瘤患者中, 以连续输注方式应用重 组人血管内皮抑素较为安全,15 mg/(m 2 d) 联合 DTIC 实现的 估计 PFS 和 DCR 可能优于 7.5 mg/(m 2 d) 重组人血管内皮抑 素联合 DTIC 目前仍需要实施更大样本量的对照研究 卡培他滨联合重组人血管内皮抑素和立体定向放疗一线治疗局部晚期胰腺癌患者的 Ⅱ 期临床试验 第三军医大学大坪医院 背景 单锦露王东等 此项研究的目的为评估卡培他滨联合重组人血管 内皮抑素和立体定向放疗治疗局部晚期胰腺癌的有效 性和安全性 方法 2013 年 10 月至 2014 年 10 月期间, 在大坪医院招募 组织学诊断为局部晚期胰腺癌且年龄为 40 岁及以上患 者进入此项单臂 Ⅱ 期试验 患者接受卡培他滨 (1000 mg/m 2 每天两次 ) 联合重组人血管内皮抑素 (3 ml 浓缩剂 加至 500 ml 盐水中, 均匀静脉滴注, 滴注时间 3~4 小时 ) 治疗 14 天, 每 21 天重复一次治疗 6 周期 将立体定向放 疗应用于胰腺局部病变, 总剂量为 40 Gy 分割 10 次 主要终点为无进展生存 (PFS) 期, 次要终点包括总 生存 (OS) 期 至治疗失败时间 (TTF) 和安全性 ; 仅纳入经 确定 CT 评估的患者行意向治疗分析 中国医学论坛报社 结果 13 例患者可评估应答 中位 PFS 期为 10.0 个月 (95% CI 5.01~14.99), 中位 OS 期为 20.0 个月 (95% CI 2.52~37.48), 中位 TTF 为 10 个月 (95% CI 3.35~16.65) 3/4 级血液系统和非血液系统毒性反应罕见 所有副作 用均可耐受并且为可逆性 结论 在接受卡培他滨治疗的局部晚期胰腺癌患者中, 放 化疗联合重组人血管内皮抑素具有潜在生存益处 55

7 社 报 论 坛 学 医 国 中

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