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1 张力粤港澳中枢神经再生研究院

2 个人简介 : 粤港澳中枢神经再生研究院 张力, 现任粤港澳中枢神经再生研究院讲师, 暨大 双百英才 入选 , 香港大学生物科学专业 ( 本科, 一等优秀毕业生 ) , 香港大学生物科学学院 ( 博士 ) 2014/1-2014/6, 香港大学博士后 2014/7- 今, 暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院 主要从事小脑神经元功能发育和疾病相关研究 主持国家自然科学基金 1 项, 广东省自然科学基金 2 项, 参与国自然 3 项 发表 SCI 论文最高影响因子 8.7( 一作 )

3 课程目录 : 粤港澳中枢神经再生研究院 听觉系统 ( 听觉系统的结构 听觉信号转导 听觉中枢 ) 味觉系统 ( 味觉感受器 信号转导 味觉中枢 ) 10 月 18 日 嗅觉系统 ( 嗅觉感受器 信号转导 嗅觉中枢 ) 躯体感受 ( 躯体感受器和中枢通路 痛觉感受 ) 本体感觉 ( 前庭感受器和中枢通路 本体感觉感受器及中枢通路 ) 躯体运动 ( 脊髓运动神经元和感受器 反射性运动 节律运动 ) 10 月 25 日 中枢运动调控 ( 运动皮层 小脑 基底节对随意运动的调节 ) 自主神经系统 ( 交感副交感神经 递质 内脏调节 高级调控 ) 11 月 1 日

4 参考书目 : Kandel et al (2013) Principles of neural science (5 th edition) 骆利群等 (2016) Principles of neurobiology

5 感觉系统的整合模型 感受器 外周神经 / 上皮组织 信号收集 / 转导 低级神经元 电信号整合 上行传导 皮层中枢 信息再加工 整合分析 视网膜中脑 LGN 视皮层 耳蜗中脑下丘听皮层 嗅上皮嗅球嗅皮层 味蕾丘脑味觉皮层

6 一 听觉系统 听觉感受器的结构 听觉信号在外周的转导 中枢神经系统对信号的处理 人工耳蜗 右侧骨迷路解剖示意图, 节选自 Henry Gray (1918) Anatomy of the Human Body

7 1.1 人耳的结构组成 外耳 中耳 内耳 耳廓 组成结构功能 砧骨 镫骨 前庭神经 外耳 耳廓 外耳道 收集声音 中耳 中耳腔 听小 声音转化为 骨 ( 锤骨 砧 机械运动 锤骨 外耳道 鼓膜 中耳腔 卵圆窗 耳蜗神经 耳蜗 内耳 骨 镫骨 ) 耳蜗 前庭器 官 听神经 感受听觉信 号 位置 咽鼓管 人耳解剖结构, 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p655)

8 1.2 声音信号的机械转导 外耳对声压的增益效应 中耳的声阻抗匹配机制 内耳基底膜振动 锤骨 砧骨镫骨 卵圆窗 耳蜗孔 前庭阶 ( 外淋巴液 ) 基底膜 鼓膜 中阶 ( 内淋巴液 ) 鼓阶 ( 外淋巴液 ) 外耳道的共振效应, 可增强约 15dB 强度 ( 常见的 3 500Hz 频率附近 ) 1. 杠杆机制 ( 听小骨 ) 2. 面积比机制 ( 骨膜 卵圆窗 ) 3. 鼓膜变形机制 ( 弧形骨膜的杠杆 效应 ) 可增强约 33dB 强度 (44 倍 ) 耳蜗淋巴液传递卵圆窗振动, 在中阶内基底膜形成行波 ( 各部分振动相位不同 )

9 1.3 耳蜗基底膜的振动模式 基底膜不同位置的最佳反应 ( 表示为最大振幅 ) 对应的频率不同 声音 ( 正弦波 ) 振动诱发基底膜不同相位的振动波形 低频的最佳反应位于顶部 中频最佳反应位于基底膜中部 高频最佳反应位于耳蜗基部 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p658) 复杂声音同时诱发基底膜多个位置的振动

10 1.4 声音感受单元 : 柯蒂氏器 (Organ of Corti) 柯蒂氏器位于耳蜗中阶基底膜上 基底膜和盖膜的相互作用引起毛细胞形变 耳蜗骨壁 盖膜 内毛细胞 外毛细胞 前庭阶 血管纹 中阶 盖膜 柯蒂氏器 螺旋神经节 鼓阶 基底膜 支持细胞 基底膜 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p661)

11 毛细胞尖端具多排高低不同的静纤毛 ( 约 60 根 ) 微绒毛 静纤毛 动纤毛 1.5 毛细胞的结构和形态 基体 扫描电镜示毛细胞尖端纤毛束 ( 高约 8μm) 皮板 紧密连接带状桥粒 细胞核 支持细胞 传入神经 基板 传出神经 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p662)

12 盖膜 粤港澳中枢神经再生研究院 1.6 毛细胞的形变和兴奋性 基底膜上升时, 毛细胞纤毛束向最长纤毛方向弯曲, 细胞兴奋 ( 去极化电位 ) 内毛细胞外毛细胞 基底膜位于振动中位时, 毛细胞纤毛束恢复形态, 细胞静息电位 基底膜 基底膜下降时, 毛细胞纤毛束向最短纤毛方向弯曲, 细胞抑制 ( 超极化电位 ) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p668)

13 1.7 毛细胞纤毛的机械 - 电传导 静纤毛尖端由微纤维尖连接 纤毛位移引起感受器电位去极化 / 超极化 微纤维尖连接 横向接触 动纤毛静纤毛 纤毛小根 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p664)

14 1.8 毛细胞尖端连接的机械门控离子通道 纤毛向较短方向 ( 左侧 ) 弯曲时, 机械门控离子通道关闭, 钾离子停止内流, 细胞感受器电位超极化 机械力纤维尖连接离子通道静息态刺激态 顶面 电压门控钙离子通道 去极化 纤毛向较长方向 ( 右侧 ) 弯曲时, 机械门控离子通道开启, 钾离子内流, 细胞感受器电位去极化 纤毛去极化引发胞体钙离子内流, 引起神经递质释放 螺旋神经节末梢 节选自 Luo (2016) Principles of Neurobiology (p239)

15 1.9 耳蜗毛细胞的神经支配 大部分 (90%) 螺旋神经节细胞感受内毛细胞输入 外毛细胞 每个节细胞只和一个毛细胞形成连接 ; 每个内毛细胞支配约 10 个节细胞 螺旋神经节细胞 内毛细胞 少量节细胞感受外毛细胞输入 ( 多对一 ) 自上橄榄核的传出神经直接支配外毛细胞, 间接调控内毛 - 神经节轴突末端 至耳蜗核 ( 传入 ) 自上橄榄复合体 ( 传出 ) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p676)

16 阈值 (db) 1.10 特定纤毛的反映频率和拓扑学神经投射 耳蜗不同位置纤毛的特定最佳反应频率 ( 表现为低分贝阈值 ) 不同纤毛 ( 代表特定声音频率 ) 通过节细胞 听神经投射至脑干耳蜗核背腹侧不同区域 无外毛细胞 耳蜗螺旋神经节耳蜗核 听神经 背侧 基底膜 顶端 频率 (khz) ( 耳蜗 ) 基部 节选自 Luo (2016) Principles of Neurobiology (p241) 腹侧

17 音量 (db) 粤港澳中枢神经再生研究院 1.11 外毛细胞精细运动对声音信号的放大作用 外毛细胞具备纤毛束运动 ( 水平 ) 和胞体运动 ( 垂直伸长 / 缩短 ), 进一步加强基底膜振动, 放大内耳毛感受声音信号 外毛细胞内 prestin 蛋白功能缺失显著提高声音反应阈值 ( 降低听觉敏感度 ) 纤毛束运动 纤毛束变形机械传导通道开启 变异 Prestin 基因敲入小鼠 纤毛束运动 胞体运动 声音刺激 内毛细胞去极化 野生型 基底膜位移 外毛细胞去极化 外毛细胞缩短 电致运动 (= 胞体运动 ) 频率 (Hz) 节选自 Luo (2016) Principles of Neurobiology (p244, 245)

18 1.12 中枢神经听觉传导通路 简化的听觉传导通路 ( 仅展示兴奋通路 ) 耳蜗核 ( 延髓 ) 内侧膝状体核 ( 丘脑 ) 听觉皮层 听神经 至上丘下丘 ( 中脑 ) 外侧丘系 ( 桥脑 ) 上橄榄核 ( 桥脑 ) 背侧耳蜗核直接投射至对侧下丘, 或经过外侧丘系间接投射 腹侧耳蜗核直接投射至同侧和对侧上橄榄核 上橄榄核神经元投射至下丘 下丘神经元经上丘 内侧膝状体核 投射至听觉皮层 耳蜗 节选自 Luo (2016) Principles of Neurobiology (p246)

19 最大反应 (%) 反应幅度 粤港澳中枢神经再生研究院 1.13 声源位置反映为拓扑排列神经元的异向激活 上橄榄核内, 由双侧耳蜗核投射造成的神经元不同反应时间差, 决定最大反应幅度 左耳 ( 同侧 ) 左脑 背侧 下游 ICX 神经元整合不同频率特征反应神经元信号, 决定声音位置 ( 双耳时间差 ITD) 同侧纤维 低频 腹侧 右耳 ( 对侧 ) 对侧纤维 高频 双耳时差 ITD(μS) 节选自 Luo (2016) Principles of Neurobiology (p247)

20 最大反应 (%) 粤港澳中枢神经再生研究院 1.14 下丘和上丘形成声源的空间分布 雪貂上丘内不同神经元对应不同位置声音 猫头鹰上丘特定神经元的最佳空间反应位置 最大反应 (%) 上丘神经元 仰角 上丘神经元 水平偏转角度 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p696)

21 1.15 听觉皮层对不同频率声音的反应 蝙蝠皮层听觉感受区域分为 : FM 区, 计算声源距离 CF 区, 计算声源速率 DSCF 区, 感受回声频率 蝙蝠 FM 区在体电生理记录 : FM-FM 敏感神经元对单独脉冲或回声无显著反应 该类神经元对配对的脉冲 - 回声信号有显著反应 神经元的反应幅度和脉冲 - 回声时间间距呈现负相关性, 从而计算声源距离 脉冲 回声 脉冲 - 回声配对 非配对 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p702)

22 1.16 声音信号在皮层的平行传导 后顶叶皮层 前额叶皮层 听觉皮层的前侧神经元投射至前额叶腹侧, 感受声音的性质 频率 前额叶皮层 颞叶皮层 T2/T3 后顶叶皮层 位置信号 内侧膝状体核 ( 丘脑 ) 听觉皮层背侧的神经元投射至前额叶后侧, 传递声源的位置信号 声源位移 顶叶皮层可参与声音的波谱移动分析 ( 和语言感受能力紧密相关 ) 声音性质 ( 频率 ) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p704)

23 补充材料 : 人工耳蜗 发射天线 皮肤 接受天线乳突骨 外界声音经过加工后转化为电信号, 直接作用于临近鼓阶的耳蜗神经 接收电路 听神经 前庭阶 前庭膜 柯蒂氏器 耳蜗 螺旋神经节 基底膜 外耳道 骨膜 卵圆窗 电极阵列 耳蜗神经 电极 外置声音处理器 鼓阶 塑料 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p679)

24 二 嗅觉系统 嗅上皮 嗅球 嗅皮层 信息素 不同的化学气味可诱导线虫进入不同发育模式, 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p726)

25 2.1 嗅觉系统结构组成 嗅觉感受系统由嗅上皮 嗅球和嗅皮层三部分组成 嗅球 小球 嗅球 嗅皮层 丛细胞 僧帽细胞 锥体细胞 嗅皮层 筛板 嗅上皮 嗅上皮 嗅觉感受器 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p713)

26 2.2 嗅上皮结构 嗅上皮位于鼻腔内, 在人类中大约 5cm 2 面积, 包含了广泛分布的胶质样支持细胞 基细胞和嗅觉感受器 ( 神经元 ) 嗅神经元寿命为 30~60 天 ( 可不断再生 ) 嗅觉感受器树突末端特化为纤毛结构伸出鼻粘膜, 分布有味道受体 至嗅球 基细胞 基细胞 轴突 嗅觉感受器 嗅觉感受器 树突 支持细胞 支持细胞 粘膜 纤毛 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p714)

27 2.3 味道受体结构 味道受体属于 G 蛋白偶联受体 (GPCR), 具七次跨膜结构, 通过 camp 第二信使激活离子通道, 诱发膜去极化, 引起动作电位 味道分子 腺苷酸环化酶 环核苷酸门控通道 细胞外侧 静息态 味道受体 G 蛋白 细胞质 激活态 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p715)

28 2.4 不同味道分子由特定组合的受体识别 气味分子味道受体气味 每个特定的嗅觉感受器只表达一类味道受体, 每个受体可识别多种味道 每种味道可由多种受体的特定组合所识别 这一机制极大提高了嗅觉系统的辨识度, 可使用有限数目的嗅觉感受器 ( 编码基因 ) 识别成千上万的味道分子 分子结构的微小改变因此可能造成味道的巨大变化 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p716)

29 2.5 味道感受器分布于嗅上皮的不同位置 每种味道受体均分布于嗅皮层的多个区域 嗅皮层每个区域均同时存在多种味道受体 嗅上皮 嗅上皮 味道受体表达 味道受体表达 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p717)

30 小球 粤港澳中枢神经再生研究院 2.6 味道感受器向嗅球的投射 嗅皮层内同种味道感受器汇聚投射至嗅球两侧的两个小球结构中 嗅球 每个小球样结构特定接受一类味道感受器的投射 每种气味可以激活特定组合的多个小球结构 ( 为什么?) 嗅上皮 上述汇聚投射结构有助于感受微量的气味信号, 同时可以在不断再生的嗅觉感受细胞中维持稳定的信号转导 表达相同味道受体的神经元 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p719)

31 2.6 味道感受器向嗅球的投射 (cont.) 正常小鼠的嗅上皮中均匀分布着不同类型的嗅觉感受器 同类嗅觉感受器的轴突投射至嗅球的单一小球结构 野生型 敲除了特定嗅觉感受器的转基因小鼠 原本表达该类嗅觉感受器的神经元投射至其它小球结构嗅觉感受器直接影响神经元投射 ( 机制未知 ) 感受器基因敲除 小球结构 嗅球 嗅皮层 嗅觉感受细胞 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p1237)

32 2.7 嗅皮层的神经投射 僧帽细胞 僧帽细胞 副嗅球 外侧嗅束 丛细胞 嗅球 嗅前核 嗅结节 梨状皮质 杏仁核 内嗅皮质 犁鼻器 嗅上皮 对侧嗅球 下丘脑 嗅皮层主要由五部分组成 梨状皮质被认为是主要的嗅觉皮层区域, 可进一步投射至额叶 眼眶皮质 ( 味觉识别 ), 以及杏仁核 ( 情绪反应 ) 和下丘脑 ( 基本生理反应 ) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p720) 下丘脑 丘脑 海马 额叶皮质 眼眶皮质

33 补充材料 : 信息素 ( 外激素 ) 信息素 (Pheromone) 是一类由动物分泌到体外 ( 皮肤分泌腺 尿液等 ) 的小分子化学物质, 可诱导其它同类动物的行为或生理学反应 ( 如求偶 / 交配 侵略等 ) 信息素可以通过鼻腔粘膜上嗅觉感受器和犁鼻器两个不同结构被感知 梨鼻器不同区域分布 V1R 和 V2R 两类信息素受体 (GPCR 家族 ), 感受细胞经过副嗅球投射至内侧杏仁核 ( 情绪 ) 和下丘脑 ( 生理功能 ) 目前在人类中尚未发现信息素存在的确凿证据, 人类也不具有梨鼻器 - 副嗅球结构 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p722)

34 三 味觉系统 味觉系统组成 味蕾和味觉感受器 人体舌头上味蕾分布的示意图, 由美国 FUSE 工作室绘制 ( news/local/2013/october/7/fuse-creating-sciencefiction-both-disgusting-and-eerily-beautiful)

35 味觉皮层 3.1 味觉系统结构组成 丘脑腹后核 味道由分布于舌表皮的味蕾感受 味蕾分为三种 : 菌状乳头分布于舌前 2/3 位置 ; 叶状乳头分布于舌后缘 ; 轮廓乳头分布于舌后部 舌 鼓索神经 舌咽神经 膝状神经节 岩神经节 孤束核 味觉区 味觉信号经过鼓索神经 ( 颅神经 VII- 面神经的分支 ) 和舌咽神经 ( 颅神经 IX) 投射至脑干孤束核 (NTS), 进一步经过丘脑腹后核在味觉皮层形成味觉 咽 结状神经节 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p727)

36 3.2 味蕾的结构形态 味蕾顶端具有小开口结构, 内有约 100 个味觉感受器 ( 其顶端纤毛伸出味孔 ) 以及其它支持细胞和基部干细胞 ( 不断再生替换味觉感受细胞 ) 舌咽神经 鼓索神经 味孔 唾液 味觉细胞 轮廓乳头 叶状乳头 味觉传入神经 至感觉神经元 菌状乳头 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p728)

37 3.3 不同类型的味觉感受器 咸 ( 钠离子通道 ) 酸 ( 钠 - 氢离子通道 ) 味孔 五种基本味道 : 甜 酸 苦 咸 鲜 甜 苦和鲜味由 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 感受 咸和酸味由特定离子通道感受 苦甜鲜 咸味可能由特定离子通道感受, 但具体分子机制未知 酸味可能由氢离子门控通道感知, 但尚未确定蛋白种类 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p729)

38 最大反应强度 最大反应强度 粤港澳中枢神经再生研究院 3.4 GPCR 对甜 苦和鲜味的感受 最大反应强度 甜味由味蕾上味觉细胞纤毛表面表达的 T1R2 和 T1R3 两种 GPCR 复合体检测 这类复合体多数分布于叶状和轮廓乳头内 ( 舌后部 ) 糖 代糖 部分氨基酸 鲜味由 T1R1 和 T1R3 两种 GPCR 复合体检测, 该类受体对于 L- 氨基酸有较好的反应强度 这类复合体多分布于菌状乳头 ( 舌前部 ) 氨基酸 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p730) 苦味由 T2Rs GPCR 家族 ( 约 30 种 ) 感受 ; 同一味觉细胞可表达多种受体, 从而感受不同苦味分子 T2Rs 表达细胞多分布于叶状和轮廓乳头内 ( 舌后部 )

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