解放军总医院 汪寅章
肾上腺皮质主要分泌激素 糖皮质激素皮质醇 ( 氢化考的松 ) 盐皮质激素醛固酮 去氧皮质酮 (DOC) 性激素主要是雄性激素 去氢异雄酮 ( 去氢表雄酮 ) 4 雄烯二酮 11β- 羟雄烯二酮
皮质醇 ( 氢化考的松 ) 分泌部位由束状带分泌和网状带 作用 促进蛋白质 脂肪分解和糖异生作用 肝糖原合成增加和血糖升高 体内重要应激激素神经 - 内分泌 - 免疫网络的重要调节因子
盐皮质激素 - 醛固酮 分泌部位由球状带分泌 作用促进肾远曲小管潴钠排钾, 调节水盐代谢维持血容量维持血压维持电解质 ( 主要钾 钠 ) 平衡
肾上腺雄性激素 分泌部位由网状和带束状带分泌 作用 促进蛋白质合成有重要作用 雄性化作用 : 虽远不如睾酮强, 但在 21- 羟化酶和 11β- 羟化酶缺陷时由于这些激素合成过多, 可导致男性性早熟和女性男性化 启动男性 ( 青春期 ) 性腺发育?
皮质醇分泌特性 昼夜周期分泌节律性上午 6~9 时分泌最高, 以后逐渐降低, 午夜时最低 凌晨 3 时后逐渐回升 脉冲性分泌分泌呈脉冲性释放 分泌峰以上午 6~9 时最高大 密集午夜时达最低 最稀 应激性手术 外伤 感染 发烧 急性病 疼痛等刺激均可激发其分泌, 精神紧张也可促进分泌 外源性激素治疗抑制激素生理分泌, 上述特性消失
ACTH 和皮质醇昼夜分泌平均相对水平 120 100 80 60 40 20 皮质醇 ACTH 0 8:00 AM 4:00 PM 12:00 AM 8:00 AM
垂体前叶 - 肾上腺皮质激素调节 垂体前叶分泌 ACTH 促进以上三类激素的分泌 只有皮质醇对下丘脑和垂体起负反馈抑制作用
正常人垂体 - 肾上腺皮质轴功能调节 下丘脑 垂体 CRH 靶组织功能 ACTH F 肾上腺 F-CBG FF 刺激 抑制 血液循环 CRH=ACTH 释放素,ACTH= 促肾上腺皮质激素, F= 皮质醇, FF= 游离皮质醇,CBG= 皮质激素结合球蛋白
Addison 病垂体 - 肾上腺皮质轴功能调节 下丘脑 CRH 靶组织功能 垂体 ACTH 肾上腺 F F-CBG FF 血液循环 刺激增强 抑制减弱
垂体功能减低垂体 - 肾上腺皮质轴功能调节 下丘脑 垂体 CRH 靶组织功能 ACTH F 肾上腺 F-CBG FF 血液循环 刺激减弱 抑制减弱
常用糖类皮质激素特性比较 名 称 等效量 * (mg) 抗炎作用 滞钠作用 抑制 HPA 作用 / 抑制时间 h 氢化考的松 ( 皮质醇 ) 20 1.0 1.0 1.0 /<12 醋酸考的松 ( 皮质素 ) 25 0.8 0.8 0.8 /<12 琥珀酸钠氢化考的松 25 0.8 0.8 0.8/ <12 醋酸泼尼松 ( 强的松 ) 5.0 3.0 0.75 4.0/ 12~36 醋酸氢化泼尼松 ( 强的松龙 ) 甲基氢化泼尼松 ( 甲强龙 ) 5.0 3.0 0.75 4.0/ 12~36 4.0 6.2 0.5 4.0/ 12~36 地塞米松 ( 氟美松 ) 0.75 26 0 17/ >48 * 一片的含量, 其疗效相当 ( 约平均生理剂量 )
21 CH 3 18 20 C O 2 1 19 CH 3 10 12 11 13 14 9 8 CH 3 17 16 15 O 3 4 5 6 7 皮质激素前体 ( 孕酮 ) 分子结构式
21 CH 2 OH 21- 羟化酶 (2) O 11β- 羟化酶 (3) OH 19 CH 3 1 9 2 10 8 3 5 7 4 6 18 11 12 13 20 CH 3 C 17 16 14 15 O OH 17α- 羟化酶 (1) 糖皮质激素基本分子结构式
考的松 ( 皮质素 ) 分子结构 ( 无活性 ) CH 2 OH o 11 OH 11 CH 3 C O OH CH 3 O 氢化考的松 ( 皮质醇 ) 分子结构
泼尼松 ( 强的松 ) 分子结构 ( 无活性 ) CH 2 OH o 11 OH 11 CH 3 C O OH CH 3 O 氢化泼尼松 ( 强的松龙 ) 分子结构
CH 2 OH C O OH CH 3 OH CH 3 O 6 CH 3 甲泼尼松龙 ( 甲强龙 ) 分子结构
CH 2 OH C O OH CH 3 F 9 CH 3 16 OH CH 3 O 地塞米松分子结构
糖皮质激素临床应用 替代治疗 ( 生理量 ) 原发性肾上腺皮质功能减退继发性肾上腺皮质功能减退 ( 如 : 垂体前叶功能减退 ) 羟化酶缺乏症 ( 先天性肾上腺皮质增生症 ) 药理剂量 ( 超生理量 ) 治疗抑制自身免疫 抗过敏等抗休克 应激反应等抑制炎症反应等
糖皮质激素替代治疗疾病 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴病损原发肾上腺皮质功能减退 (Addison 病 ) 继发肾上腺皮质功能减退 ( 下丘脑 - 垂体前叶功能减退 ) 羟化酶缺陷等原因导致皮质醇合成障碍 21- 羟化酶缺陷 17α- 羟化酶缺陷 11- 羟化酶缺陷 服药时间每天首次量应尽早服用, 最好起床前服
原发肾上腺皮质功能减退替代治疗 ( 一 ) 特点 : 皮质醇和醛固酮分泌往往同时受损 选药 :(1) 氢化考的松 (2) 强的松 (3) 酌情配用小剂量地塞米松 维持量方案 : 1 氢化考的松,20~30mg/d, 早上 2/3, 晚餐 1/3 盐作用好, 作用时间短, 抑制垂体分泌 ACTH 水平差 ( 皮肤黑 ) 2 强的松 5mg,1/d; 或 7.5mg/d ( 早 5mg, 晚餐后 2.5mg) 根据 ACTH 抑制水平, 晚上改用 / 加用地塞米松 0.25-0.375mg 盐作用弱, 必要时加用甘草酸二胺 50mg,3/d 3 氢考 20mg/ 早 ( 或 10mg/ 早,5~10mg/ 午 ), 地塞米松 0.25-0.375mg/ 晚 ( 抑制凌晨 ACTH 启动峰 )
原发肾上腺皮质功能减退替代治疗 ( 二 ) 应激时剂量调整 轻度应激 ( 如感冒 轻度外伤 过度劳累等 ) 原剂量加倍 ; 中度应激 ( 如中等手术 中等创伤等 ) 增用氢化考的松 100mg/d,iv, 分 3~4 次给 重度应激 ( 大手术 严重感染和重度外伤等 ) 增用氢化考的松 200~400mg/d 分 4 次静滴也可用或相当量的地塞米松 疗效评估 肾上腺皮质功能减低临床症状消失, 皮肤色泽恢复正常, 无过量的表现 ( 如纳亢 体重增加过多 高血压 失眠等早期库欣表现 ) 血浆 ACTH(8am, 4pm) 降到正常水平 ( 测皮质醇无意义 ) 血钾 钠 氯水平正常
继发性肾上腺皮质功能减低替代治疗 特点皮质醇受损, 醛固酮不受影响 药物选择首选强的松或强的松龙 维持量 5mg,1/ 早 或 7.5mg/d( 早 5mg, 晚 2.5mg) 应激期同时 Addison 病 疗效评估只能根据临床表现 测 ACTH 及皮质醇无意义 酌情替代其他垂体功能甲状腺 性腺等激素
妊娠期皮质功能替代治疗 按平时剂量继续替代治疗 头 3 个月严重妊娠反应不能口服时注射地塞米松 1~2mg/d 妊娠最后 3 个月替代剂量可稍增加 分娩时静滴水溶性琥珀酰氢化考的松 25mg,6 小时 1 次, 或地塞米松 2~5mg/d 分娩后 3 天后恢复到平时维持量
羟化酶缺陷病人临床的特点 共同点皮质醇合成障碍, 导致持续高分泌 ACTH, 引起激素合成的中间产物 17- 羟孕酮增多和雄性激素合成异常 个体特点 21- 羟化酶缺陷 : 雄激素过多 ( 去氢表雄酮,DHEA) 导致女性男性化或男性性早熟 ; 经典型者失盐性低血压 低血钠 高血钾 17α- 羟化酶缺陷 : 盐皮质激素 [DOC ( 去氧皮质酮 ) 或醛固酮 ] 过多, 导致低肾素性高血压和低血钾 ; 性激素合成障碍导致性腺不育 11β- 羟化酶缺陷 ( 极少见 ): 雄激素过多和盐皮质激素 ( 主要为 DOC) 过多的表现
21 羟化酶缺陷激素合成改变 ( 非经典型 ) ACTH 胆固醇 负反馈抑制 孕烯醇酮 孕酮 DOC 皮质酮 18 羟皮质酮 醛固酮 17 羟孕烯醇酮 17 羟孕酮 11 去氧皮质醇 皮质醇 去氢表雄酮 4 - 雄烯二酮 11β- 4 - 羟雄烯二酮
21 羟化酶缺陷激素合成改变 ( 经典型 ) ACTH 胆固醇 负反馈抑制 孕烯醇酮 孕酮 DOC 皮质酮 18 羟皮质酮 醛固酮 17 羟孕烯醇酮 17 羟孕酮 11 去氧皮质醇 皮质醇 去氢异雄酮 4 - 雄烯二酮 11β- 4 - 羟雄烯二酮
11 羟化酶缺陷激素合成改变 ACTH 胆固醇 负反馈抑制 孕烯醇酮 孕酮 DOC 皮质酮 18 羟皮质酮 醛固酮 17 羟孕烯醇酮 17 羟孕酮 11 去氧皮质醇 皮质醇 去氢异雄酮 4 - 雄烯二酮 11β- 4 - 羟雄烯二酮
17α - 羟化酶缺陷激素合成改变 ACTH 胆固醇 负反馈抑制 孕烯醇酮 孕酮 DOC 皮质酮? 18 羟皮质酮? 醛固酮? 17 羟孕烯醇酮 17 羟孕酮 11 去氧皮质醇 皮质醇 去氢异雄酮 4 - 雄烯二酮 11β- 4 - 羟雄烯二酮
羟化酶缺陷病人替代治疗难点 正处生长发育期对替代剂量适宜度要求高 过量 : 可抑制生长, 影响身高和发育 不足 :ACTH 抑制不足, 雄性化纠正不够, 骨骺过早愈合影响最终身高 婴幼儿童期体重随年龄增长对激素的需要量不断增加, 替代剂量需不断调整 男性性早熟若成为中枢性早熟时, 需抑制促性激素治疗
羟化酶缺陷病人替代治疗方法 (5 岁 - 青春期 ) 初期治疗宜首选地塞米松初用剂量 :0.75mg,3/d 持续 1 周减量隔 3 天减 0.75mg/d, 直至维持量维持量 0.25-0.75mg/d, 剂量个别化服药时间晚睡前一次顿服 21- 羟化酶缺陷者 ( 多为非经典型 ) 长期维持可选强的松 ( 强的松龙 )5mg,1/ 早, 地塞米松 0.25~0.375mg,1/ 晚 避免地塞米松长期应用副作用长效导致累积性过量, 尤其皮肤紫纹易发 )
羟化酶缺陷病人替代治疗方法 (5 岁前 ) 婴幼儿童宜选用氢化考的松剂量初始每日剂量可按 10~25mg/m 2 体表面积估算, 分 3 次 ( 早 中 晚 ) 给 矫整剂量根据患儿生长情况和疗效评估结果必要时睡前配用小量地塞米松 (5 岁以后 ) 失盐型加服 9α- 氟氢化考的松 0.05~0.2mg/d
羟化酶缺陷病人疗效评估 临床控制满意女性男性化表现逐渐完全消除骨龄和生长曲线恢复正常女性青春期月经来潮血压 血钾和钠正常无剂量过量肥胖线生长速度过低等 实验室指标血浆 ACTH(8am 4pm) 血 17- 羟孕酮 脱氢表雄酮水平降至正常或略低 (17- 羟化酶缺陷者无意义 ) 测皮质醇无意义 男性性早熟者应监测睾酮 LH FSH 水平
羟化酶缺陷病人其他治疗 妊娠期继续替代治疗 3 个月一次监测评估指标 女性男性化 外生殖器畸形作矫形手术 男性性早熟男性中枢性性早熟者 (9~10 岁前 ) 可考虑用促性激素抑制剂, 如曲普瑞林治疗 防止骨骺过早愈合, 影响身高 17α- 羟化酶缺陷者性不育 青春期后按社会性别 ( 多呈女性 ) 用性激素替代治疗存在隐睾者应手术切除
糖皮质激素药理剂量应用 作用主要是抗炎 抑制免疫 抗休克和毒血症及抗过敏等作用 激素治疗的疾病参见讲义 副作用与长期超量应用有关, 超量程度和时间与副作用成正相关 ( 详见讲议 ) 医源性库欣综合征及垂体 - 肾上腺皮质功抑制 萎缩应激性溃疡上消化道出血抵抗力降低导致病菌感染扩散和霉菌感染 ; 胰岛素抵抗导致高血糖和高血脂症 ; 蛋白分解导致伤口愈合延迟 肌肉萎缩 骨质疏松和无菌性股骨头坏死等
药理剂量糖皮质激素应用原则 严格掌握适应证 用药时仔细评估利弊 掌握用药时间 在病情允许情况下, 尽可能缩短大剂量时间 及时停药 掌握剂量 起用量足够, 原发病控制后, 维持剂量尽可能小, 采用每天早上顿服或隔日顿服
糖皮质激素停药原则 停药指证原发病已得到良好控制 ( 缓解 / 治愈 ) 或疗效与副作用相比得不偿失, 甚至无效者时应停药 停药方法一般采用逐步撒停方法, 撒停速度决定于原发病的控制情况和 HPA 轴的被抑制程度 HPA 抑制程度与应用激素剂量 给药方法和疗程有关 ( 见表 )
表 2 强的松治疗剂量 疗程对 HPA 轴抑制的影响 剂量和给药方法 1 周 1 月 6 月 1 年 5 年 替代治疗 ( 7.5mg/d) - - - - +/- 隔日疗法 ( 剂量不限 ) - - - - - 10mg/d( 早上顿服 ) - - +/- + ++ 15mg/d( 早上顿服 ) - +/- + ++ +++ 20mg/d( 早上顿服 ) +/- + ++ +++ +++ >30mg/d( 早上顿服 ) + ++ +++ +++ +++ 对 HPA 轴抑制发生率 :- 罕见 ;-/+ 少数患者 ;+ 多数患者 ; ++ 绝大多数患者 ;+++ 所有患者
药理剂量应用方法 冲击疗法多用于抢救危重病人应激治疗和启动抑制免疫治疗等 大剂量短期应用 ( 疗程 < 一周 ), 起效快 强, 副作用小 时效短, 冲击后酌情维持或免疫抑制治疗 短程疗法常用于控制急性 亚急性炎症或抗过敏等治疗, 如亚急性甲状腺炎 急性面神经炎等 疗程一般为 1~3 个月 副作用较轻 中程或长程疗法常用于治疗慢性自身免疫性疾病, 如浸润性内分泌突眼症 肾病综合征 系统红斑狼疮 顽固性哮喘等 疗程在 3 个月以上, 甚至长期服用 副作用明显
糖皮质激素冲击治疗方法 免疫抑制常用甲强龙 500~1000mg/d 应用 3~7 天, 治疗结束根据病情改口服激素或免疫抑制剂维持治疗 如 Graves 眼病启动治疗 抗休克时常用地塞米松静推 5~10mg/ 次, 必要时多次推注 化疗常用强的松或甲强龙 ( 如 CHOP 方案 : 一疗程 : 强的松 60mg,1/d 5d, 疗程间相隔 2~3 周 ) 垂体 - 肾上腺皮质功能减退危象宜用氢化考的松剂量 300~400mg/d, 分 3~4 次给, 病情稳定后, 逐渐恢复到替代治疗
药理量短程疗法 常用药多用强的松,30~60mg/d ( 或相应量甲强龙 ), 分 2~3 次服或早顿服 疗程 1 周到 3 月不等, 视原发病而定 也可用相应量的地塞米松 停药方法用药在一周内可骤停, 超过一周, 应逐渐撒停,1 月内者, 减药速度可以快些 以强的松为例, 每周可递减 5~10mg/d, 减至 5mg/d 时, 观察 5~7 天, 若无反应可以停用 ; 疗程超过 1 月者, 减药速度应适当放慢
常用药 药理剂量中程或长程疗方法 强的松 ( 相应量甲强龙 ) 用法 开始量大剂量, 如强的松 30~60mg/d, 分 2~ 3 次服 维持量疾病控制后渐减至维持量, 改为早上顿服 具体剂量决定于原发病 也可一开始就用早上顿服方法
中程或长程疗法停药方法 减药速度 : 应缓慢, 疗程越长, 递减速度越慢 以强的松为例, 剂量大于 30mg/d 时, 每周减药一次, 每次减 5mg/d, 减到 30mg/d 以下时, 每周减一次, 每次减 2.5mg/d; 接近生理量 (<10mg/d), 隔周减药一次, 每次减 1.25mg; 至生理剂量以下 (<5mg/d),HPA 功能状态是减药决定因素 若病人出现精神不振 乏力 恶心 关节肌肉疼痛, 甚至低烧等症状 ( 撒退综合征 ), 应再加量至生理剂量, 适应一段时间后再试减 可采用两天量隔日顿服, 再逐步减量, 直到完全停用 其间再现撒退综合征, 应恢复至前剂量 个别病人因为垂体或肾上腺皮质严重萎缩, 可能需要长期用生理量替代治疗
停药后肾上腺皮质功能评估 时间停药后 2~4 周 测定基础血浆 ACTH 血清皮质醇和 UFC 水平, 若激素水平和周期节律均恢复正常 表明 HPA 轴功能已恢复 垂体 - 肾上腺皮质储备功能检查指证基础激素水平正常或偏低 无周期分泌节律特征方法 CRH 刺激 ACTH 试验或氨基导眠能试验 ACTH 刺激皮质醇试验 ( 三天法 )