卷 第 水 生 生 物 学 报 期 月 第 年! 块 田田田田田田田 富综 述 富 田田田田田田田 环 境雌 激 素 对 动 物 和 人 体 的 影 响及 其 作 用 机 制 吴振斌 邱东 茹 中国 科 学 院水 生 生 物研 究 所 武汉! 伪 场 关 键词 角 哪! 肠 雌 激 素 植 物 雌 激 素 具雌 激 素 活 性 的 化合 物 雌 激 素 受 体 协 同 作 用 雌 性化 而 而 激 素 是 人 和 动 物 体 内的 重 要 化学 信 使 对 生 长 发育 和 生 殖 功 能 具 有 重 要 作 用 随着 环 境 污 染 的 加 剧 对 环 境 中 雌 激 素 和 具有 雌 激 素 活 性 的 环 境 污 染 物 对 人 类 健 康 和 其 他 生 物 如 鱼 类 和 鸟 类 的 影 响 引 起 了 广 泛 的 关 注 目 前 对这 些 环 境 雌 激 素 的影 响 还 不 太 清 楚 影 响 和 作用 机 制 作 了 初 步 述 评 本 文 对 环 境 中雌 激 素 和 雌 激 素 样 物 质 对 人 体 和 其 他 生 物 的 环 境雌 激 素 的种 类 雌 雄 性 动 物 体 内均 能 产 生 雌 雌二 醇 为 主 水 体 造成 污染 人 和 动 物从 尿 中 排 出 一 些 性 激 素 加 之 雄 两 种 类 固 醇 性 激 素 雄性 中 以 肇酮 为 主 雌 性 中 以 口 服 避 孕 药 中 的 合 成雌 激 素 可 能 对 此 外 植 物产 生 的 一 些 天 然 物质 和 人 工 合 成 的 环 境 污 染 物 也具有 雌激 素 活 性 这些 异 源 活性 物 质 被称 之 为环 境 雌激 素 来雌激素 激 素 干 扰物 质! 扰物 外 源性 雌 激 素 而! 和 激 素样 物 质 外 环 境 内分 泌 干 等 这 些 环 境 污 染 物 质 不 仅 能致 癌 还 能 与 人 和 动 物 体 内 的 雌激 素 受 体 结合 影 响 甚 至 破 坏 内分 年 月 日 收到 年 月 日修回
水生生物学报 卷 泌系统的功能 引起发育障碍和生殖系统疾病 甚至性变态 雌激素 及合成雌激素 早在 年代 即已开始研究水环境中的天然雌激素 一 一雌二醇 合成激素 如乙炔基雌二醇 及其对饮用水的污染问题 构相似的类固醇衍生物 等 也包括结构简单的同型物 生长的同化激素 如二甲基己烯雌酚 即非幽体激素 己烷雌酚 孕酮 架酮 和 合成雌激素既包括与雌二醇结 乙炔基雌二醇 炔雌醚 这些物质主要用作口服避孕药和促进家畜 等采用放射免疫法对英国 条河流和 种饮用水样品进行了检 测 检出限为 并没有检出乙炔基雌二醇 但在两个河水样品中检出了炔诺酮浓 度为 还在一个河水样品和饮用水样品中检出了孕酮浓度为 等 在以色列生活污水和处理厂出水中检出了低浓度的雌激素和皋酮 植物雌激素及真菌雌激素 某些植物也产生能与雌激素受体结合 化合物称之为植物雌激素 变为活性较高的产物 这种物质具有较弱的雌激素活性 料木昔 黄豆昔原 诱导产生弱雌激素活性的以非菌体结构为主 有些无活性或活性较低的物质通过肠道微生物的作用可转 如肠道微生物作用于 一经基一 一甲氧异黄酮等前体物质可生成 黄豆昔 鸡豆黄素 醇 和木质素 如去甲二氧愈创木酚 黄酮 这些化合物主要有异黄酮类 如染料木黄酮 一 谷街醇 茶 去甲二氧愈创木酚 和人参 人参皂昔 等 脂肪酸的代谢及其生物活性产生影响 还可导致牛羊不育不孕 三叶草病 致羊不孕的主要因子 闭作用于胰岛素受体 等激素依赖性疾病的发病率较欧美国家低 用的结果 等 植物来源有豆科植物 大豆 如具有抗激素活性 和肝脏疾病 染 如拟雌内 黄豆和三叶草等 异 这些植物雌激素对内源雌激素和 抗癌和抗有丝分裂作用等 其中 一经基一 一甲氧异黄酮可能是导 等发现拟雌内醇还影响碳水化合物和脂类的代谢 日本和中国等食用豆制品较多的国家乳腺癌 植物雌激素摄人过多也可能引起生殖系统疾病 一 可能既具有雌激素活性也具有抗雌激素活性 也有一些真菌毒素具有雌激素活性 米赤霉烯酮 即二轻基苯甲酸内醋 升高 真菌性雌激素也引起哺乳动物黄体减少 减少以及皋丸萎缩等 雌性食蚊鱼的雄性化 直接 冠心病和前列腺癌 这可能是植物雌激素所诱导的免疫反应起作 如月经不调等 植物性雌激素 称之为真菌性雌激素其中有代表性的物质有玉 活植物体受到真菌感染时植物雌激素出现率和含量 卵巢萎缩 死胎增加 植物性雌激素和耻垢分枝杆菌 场 具有雌激素活性的环境化学物质 而 流产 产后乳汁 瘾 可导致 许多人工合成的化学物质具有雌激素活性如 和多氯联苯 一 这些物质 的雌激素活性通常比较微弱 与胞液中的雌激素受体结合 白质和糖元含量的增加以及子宫 合成和孕酮受体生成等 激素活性! 有雌激素活性 除 丁外 中的异构体 并诱导产生雌激素效应 一厂 丁最早证明具有雌激素样活性 中掺人胸昔的增加 如小鼠子宫湿重和干重的增加 它还诱导鸟昔酸脱竣酶活性 后来发现 丁中毒性最弱的异构体 厂一 丁也具有雌 许多杀虫剂如氯丹 硫丹 毒杀酚 狄氏剂 这些物质的雌激素活性约为雌二醇的千分之一或更低 蛋 开蓬 等也具
期邱东茹等 环境雌激素对动物和人体的影响及其作用机制 是一类非常复杂的混合物共有 个异构体或同种物 条件下则表现抗激素 作用 强 因此多数 混合物表现激素作用 苯醇和 2 一一 四氯 一联苯醇 ) 具有雌激素活性 的亲和力 也可引起海龟的性逆转 其中有些成分在一定 可能其中具有雌激素活性的成分更多或活性更 除雌激素活性外 某些轻基化 如 一 一三氯 一联 既对小鼠雌激素受体具有明显 可能因为某些 P C B 分子结构与天然 甲状腺素很相似对甲状腺素的作用产生干扰由于胎儿发育初期激素浓度极低因此 这些物质虽然对成年人危害但对胎儿发育产生重大影响甲状腺素等激素对胎儿发育 非常重要 过多或过少都会运动功能障碍 智力发育迟缓及其他各种问题 许多研究表 明 P B C 二晤唤和多环芳烃 ( PA HS ) 对鱼类具有生殖毒性可抑制卵巢发育降低性腺体重系数 (G SI) 降低鱼类血液中雌激素和卵黄蛋白原的含量母体受 P C B 的影响可 导致胚胎和幼体发育障碍同系物之一 T C B (3 一四氯联苯 ) 影响雌性成鱼的 性成熟和后代的成活 1 ] 多环芳烃如 3 对表面活性剂的检测表明其本身都没有雌激素活性 一二轻基苯葱也具有雌激素活性 但发现非离子表面活性剂中的 烷基苯酚聚氧乙烯醚类物质的降解产物也具有雌激素活性烷基苯酚化合物具有雌激素 活性如 一壬基苯酚 (N P ) 一辛基苯酚 (O P) 一壬基一苯氧基一双氧乙烯醚 (N PZ E O ) 和 一一壬基苯氧基乙酸 (N P IE C) 它们不但可以诱导卵黄蛋白原的生成而且可能结合到与 17 一 p 一雌二醇相同雌激素受体结合位点 [l 一辛基苯酚可促进转染的 M c F- 7 细胞报告 质粒基因的表达活性约为雌二醇的千分之一 [l ] 用重组酵母系统 (Y E S 见后 ) 的检测表明 O P 和 NP Z 在 Eo 促进 p 一半乳糖昔酶的合成上具有剂量一效应反 应但活性均不高分别较 17 一 p 一雌二醇低 1 5 x 10 倍 从其间活性看 两个氧化乙烯基的存在可能降低雌激素活性 明显的雌激素活性因此高度乙氧基化的烷基苯酚化合物没有雌激素活性聚苯乙烯塑料离心管和试管中游离出来的 p 一壬基苯酚也具有雌激素活性 [ 7 活性剂大量用于洗涤剂 雌激素活性影响应加强研究 基苯酚弱 某些塑料添加剂 的污染物之一 油漆 N P 1 2 E O S 没有表现出 ot o 等发现 非离子表面 杀虫剂和化妆品中也是最常见的一类环境污染物 如邻苯二甲酸醋类增塑剂也具有较弱的雌激素活性 邻苯二甲酸醋是许多塑料 ( 如聚氯乙烯 ) 生产过程中使用的增塑剂 与抗雌激素不同它们与雌二醇一起产生累积效应 对其 其活性较烷 是最常见 它们存在时可增强内 一源雌激素的活性丁节邻苯二甲酸醋 (B B P) 在 10 一 10 m of / L 的浓度范围可促进报告质粒转染的 M C F- 7 细胞的基因转录 一 一 二正丁基一邻苯二甲酸醋 (D B P) 在 10 一 10 m ol / L 浓度范围可促进报告基因转录 (D E HP ) 则几乎没有这种作用 [l ] 一另外一种相近物质双 (2 乙基己基 ) 邻苯二甲酸醋 塑料烧瓶中游离出来的双酚一 A 也具有激素活性 [l7] 细胞培养中用作酸碱指示剂的酚红也具有较弱的雌激素活性 ] 食品添加剂 ( 抗氧化剂 ) 丁化经基茵香醚也具有雌激素活性 的 M C 卜 7 细胞的基因转录 基己基己二酸 (D E HA ) 的结合 此外 一硝基甲苯 等的研究还发现二苯酮 但不能确定这种抑制作用是否是直接竞争的结果 些物质没有促进细胞增殖的作用 15] 2 在 也可促进报告质粒转染 丁苯 D E HP 双乙 一二氯苯酚等可降低标记 17 一 p 一雌二醇与受体 进一步用细胞培养法证明这 这也说明单一的检测方法往往不能确定环境化合物
水生生物学报 21 卷 是否具有雌激素活性 L 二 嗯哄的影响 二蟋映 ( 以 ox m ) 是具有高环境持留性和毒性的三环有机氯化合物 如多氯苯并二嗯唤 (P C D L 地 ) 和多氯苯并吠喃 (PC D Fs ) 主要来源于有机氯化工生产中的副产品和杂质城市 固体废物焚烧以及纸浆漂白过程等 蹲幼体毒性强 导致发育迟缓 具有强烈的致畸和致突变性 水肿和畸形 [ 9 每个个体 sng 以上剂量的 2 可导致斑马鱼卵数量的降低和后代幼体致死性畸形 ( 如水肿和脊椎变形 )[20] 研究表明二蟋哄对湖 一 P C D 某些造纸厂 漂白废水 (B te ac he d kra ft p ul p m il e m ue n 七简称 B K M E) 中鱼类雄性化或雌雄间性 蚊鱼等的雄鱼性腺 / 体重系数明显降低 胞浆中街体激素 ( 肇酮和 11 一氧化肇酮 ) 含量降 低雌性成鱼雄性化即发育出生殖臀鳍并表现出雄性生殖行为 [2 ] 可能因为废水中的 二嗯哎具有抗雌激素作用侧与雌激素竞争受体结合位点影响内源雌激素的作用可能 是导致雌鱼雄性化的原因之一 食 2 环境 雌激素的影响 2 1 对人体的影响 美国国家健康研究所的研究表明 P C Bs 等环境雌激素与乳腺癌的发生有密切 关系它们能与乳腺细胞中的雌激素受体结合促进乳腺细胞迅速分裂增生是导致乳房 恶性肿瘤增生的诱因之一 癌发病率以每年 1% 的速度增长 美国等发达国家妇女乳腺癌发生率较发展中国家为高乳腺 女孩青春期提前 子宫内膜异位症发病率增加 有些学 者认为这种情况与产前产后早期的外源雌激素暴露水平增加和水中合成雌激素污染等因 素有关 辜丸萎缩 减少乃至无精子 外来雌激素几乎可以引起各种形式的雄性生殖系统发育障碍 翠丸和附肇重量减轻 肇丸肿瘤 隐肇 生精细胞 精子数量下降现象与肇丸癌发生率都有所增加 生产氯丹的工人出现精子减少和不育症 支持细胞和间质细胞数目减少 性欲降低和不育症等 近 50 年来 如性腺发育不良 精子数目 世界范围内男子 人群中隐辜和尿道下裂发病率增加 123 一 25j 伦敦某些地区饮用水中雌激素水平高出可导致鱼类变性浓度的 5 倍 河流域的男子精子数量较此地区之外的男子明显降低 下降到 7600 万个 如服用促性腺激素的 260 活动型精子数量从 6 70 万个下降到 0 80 个 [25] 名妇女的丈夫精子异常情况也有所增加 用 D E S ( 防止流产 ) 也可导致后代中男性精子异常 已经禁止使用 2 2 对 鱼类的影响 目前对精子数量 硬骨鱼类的性别分化过程复杂多变 性别分化的重要手段 一 F 生活在泰晤士 前者精子数量从每毫升 1 05 亿个 但实际情况非常复杂 再如妇女怀孕期间服 也可能导致女性后代不孕和阴道腺癌 降的原因和是否继续下降仍然存在争论 因此性逆转 (s ex re ve rs al) 在水产业上用来诱导单性种群的形成 的激素诱导成为研究 研究表明目前可用 31 固醇激素 (16 种雄性激素和巧种雌激素 ) 诱导 9 科 3 种雌雄异体鱼类和 6 科 13 种雌雄同 体鱼类的性逆转性激素施用方式有口服 ( 掺人饵料中 ) 浸渍和注射前二者最为合适 如果剂量恰当 或 Z 激素诱导性逆转鱼类生长快 2 一 3 倍 基因型 ) 死亡率较高 性逆转鱼类的生殖行为也较差 [26] 种类 不过往往使得具同型配子鱼类 (X X 某些鱼类对外源性激素较
期 : 邱东茹等 环境雌激素对动物和人体的影响及其作用机制 为敏感 境部对英国 31 如浓度为 3ng / L 的乙炔基雌二醇即可导致雄性虹蹲卵黄蛋白原的生成 条河流的调查发现变性鱼的产生与生活污水污染有关 下游的虹缚某些产生雌激素反应 性鱼生活在污水处理厂排水口附近 雄鱼开始长出雌性器官 更加令人担心 Pu rd om 丧失雄性生殖能力 英国环 污水处理厂排水口 大部分变 等利用卵黄蛋白原形成法对 遍及英国的巧个污水处理厂出水进行检测结果表明虹蹲雄鱼胞浆中卵黄蛋白原含量明 显增多 (50 至 10 00 倍 ) 鲤雄鱼中也有卵黄蛋白原形成现象 猜测可能是炔雌醇和烷基苯酚聚乙烯醚等两类物质起作用的结果叫 不过比虹蹲低得多 他们 非离子表面活性剂降解产物烷基苯酚和烷基苯酚聚乙烯醚等物质在培养条件下也可 诱导虹蹲卵黄蛋白原的形成不过作用浓度比 17 一一 p 雌二醇高 个数量级这类物质还抑制雄鱼精巢发育 [28] 在苏格兰地区废水中已检出浓度范围为 0 2 一 2 3m g / L 的烷基苯酚烷基苯酚聚乙烯醚 英国某两个污水处理厂的进水中烷基苯酚聚乙烯醚浓度为 1 26 一 1 叩 g / L 出水则为 0 一 228 协 g / L 说明这类物质存在潜在的危害 2 3 对 其他动物的作用 许多野生动物性发育和雄性生殖器官异常 ( 如肇丸和外生殖器变小 ) 可能与环境雌激 素有关如爬行动物中鳄阴茎 变小鸟类中鲜鸥结成同性对遗弃鸟卵 [29 一川鸿鹅和鹑鸽 等卵壳变薄 导致繁殖成功率下降 D D 丁可诱导雄鸥胚胎的雌性化 这些被认为与 D D 丁污染有关 即畸形卵巢组织和输卵管的发育 注射与环境中等量的 南加州海岸鹑鸽繁殖 状况的改善被认为与其捕食的鱼类体内 D D E 含量下降有关 l32] 鹰不营巢和哺育幼鸟 雄 鸟雌性化 哺乳动物中水獭和大白熊种群严重下降 水貂幼兽死亡率高 山羊产生死胎 等山 某些爬行动物性别是由卵孵化时的温度决定的 剂量的环境雌激素 ( 如 P C B ) 可引起性逆转 在本该孵化为雄性的温度下 一定 3 环境 雌激素活性检测方法 3 1 动物试验 通过测定环境雌激素对性成熟前实验动物 ( 如大鼠和小鼠 ) 子宫生长的促进作用来评 价其雌激素活性 重之比 评价标准有子宫湿重和子宫湿重与体重之比 本方法可检测多种雌激素 灵敏度较高 体内代谢活化的物质和中间代谢产物的雌激素活性 3 2 细胞 T 7 D 细 培养 利用对雌激素敏感的细胞系检测环境雌激素活性 胞和 Z R- 75 一 1 细胞 He fa 细胞 操作方便 大鼠子宫原代细胞 在鱼类中则为性腺与体 这种方法还可以检测需经 所用的细胞系有人乳腺癌 M C F7 大鼠垂体原代细胞 巴细胞经基因转染的玫 C- 9 细胞等环境化合物的雌激素活性可通过细胞的增殖试验检测 其活性也可以通过雌激素作用元件调控的基因表达 ( 如氯霉素乙酞转移酶基因 C A T) 和雌激素所诱导的孕激素生成来加以检测 目前使用最为广泛的是 M C F7 鼠淋 细胞系它的 好处在于能反映对人体的作用并且操作简单灵敏度较高如孕酮受体的生成受雌激 素的调节可通过测定 M C F- 7 细胞中孕酮受体蛋白合成来检测环境雌激素活性 18] 用含 有人雌激素受体 (h E R) o D N A 的质粒 (P Rs v ) 和 / 或报告基因 ( 如 la c- 属编码 p 一半乳糖昔 酶 ) 的质粒 ( 如 E RE T s 1 C A T p T K L uc p E R E 尸 T K L tj : ) 转染 M C F- 7 细胞 z R- 7 5 细胞
He la 细胞和酵母细胞等 1 3 雌 激素受体结合试验 水生生物学报 21 卷 通过环境雌激素与受体结合后诱导报告基因的表达来检测 [3 体外测定环境雌激素与雌激素受体的特异性亲和力来检测其活性大小 受体蛋白结合为复合物才能作用于相应的靶器官产生作用 之间具有明显的相关性 因表达 3 雄 雌激素需与 受体亲和力与雌激素活性 但激素与受体的结合并不一定激活雌激素受体和激素控制的基 环境雌激素与受体的亲和力多通过对氖标记雌二醇的竞争性抑制反应测定 l 8] 性鱼类肝细胞中卵黄蛋白原诱导形成 由于现有大部分检测仪器不能检出水样中含量较低的性激素 定雄性鱼类 ( 如虹蹲 ) 肝脏细胞中卵黄蛋白原的形成 卵黄蛋白原由肝脏合成 有些研究工作采用测 只有性成熟的雌鱼中才能产生 J um pte r 等建立了卵黄蛋白原放射免疫测定方法 [37] 鱼类对外来雌激素的敏感性不同 如鳃比虹鳍更为敏感 而且通常 不同 环境 雌激素的作用机制和协同作用 雌激素与受体蛋白结合才能产生效应 Je ns en 等发现了激素受体蛋白并提出了两步 机理学说 与染色质结合 即激素在靶细胞中以高亲和力与特定的受体蛋白专一性结合 从而导致某些特定基因的激活或抑制 然后进人细胞核 目前几乎所有类固醇激素受体基 因均得以克隆和测序它们是结构上具有很大同源性的类固醇受体超大家族 (S u : pe 爪 im lly) 目前认为激素诱导的基因转录增强作用模式为类固醇激素与靶细胞内受体结合形成复合物后与受体祸联存在的 90 kd 热休克蛋 白自受体分子上解离受体构象 改变引起 D N A 结合区暴露 不同受体的 D 叫再结合域中专一的氨基酸寻找特异的 D N A 序列保守的氨基酸形成环状或指状结构与特异 D N A 序列结合 以二聚体 ( 压 m e r) 形式起作用 受体蛋白很可能是 结合于受控靶基因 5 段上游调控区的雌激素作用元件 (Es tro ge n re s po ns iv e el em en 仁 H R E ) 还与其他起反式作用的核蛋白因子相互作用 促进 了以 R N A 聚合酶 n 为中心的转录起始前复合机制的形成与稳定从而使转录作用迅速进 行因此受体蛋白可以说是需特定配基 ( 激素 ) 激活的转录因子 138] 雌激素与不同器官受 体作用机制可能不同 尚不完全明了如抗雌激素可治疗乳腺癌但诱发子宫癌 激素和孕激素能降低绝经妇女心脏病的发病率 服用雌 环境雌激素进人体内后不与性激素结合 球蛋白 (s ex h o rm one bi n 山 n g g l o b u li n 皿 G) 结合游离状态下活性更强肝脏细胞核中具有雌激素受体 (He p ati o es tro g en re e pto r) 雌激素与受体结合 被激活促进 D N A 的转录和蛋白质的合成如卵黄蛋白原街体结合蛋白 (S te ro i 小 bi n di ng pro tei n 和卵壳蛋白等类固醇激素和类似物质通过肠肝循环输送至肝脏中 积累 在肝脏中通过酶系统的作用可能转化为活性更高的物质 雌激素 ) 在体内运输的途径尚不清楚 S B P 和鼠 a 一甲胎蛋白 A FP 受体 对外来雌激素 ( 如植物性 特别是它们与特异性血清雌激素运输蛋白 ( 如人体 ) 和非特异性载体 ( 如白蛋白 ) 的结合具有特殊的意义 可能与多种载体蛋白质产生特异性结合 ( 如 S B P) 和非特异性结合 ( 如白蛋白等 ) 的诱导合成具有重要意义 一种正反馈效应 进而促进 S B P 的合成 雌激素可抑制孕酮和雌二醇与鼠 A FP 卜类固醇复合物可减少类固醇的分解和排泄 雌激素由此可逐渐积累 的结合和不饱和脂肪酸与人 在血管中 因此 从而产生 C 达 n an 等发现植物性 鼠 A FP 的结合 并发
E C he 期 : 邱东茹等环境雌激素对动物和人体的影响及其作用机制 现它们所竞争的是同一位点 雌激素受体的特异性在所有已知的类固醇激素受体中似乎是最低的 二醇以外的物质结合 和皮质激素活性 不过 因此 二蟋哄也表现抗激素作用 可以与许多雌 许多类固醇物质和其他物质表现出雌激素活性而非雄性激素 正如前文所提及 环境化合物的影响十分复杂 植物性雌激素和 PC B s 有时表现出抗激素活性 一些研究表明虽然环境雌激素活性很低但两种或两种以上的物质共同作用时其活 性大大提高 产生协同激活作用 (S y ne rg e tic ac tiva ti o n) 用人乳腺癌细胞培养法单独检测 l A 5 狄氏剂 硫丹和毒杀酚时仅表现微弱的活性 但混合在一起时所表现的活性高于叠加反 应 1 ] 采用鱼类卵黄蛋白原形成法检测壬基酚 辛基酚 D D 叮 ol 2 和双酚一 等 A 种物质 受体 (h E R) 混合物的活性也明显提高 1371 质粒转染过的酵母细胞 ( 酵母雌激素系统 检测了狄氏剂等多种环境雌激素的活性 美国新奥尔良生物环境研究中心用含有人雌激素 任何两种物质共同作用时 roc 简称 Y E s) 其雌激素活性比单独 作用时的活性高 1000 倍以上甚至单独作用时未能检测到活性的氯丹与其他化合物也产 生很强的协同作用 ( 表 1) 两种 1 同系物可产生协同作用 导致发育中的海龟卵的性逆 转在卵百分之百发育成雄性个体的温度条件下两种物质共同作用时在 1 x 10 的剂量下 即可引起卵巢发育单独作用活性很低而且用人子宫内膜细胞 (Is hi k a c aw el s) 检 测时 两种 PC B 同系物也表现协同作用 l39] 环境雌激素协同作用机制尚不完全明了 其协 同作用不仅表现在与雌激素受体结合的亲和力提高 也表现在雌激素所调节的生物反应 活性提高 这意味着协同作用发生在 h E R 水平 激素的协同作用可能有以下三种方式 首 先狄氏剂和硫丹的协同作用仅能抑制雌二醇与受体结合的 60 % 说明雌二醇受体可能具 有两个结合位点 其中仅有一个能与狄氏剂等物质结合 对其他类固醇受体 ( 视黄酸受体 和甲状腺素受体 ) 的 X 一射线衍射结构研究表明单一受体类固醇结合区域仅有一个结合配 基但雌激素受体单体上可能存在多个结合位点其次前面提及激素受体是以同型二聚 体形式发生作用因此狄氏剂等物质可能竞争性抑制雌激素与其中某一单体的结合而且 环境雌激素以这种方式发生协同作用的可能性最大还有一种可能性就是环境雌激素与 一种不同的蛋白质结合 再与 E R 结成异型二聚体 机制的效率那么也可以表现出协同作用效应 [38] 表 l 如果这种异型二聚体能提高转录复合 环境化合物对 Y E s 中 p es 半乳精普醉的半活化浓度及对撅标记 17 p we 雌二醉与 h E R 结合的半抑制浓度 l 刘 Ta b l C o nc en tra ti o ns (EC S ) and 5 0 % di o f e n v i e n c ro tal he c nzn 而 al s re qul 比 d to 朗 hi eve 50% p 代弘 lac 此 ldas e ac tivity s e e n Pl ac m t o r i 玩 ti 雨 o n ( I C50 ) o f R bi o he f 诫昭 [ 闭 17 s p 一加川 iof he 嘴合 环境化合物 p 环境化合物诩 } S ( 卜 m o l/ L ) I Q ( 卜 m o l/ L ) } 17 p 一雌二醇 0 000 1 0 00 1 硫 硫丹 狄氏剂 毒杀酚 > 3 > 50 > 3 > 50 > 3 > 50 氯丹未检出未检出 硫丹 + 狄氏剂 0 092 0 32 今呷 } _ + 竺誉垫誉二 } 哭吧户哭雯少 + } 竺些型色甘 合 E Q o 6-Gal ( 卜 m of l L ) IC S ( m o lz L - 0 2 吕 6 5 6 5
溉 扭 水生生物学报 2 1 卷 5 展望 从已确定具有的雌激素活性的环境化合物看 有的与雌激素结构相近 大多数在结构 上则与天然类固醇激素相差很大 因此 一不易从结构效应关系预测化合物是否具有雌激 素活性 现有检测方法各有缺陷还不可能较好反映环境化合物对人体潜在的危害通过 这些方法测定的结果 尤其重要的是 不能简单外推至人体内的作用 环境化合物具有协同作用的研究结果表明单独检测环境雌激素活性 结果可能低估了其环境风险也给如何评价新型化合物环境风险的问题增加了难度而 且这些物质对哺乳动物细胞是否具有协同作用尚需研究如果对人及动物存在同样的协 同作用 由于地球污染愈来愈严重动物包括人类生活在一个环境雌激素海洋之中 人类的未来提出了严重的挑战 最近 倾向与这个受体而不是经典雌激素受体结合 [0] 对评价其环境风险可能远远不够 此外 等克隆了一个新的雌激素受体 给 某些雌激素 因此仅仅检测化合物与经典受体的结合 环境中化合物降解产物的效应和环境雌激素的 生物富集作用也有待于进一步研究血液和乳汁中积累的环境雌激素可能对最为敏感的 胎儿和婴幼儿产生严重影响目前有些研究者或科普工作者根据现有不多不够全面的 实验证据 发出严重的警告和骇人听闻的预言 虽然这些预言不够科学 需在环境雌激素 对哺乳动物特别是人体本身的影响进行深人研究之后才能得出更明确可靠的结论 以引起社会公众的关注加强环境管理和科学研究 参考文献 防患于未然 但可 ṙlrlṙl 一氏 j盈 凡 w e ll J K 一 22 1 肠 te r SR 界月 q u a Sh o 祀 L S 乙 rll 工 L f 一 2 8 3 一 30 1 NO go w s ki L 1 0 9 王 r re a u : G 3 3 9 一 35 [ 6 ] De n ton T E sn 昭 g 枷价 Bu ll [ 7 ] B i 加 an J Ch e m 8 K u pfe r D 石 vir on Co n ta m 一 1112 田 l d s te ro i d 一 lik e s u bs 加田 c e s i n fi s h di e ts 粼 01 new s r ra t TO l 一 g a nd 刀 0 1 一 ty fo o f D D T an an d h 咖 an a 一 fe to P ro te i n re 一 225 及 oe h 及口户 hy Ac ta 山 to fi s h ex su 切即 re to Plan t ste ro l s an d 场 一 632 al o g s an cobacter lum d 因 ly e hi o ri na te d bi phe 叮 1 5 丈 r 奄 Fo o d E i e 由 es of D D (T an d its an al og s hi : J A M 亡 1 留 hi an ( 仍 O 时 l s e v r rth ll an 氏 1980 一 26 No Ho 加 gen in the Env iro enl nm Am sterdan l 二 [ 9 ] Be 飞 e ro n J M es 回 tro g e ns : T e sex 词 de te n nm ati on as 肠 m aj 七 er of e n e o n nv iro tan l tal j n ati o n viron 勘 He a lth Pe r sp ec t 一 78 1 nme [10] B us tos S 一 夕尸 D D 叮 1 5 es tro g e ni e 即 un d om 加 1 viron 助 co n ta m 肠万 e o l 一 50 1 [ 川 S oto A M 详 s ti e ids e os 耐 ul fa n 阴 d di e ldi n hav e es tl g e ni e e c ts fe on h 御 an estroge e 洲 ns itive eels 肠 vir on He a lth r Pe sp ec 乙 一 383 [ 12 ] 卜以功 m o n d B 加 ge 而 e 那 ti v ity o f i ns ec ti e i 山 e hi o eo 血 ne ( 耽 p one ) 胡 d i n te 陇 tion with utn ne
期 : 邱东茹等 环境雌激素对动物和人体的影响及其作用机制 373 estrogen 化 e e P to rs [ 13 ] M ono son E oe 介 Na tl A ca d 及 1 此 p 一 an ar PC 口改成 1979 B 3 一 665 一 te ti 刁心 hi o ro 悦 p h en yl ( TC B ) o n o v an an de v e l o P m e 叭 Pl as m a l eve l s o f sex s te ro id h o rm o ne s an d v ite ll e og m n r o n e a 川 h rieana 再成 ( 溯 ) ua Aq tic To 万 eo to gy 一 19 [ 1 ] J obl i 飞 S 氏 te rg en t eom po ne nts in sew 昭 e e fi ue n t a re w e 翻 y oc s trogem c to fish: An in vi tid stu dy us n ing 团 bo w uout ( On cor c u s 妙 h 柳石 ) he 件 t oc yte s Aq ua lic To 溉 oto 舒一 372 { 15 ] Jo bl i 飞 S e 颐 ty o f env i ro n tal ly 沐 rs i s te nt e he nu e al so nme s 飞 m e phth al ate plas ti e i ze rs 翻 y estrogeni e 肠 vir on He a lth Pe r sp ee r 一 587 [ 16 ] So to A M t a n 一 l y l p h e n o l : e s g e e x e n o o e ni hi ti re l e e r o as d f m m P- NO an tro 喊 fied " po lys ty re ne viron 劲 He a l 功 Pe r sp ec t 一 173 [17] K 石 s h an A v 乙 B i s P he n o l : 一 An Es tro g eni e su bs ta nce 15 re leas ed fro m 即 ly ear b o na te flas ki d u ri 雌 autoc l av i ng 助 do er in otogy 一 2286 [18] B en th o i s Y o f e s 如 ge 卜 re s po ns i ve ee ll s i n e ul tu 比 [ 19 ] W al ke r 城 et al 2 lak e tro u t ( 交 I ve lin us [ 加 ] w an e mac na 渤 ay cu s h ) he r 民 et a l E fl 贻 e ts of Z zeb 币 s h ( 及 ac hy dq n io [ 2 1 ] ) 下 s dal e D T 川 D n e 声 pe r 5 A oe 乃 Na d A ea 己 & i 思截 1986 m P li ea ti on s e o nc e rm ng the 一 2500 stu d y 亡宜 m c hi o r 山 be n 戒 ox in ( TC D D) tox i eity during e arl y s e tag de velopnlent of Ca n J Fis h Aq u a 乙及 1 一 883 以 hior 由比 n oxin on 油 re p 耐 uc tion and ooge ns is in 柳 sp here 肠加 rato 而 11 e fi ue 吐加 1 勘 vir on CO nta 用 一 1368 尽 i nd 谧 ti on o f i 业 re x ual ity in the m osqul to fis 玩 e an 功 u s ia 叨认 is To 万 co L 一 6 17 [ 22 ] S S afe 一 ox in ( TCD D) an d re l ate d e om pounds as an ties tro ge ns : 别住 ch te ri s a ti o n e d h 出苗 s an m of 茜 ti me 呱 Ph ar 片的 e o l To 欢 al 一 () 9 [23 ] sh 盯阵 R 城 skak ke k N E A 茂 bae oe str o g e n i nv of ve d i n fal li n g s 详 coun ts rm an d di so rs 心叮此 m al e re Pr od uc tive 匕 a c t? n 山 ce t 一 1395 [ 2 ] 肠 ns b ur g J s 称 ide nc e i n the L O n d on are a an d s 详 rm de ns ity nee 山 t C ar sen E 肥 as i 飞 q ual ity o f se me n d u ri 飞 t 娜 50 ye 扔 Br 一 6 12 物 rm on al ind uc tion o f sex 记 v e rs 日 i n fi s h 沟 uaeuztu re [ 26 ] Pan Ldi an T J [ 27 ] Pu 川 o m C 且 er a l a tr o g e ni c e e ts fe of e fi 证 nts fi m 一 28 5 [ 28 Jo bli 飞 S estr o g e ni e al 粉 IPh eno li c e he mi e al s [29 ] A n d e rs on D W 一 808 沐 li e ans viron 助肠万 c o l Ch s e w 昭 e n 面 bo w e m : m p ro v e d 记 P r od u c ti on o f 肠 d 决 一 22 atlne 加 nt w o e rks Ch m is an try d 0 & 10 舒 tr out ( On eoe ne 勺 h us 一 202 the s 柳肠 ) ex se 脚 d to so u th e rn C al ifo 而 a C oas t 反 ie n ee [30] H Un t J r G L 民 m al e- fe m ai e 卿 ri 飞 i n W es 记 m g ul l s r ( 加 us oee ide n ta lis ) i n S ou th e m C al ifo 氏 rm 及 i enee 一 16 7 [31 ] D o Fry 城肠 ne C K D D 叮 es ind uc e d fe 而 ni z ati on o f gul l e m b 守 ce 05 & ien 一 92 [ 32 ] 以 rks en s 甩 d uce d bre e di n g s uc eess o f co rm o ts 做 ( Ph a lacroeorax carbo sinensis) in relati on to pe rsisent o 嗯 an oc hi o ri ne po llu ti o n o f a q ua ti c h ta ts abi i n th e 沌 the rl an ds Ev 砚 e 月 ironn 奴 1 l u o n Po 一 132 [ 33 ] C o lb urn C He a lth Pe r sp ee z [ 3 ] Ro u ti e dg e E J as s e s s e d [ 35 ] W bjte 凡 us 一 n g a re e o m 叩 me n tal b i n an e fe e ts o f en d oc ri ne 一 一 38 t y e as t s e re e n d l s ru viron 助 TO 万 eo l p ti 飞 汀 ac 切旧 ts Ch e h e mi e al s i n w ildi ife e m an d er a l E nv i ro nm en tal ly 伴 rs i s te nt al kylphe no li c e om 囚 un ds are s o me o f the an d h umans viron 勘 i r de g ra da ti o n P r od uc 一 28 estro g e ni c 勘 do er in olo 舒 ts
ṙl1l 伟气 [ 3 8 ] [ 3 9 ] [ 0 135: 175 一 182 水生生物学报 2 1 卷 BI 城 n w 凡了 b c 一 ev o e ti r o f o 尸 - D c 叮 i 肠 ts 幽 the nam ome rec e Pto r n ee 及斤及扮 一 2 21 S Pte r J 比 ll e UIn og 茂 5 1 5 as a 悦 om v 介 o n 助 a lth e ct He Pe ) : 17 3 rsp 一 177 Sim on J r 5 5 E nv i n es lal tro ge ns : e o an tw al ri g hts d 5 F ronme 玛 i s ti e ac ti v 如 on of estr o g en 茂 c e p to r w i th 一 192 全才 月 e e K 山 pe r G Ac a d 及 1 凡峨 199 6 一 5930 山业 e r fo r es 加 geni e e on t 别旧 na bi n g o f 17 stra ndi p 弋 di o l to e om ti o n o f 及 ie n ee 悦 na ti o ns the the es tro g en ua 明 ti e e nv l ro 几 rn e 吐 o f e n v i ro nn len 回 c he 而 e al s 祀 ce P to r e x 阵 ssed in ra t Pro s ta te an d ovary oe 乃 Na tl