'0 中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 *"!1, #! $ $ 循序渐进 量体裁衣 更多获益 高血压初始治疗 固定复方还是自由联合 学术争鸣 孙宁玲 北京大学人民医院心内科 北京 我国现有高血压患病例数约 亿 高血压是心血管疾病最重要的可控危险因素之一 降压治疗是预防心 脑血管疾病的重要策略 血压控制达标是整个策略的核心 近年大量临床试验证实 单一药物治疗只能使 & & 的患者血压达标 近 8& 的患者需应用两种或两种以上降压药物联合治疗 和单药治疗比较 联合治疗通过干预多种升压机制 提高抗高血压治疗的疗效 更大幅度地降低血压 提高降压达标率 同时 多种药物小剂量联合 减少了药物不良反应发生率 有的联合方案通过不同机制作用进一步消除药物的不良反应 从而提高患者治疗依从性 好的联合治疗方案不仅提供了良好的血压控制 而且能减少靶器官损害及心血管事件发生率 基于此 版中国高血压指南指出 用低剂量单药治疗疗效不满意的可以采用两种或多种降压药物联合治疗 美国预防 检测 评估与治疗高血压全国联合委员会第 8 次报告 "!#", # #" 1!# #! %#!,!#!4 # %#! #!!4##!# " "( 4, 1 *8 建议 多数高血压患者需两种或更多降压药物来实现目标血压 当足量的单药治疗不能使血压达标时 须加用另一种降压药物 当血压超过目标值 时 初始治疗应考虑同时使用两种降压药物 联合治疗可选择两种或两种以上药物自由联合 也可使用固定剂量的复方制剂 联合方案有两种方式 固定复方和处方自由联合 固定复方制剂 固定复方制剂是指两种或两种以上药物的混合制剂 临床常用的固定复方制剂包括传统固定复方制剂与现代固定复方制剂 传统固定复方制剂 世纪 0 8 年代 以北京降压 号 复方降压片等为代表 主要由中枢性降压药利血平 血管扩张药双肼屈达嗪 利尿剂氢氯噻嗪及少量镇静剂等组合而成 传统固定复方制剂由于药物成分所致不良反应较多 且心 脑血管事件预防方面证据匮乏 在临床治疗 的应用中受到挑战 但因价格便宜在基层使用较多 现代固定复方制剂近年来 新剂型的固定复方制剂陆续上市 这类固定复方制剂以高血压一线治疗药物的常规剂量为基础 一般由两种降压药物组合而成 配比遵循以下几项原则 药物降压效果应为相加或协同 优于单独使用其中任何一种药物 配伍药物的抗高血压机制应具有互补性 各配伍药物的不良反应不能相加 更不能协同 目前常用的固定剂量复方制剂组合有噻嗪类利尿剂 保钾利尿剂 受体阻滞剂 利尿剂 受体阻滞剂 二氢吡啶类钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂! #!!%!#!!!" ( # )*+ 利尿剂 )*+ 钙拮抗剂以及血管紧张素受体拮抗剂! #!! %,# ( %- )./ 利尿剂等 新剂型固定复方制剂较传统具有一定的优势 首先 现代固定复方制剂治疗达标率高于单药治疗 其次 固定复方制剂中的常规剂量药物多有循证的证据 并被列入一线药物 而低剂量的利尿剂由于剂量小 相对不良反应少 以 )./ 利尿剂为例 缬沙坦 氢氯噻嗪 再次 仅需要 次 4 片 次 简化了用药方案 改善了患者服药依从性 由于 现代复方制剂中配伍药物都采用小剂量 从而使剂量依赖性的副作用减少 另外 两种药物复方制剂价格低于联合使用此两种药物的价格 固定复方制剂的不足尽管固定复方在治疗上存在便利性 患者用药的依从性及价格等方面存在一定优势 临床应用的势头也较猛 但我们不能忽略一些重要的问题 因为固定复方还存在一些无法回避的缺憾 固定复方降压制剂以固定剂量配比 使配伍药物的剂量灵活性丧失 由于分掰不利于剂量的恒定 因此不便于根据病情调节药物剂量及更改药物种类 各配伍药物的半衰期长短不一 可能会造成单药药物蓄积 在一些压力反射功能较差的老年人 一些不宜快速降压的冠状动脉性心脏病 冠心病 和脑卒中患者一开始就采用复方制剂治疗 可能会失去单药治疗时降压较为缓慢 患者较易耐受的优点 过于迅速或过度的血压下降 会增加患者心脑血管事件发生风险 现代复方制剂的应用尚
中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 *"!1, #! $ $ '8 处于初步起步阶段 其远期疗效及对预后事件的影响还有待观察 处方自由联合 阶梯治疗的处方联合 其基本步骤是 先选用一种降压药 从小剂量开始 需要时增大剂量 如无效则加用一种其他类型的降压药物 后者也从小剂量开始 需要时增大剂量 以此类推 这种分级渐进 不断探索 的做法 一般能够根据患者对治疗的反应情况选择药物和剂量 低剂量无效增加剂量后再联合 目前多采用两种药物的常规剂量联合方案 自由选药组合法即选择 或 种降压药物让患者同时服用 然后根据患者对治疗的反应 逐个药物地调整剂量 取得满意效果后长期维持治疗 常规的处方自由联合 以有循证证据的常规药物用两药的常规剂量进行联合 这是临床最常见的处方联合方式 这种联合同样遵循协同降压 提高血压达标率 减少药物不良反应及更有效保护靶器官的原则 通常用于单药不能控制的高血压患者及高危 冠心病 脑卒中 糖尿病和肾病 高血压患者 处方的自由联合方案在多种临床试验中被证明具有降低心脑事件的益处 近年发表的多项大型临床研究均采用在单药治疗基础上逐渐增加其他药物的自由联合用药方案 欧洲最大的抗高血压研究 盎格鲁斯堪的纳维亚心脏终点研究 )! 6%!4!!* 4 % #% )6* 即采用长效钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平 ;)*+ 培哚普利与 受体阻滞剂阿替洛尔 ; 利尿剂的联合用药方案 该研究中需同时服用两种以上降压药物患者达 8& 研究结束时苯磺酸氨氯地平为基础治疗组血压降幅达 8 在国际维拉帕米缓释片 群多普利研究 +!#! #!, 6.!4, # 4+ 6 中 同时服用 种以上降压药物患者达 & 同时服用 种降压药物患者达 &8& 以上患者的血压控制在 ' 平均血压达 80 实现了良好的血压控制 自由联合用药可提高血压达标率 用药灵活性更高 医生可以根据患者血压控制情况及伴发疾病进展情况更改药物剂量或治疗方案 处方自由联合适合人群 处方的自由联合在高血压治疗中仍是重要的选择方案 与固定复方制剂相比 以下人群更适合选用自由联合降压方案 老年高血压患者 老年高血压患者多伴有动脉粥样硬化 血管弹性减弱 器官循环障碍等 若降压速度过快 易导致心 脑等靶器官灌注不足 增加心 脑血管事件风险 年日本高血压指南明确指出 老年高血压患者应和缓降压 初始服用低剂量降压药并在 月内使血压达标 固定复方制剂起效较快 降压幅度较大 短时间内血压快速下降可能给老年高血压患者带来不利影响 另外 一些固定复方制剂各配伍药物半衰期长短不一 临床应用可能引发其中配伍药物蓄积 尤其老年高血压患者药物代谢率下降 更易发生药物蓄积 增加不良反应的发生 自由联合用药则可以根据药物半衰期及患者血压变化情况灵活更改患者服药时间及剂量 综合上述观点 老年高血压患者更适合采用自由联合方案和缓降低血压 合并冠心病 脑卒中的高血压患者高血压合并冠心病 脑卒中的患者多合并冠状动脉和脑动脉狭窄 其血压的自动调节曲线右移 冠脉血流储备降低 心率增快 左心室肥厚等因素可进一步降低冠状动脉血流储备 此类患者若血压降低可以起灌注压的快速降低 导致器官缺血甚至坏死 近年来对于 1 形曲线的探索正是基于这个原因 缺血性脑卒中患者脑血流自动调节曲线受损 血压的小幅度降低即可能引起脑血流减少 加重脑部缺血症状 因此 上述患者降压要和缓 应在初始单药治疗基础上逐渐增加药物剂量及种类 使血压缓慢降至目标 肝 肾功能异常的高血压患者肝 肾是药物代谢和排泄的重要场所 肝与肾在药代动力学上举足轻重 肝肾功能障碍可导致药物在体内代谢 排泄必然受到影响 甚至导致药物蓄积及中毒 由于降压药物代谢途径不尽相同 有些抗高血压药物如氢氯噻嗪等主要经肾脏代谢 有些药物如 )./ 等主要经由胆道和肾脏排泄 钙拮抗剂等则主要经肝脏代谢 因此 在对高血压患者进行降压治疗时应充分考虑患者肝 肾功能 根据患者的肝肾功能状况选择适当的降压药物并灵活调整药物剂量 而复方制剂由于成分及剂量相对固定 无法根据患者临床状态调整配伍药物剂量或更换其中配伍药物 临床治疗中联合方案的考虑在临床高血压治疗中 选用方案时 除了考虑自由联合方案和固定复方制剂各自的优势 更应注重不同的联合降压方案带来的临床获益的差别 合理的处方联合才能在临床上获益 )6* 研究中 以苯磺酸氨氯地平为基础联合 )*+ 的治疗方案无论在降压效果还是终点事件方面均显著优于以阿替洛尔为基础联合利尿剂的治疗方案 缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究 #! )!# ", #! 3! # #! )3 中 以苯磺酸氨氯地平为基础的联合治疗方案在降压效果及心肌梗死 脑卒中等主要终
' 中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 *"!1, #! $ $ 点事件方面显著优于以 )./ 缬沙坦为基础的联合治疗方案 而替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究!!#!)!!4!% (! #! 7 #"., (!4,!# ). 中 在心血管高危患者中进行 )*+ )./ 联合治疗疗效并不优于 )*+ 且不良反应 包括任何肾功能损害 肾功能衰竭 血钾 53 增加 根据现有 证证据 年欧洲高血压指南再评价不建议高血压患者联合使用 )*+ 与 )./ 而是推荐钙拮抗剂 )*+ 以及利尿剂 )*+)./ 的联合治疗方案 尤其是钙拮抗剂与 )*+ 的联合治疗方案则在新近大型研究中显示出更佳疗效 近年 新型的复方制剂的出现也给我们提供了新的思路 新的固定复方制剂 不再单纯以血压值的下降为目标 而是直接瞄准最终的心脑血管事件的下降 如苯磺酸氨氯地平与阿托伐他汀的复合制剂 在 )6* 33) 研究中就取得了很好的效果 显著降低了心脑血管事件 可能预示了未来对于高血压患者进行多种危险因素干预的必要性 综上所述 在高血压的治疗中 联合优化的治疗方案可以提高达标率 减少心脑血管事件 固定复方和处方自由联合的方案均是可取的 在初始治疗中要高度关注患者的个体情况 高危患者不宜降的过快 过低 固定复方除了降压疗效好外 最大优点为患者依从性高 可用于单药不能控制血压 且无复杂合并症的高血压患者 相比固定复方 自由联合的降压疗效相似 但有更好的治疗灵活性 较符合现时段提倡的个体化降压治疗策略 同时循证医学证实了正确 合理的自由联合方案可显著降低患者血压 改善患者心血管预后 在肝 肾功能不全 老年高血压患者 慢性心力衰竭 冠心病心绞痛 脑血管病的高血压患者 可考虑优先选择自由联合降压方案 张振业 华中师范大学医院内科 湖北武汉 各种固定复方的联合治疗方案都是经过了大规模前瞻性 随机 双盲 对照研究 已经具备了有力的循证医学证据 首选初始固定复方的联合治疗方案可使血压早期达标 特定的固定复方的联合治疗方案可能带来降压以外的靶细胞保护作用 其远期疗效可使心血管事件的发生率和死亡率下降 固定复方的联合治疗方案还可使药物的不良反应减至最低限度 此外 绝大多数高血压患者都需要联合治疗从而使血压达标 基于上述因素 固定复方联合治疗策略是今后发展的方向之一 杜芳 东平县彭集医院妇产科 山东东平 固定复方配伍合理 疗效肯定 不良反应少 依从 性好 为今后高血压治疗策略的方向 但目前国产固定复方制剂品种单一 多为利尿剂 )*+)./ 应根据患者不同的合并症生产针对不同合并症的多类型 多品种的联合制剂 使更多高血压患者受益 徐同 高唐县协和医院西药房 山东高唐 高血压患者的治疗目的是血压达标 防止心脑血管事件的发生 联合治疗可提高达标率 更好的保护靶器官 固定复方制剂 特别是现代复方制剂具有科学合理 剂量较小 降压达标率高 不良反应少 患者依从性好的优点 故固定复方制剂是高血压治疗策略的方向 金振刚 毛顺 常熟市第五人民医院心内科 江苏常熟 高血压患者对各种降压药的所需剂量之间具有明显的个体差异 故灵活性较强的 自由联合治疗 作为起始治疗方案就必然较固定复方制剂具有更明显的优势 优点有 联合作用机制不同的药物 其降压作用叠加 联合治疗作为初始治疗常可使血压更快达标 减少单一用药的剂量及同时减轻不良反应 联合用药可钝化反调节 相互抵消不良代偿 有利于兼顾患者同时存在的多种危险因素和并发症 可灵活调整每种药物的剂量的联合治疗方案应该更符合降压治疗的个体化原则 改善服药依从性和提高患者生活质量等 方法有 采用逐一调整各种联合治疗药物需要量进行自由配比 即所谓 自由联合治疗 依据降压药物治疗原则 每一种联合药物均应从小剂量开始 未达标时按照 定律 即血压平均每降低 就要增加一种降压药物 联合小剂量的另一种降压药物 种以上 必含利尿剂 并视耐受情况逐一调整剂量直至血压达到目标值 此法可灵活调整各种药物的剂量 最大程度地满足每一位高血压患者的个体化需求 也是患者的血压能否在数周内尽快达标的重要保证 采用固定方剂 虽可提高患者服药的顺从性 但实际使用起来却欠灵活 因无法按需随时调整其中单一药物的剂量 也就不可能满足每一位高血压患者的个体化需求 即并不适用于每一位高血压患者 尤其在高血压患者初始治疗的过程中 一旦丧失了这种 量体裁衣 自由配比 按需调量 的动态过程 也就不可能使患者的血压尽快达标 联合治疗毕竟并不等同于刻板的固定复方 两者在高血压患者初始治疗过程中的这种明显差别是显而易见的 付洪喜 寿光市第四人民医院内科 山东寿光 虽然固定复方制剂有服用方便 价格相对低廉及
中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 *"!1, #! $ $ ' 服用方便 易于坚持和提高治疗依从性的优点 但是疾病的发生发展是一复杂的动态过程 其方案不能针对病情个体化的选择更换药物 自由的联合治疗方案在治疗中有以下优点 可以根据病情和药物的适应证灵活地选择药物 便于掌握药物的治疗效果和不良反应 可以个体化地调整药物剂量和方案 获得最佳治疗效果和降低不良反应 有利于病情复杂患者的治疗 可以根据药物的强适应证合理的选择不同药物 来获取更好的降压以外的临床获益 花戎 江苏省中西医结合医院心内科 江苏南京 固定复方制剂当然具有服用方便 依从性好等优点 但我国过去常用传统固定复方制剂则缺乏循证依据 且配方落伍 不良反应突出 可在一些基层还是一种选择 而目前一些市售现代固定复方制剂大多为 沙坦加噻嗪 等等 配伍单一 价格也不低廉 不能满足个体化治疗的需要 因此 初始联合治疗目前仍以可满足个体化治疗需要的自由联合治疗为主 陈升见 军事经济学院襄樊分院门诊部 湖北襄樊 早在 世纪中叶中国就已开始实行联合用药治疗高血压 如复方降压片 复方罗布麻等 虽然复方成分不甚合理 但其最大的优点是价格低廉 依从性好 对人群防治这一层面而言 对中国的高血压防治是一个重大贡献 功不可没 依从性是提高血压控制率的重要关健 作用机制不同的药物治疗作用可能累加 协同或互补 小剂量联合用药可减少单一用药时大剂量导致的不良作用 多种药物的小剂量联合应用 既可获得好的疗效又可减少不良反应保护靶器官 并用药物可钝化反调节 互相限制另一药物诱导的不良代偿 有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病 改善患者依从性与生活质量 因此我们需要各种机制的降压药进行联合治疗使血压达标 新型的固方制剂均加入利尿剂 对具体个体病人而言 由于配方成分 剂量相对固定 显得不够灵活 联合治疗 针对性强 灵活性大 就当前而言更适合于我国高血压的控制 我赞同正方观点联合治疗不等于固定复方 邓君曙 宜兴市第二人民医院心内科 江苏宜兴 近年来一些新的固定复方制剂不断问世 如复代文 缬沙坦 双克 复方比索洛尔 比索洛尔 双克 复方海捷亚 氯沙坦 双克 等等 组方上有明显改进 但因为价格因素 医生及群众的熟悉程度 推广应用尚 待时日 另外 对具体个体病人而言 由于配方成分 剂量相对固定 显得不够灵活 缺乏必要的机动性 而自由联合治疗 针对性强 灵活性大 医生可根据不同病人的具体情况 从循证医学证椐出发 根据药物的药效药和药理学特点 灵活施药 只要医嘱交待祥尽 周到 疗效优越 群众还是能依从的 也符合因人而异 因病而异 因地而异的个体化治疗观念 尤其在病人合并糖尿病及心 脑 肾等复杂疾病时或许更显优越性 总之 高血压的联合治疗方案不是绝对的 正 反方的观点都无可厚非 各有利弊 研发符合我国高血压群体特点的固定复方是联合治疗策略的方向之一 也适合群体层面的防治 联合治疗确实不等于固定复方 观点是对的 自由联合更体现出个体化治疗原则 因此也更有利于具体病人的血压控制 这两者可以有机结合 王福军 湘西土家族苗族自治州人民医院 吉首大学第一附属医院内科 湖南吉首 固定剂量复方制剂与自由联合何者为优 则要根据具体病情而定 一般认为 与自由联合比较 固定剂量联合制剂往往具有合理的最佳剂量配伍 达到相对较大的降压效应和相对较少的不良反应 还可简化治疗药物 减少治疗费用 对患者具有更强的联合治疗制约性 因此提高了长期治疗依从性和持续性 有利于血压控制达标 然而 自由联合治疗则灵活性大 可由医生根据病人具体情况择优选择降压药物 更有利于个体化 固定剂量联合治疗主要适合于无并发症的轻 中度 级和 级 高血压患者 在新诊断的高血压患者 可使用固定剂量联合作为初始治疗 在已获得长期控制的高血压患者 可使用固定剂量联合进行维持治疗 当在合并慢性肾功能不全 慢性心力衰竭和冠心病心绞痛等时 由于所需的药物品种与剂量有较大个体差异 则应用采用自由联合治疗 戴伦 滁州市全椒人民医院急诊科 安徽滁州 每个高血压患者的具体情况是各不相同的 其血压升降变化也是多种多样的 如果只是根据医嘱 每天定时服用 次即使是合理的固定复方制剂 由于其各该药物的半衰期和 不同 千篇一律地固定服用 就可能会产生对非杓型 或者超杓型 伴有晨冲现象的患者造成不该发生的心血管事件的可能性 因此 笔者认为对于高血压患者的长期治疗方案必须以长期定时测量血压及随访各种相关指标为前提 而不能只是追求新的 贵的 广告宣传力度大的药物 在为相对贫困的基层群众高血压患者的治疗中 笔
' 中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 *"!1, #! $ $ 者往往在严格观察其血压情况下 只是给了价格十分低廉的国产硝苯地平缓释片 卡托普利常释片 经过长期随访同样可以使血压达标 减少心脑血管事件的发生率 邝泽建 汕头大学医学院第一附属医院心内科 广东汕头 固定复方 如国内的复方利血平 降压 号 珍菊降压片 虽然由于其含有某些成分而备受争议 但其降压效果确切 且结合国内的经济情况 尤其对于贫困山区 该类固定复方无疑还是一种选择 故此 在 年中国高血压防治指南的基层版中 亦未完全否定此类传统复方制剂 此外 固定复方 尚有海捷亚 复代文 开富特等新型的复方制剂 由于有许多临床试验证据的支持 且具有服药依从性好 降压效果可 不良反应少等特点 更使其成为复方制剂中的佼佼者 从而实现使用上的单药治疗 然而 固定复方并不是降压治疗的全部 毕竟固定复方具有灵活性差 无法根据患者具体情况进行调整的缺点 对于难治性高血压 肝 肾功能不全的患者未必走最佳的选择 此时 自由联合治疗方案具有更大的优势 因其可根据患者血压增高的程度 血压峰谷的特点 并发症及伴发症等情况 灵活选择和调节各类药物的剂型 剂量及服药的方案 从而使治疗优化 达到控制血压的目的 是固定复方所无法达到的 故此 笔者认为 无论是自由联合还是固定复方均是控制血压的方案 作为临床医生不必囿于其一 根据患者高血压的特点 综合评判患者病情 经济及服药依从性等情况 选择适合于患者的治疗方案才是治疗的关键 彭冬迪 抚州市第一人民医院心血管内科 江西抚州 临床实际治疗过程中 级以上的高血压或高危患者要达目标血压常需要降压药联合治疗 目前采用的联合用药方式主要有两种 根据个体血压及危险分 层等不同采取各药的按需剂量配比处方 其优点是可以依据临床需要调整品种和剂量 但因品种较多 长期使用患者依从性较差 采用固定配比复方 其优点是患者使用方便 有利于提高病人治疗的依从性 我国固定方制剂较少 希望有较多可供选择的固定复方制剂 袁恒俊 东平县彭集医院内科 山东东平 高血压患者治疗单药达标率较低 联合治疗可大大提高达标率 有利于保护靶器官以降低心脑血管事件的发生 目前国内复方制剂由两种或两种以上药物组成 如复方降压片 降压 号 复方卡托普利 开富特 海捷亚 复代文等等 因前两者含有利血平临床上较少应用 现代复方制剂配伍合理 降压效果可靠 不良反应少 服用方便 然而高血压患者有不同的合并症 药物耐受性 依从性 所选药物不一 故应根据上述情况权衡利弊 合理选择联合用药 在血压达标的同时良好地保护靶器官 陈闯新 上高县中医院内一科 江西上高 年美国高血压协会 )6 高血压写作组 对高血压概念重新定义 即将高血压病定义为 由一系列复杂且相互作用的原因引起的进行性血管综合征 既然高血压是由多种因素引起 对它的防治也应该是针对多种因素的 因此 选择不同作用机制的降压药就能更好地使高血压达标 联合治疗是目前降压治疗的重要策略 但联合治疗并不等于固定复方制剂 只能说固定复方制剂是联合治疗的一种方式 高血压病的治疗还是应进行个体化的对待 这就需要根据病人的具体情况的自由联合 为了增加患者对高血压治疗的耐受性和依从性 必须对高血压的防治做到强化 简化 优化 在临床实际工作中 固定复方能简化服药过程 减少副作用 因此 固定复方是联合治疗策略的方向 希望以后有更多 更好且性价比适中的复方制剂问世 以便患者有更多的选择 本文编辑 陈小明 本栏目由辉瑞制药有限公司协办