投稿類別 : 生物類 篇名 : 雌激素與骨骼生長的關係探討 作者 : 張芳瑜 台北市立第一女子高級中學 高二禮班陳盈帆 台北市立第一女子高級中學 高二禮班鄭淑綾 台北市立第一女子高級中學 高二禮班 指導老師 : 謝謹霞老師
壹 前言 一 研究動機 身高不僅影響工作與人際關係, 也可能會作為擇偶時的判斷 同時, 許多人以第二性徵的表現作為成長趨緩的分界線, 在與同學聊天時, 更時常聽見各種關於成長幅度的說法, 發現許多女生好像都是在月經初潮後身高便不再增長 究竟是因為雌激素對骨骼細胞作用? 還是只是時間上的巧合? 大部分女性在更年期後就不會有月經, 而根據國內統計, 六十歲以上的人 口中,16% 患有骨質疏鬆症, 其中 80% 為女性, 可見雌激素對身體的影響不僅 限於青春期而已 因此期待能透過這篇小論文研究對這些內容做深入的探討 貳 正文 一 認識骨骼 ( 一 ) 骨骼的構造 1 硬骨 骨是一種特化的結締組織, 由細胞與細胞外基質所構成 與一般結締組織不同之處在於, 能將自身礦物化的基質, 也使其成為一種非常堅硬的組織, 而形成支持與保護的功能 其內含的礦物質為磷酸鈣, 是以羥磷灰石晶體 (hydroxyapatite crystals) 的型式存在於骨中 人體是由大約 200 根骨頭所組成, 依據其形狀可分為 : 長骨 (long bone) 短骨 (short bone) 扁平骨(flat bone) 與含氣骨 (pneumatic bone) 其中, 長骨即為長高最關鍵的掌舵手, 由兩端尚未閉合的骨骺板 ( 即生長板 ) 做為判斷能否繼續生長的依據 骨的結構如圖一 二, 各構造分述如下 (1) 骨骺 (epiphysis): 長骨的兩端被稱之為骺, 其上有一關節面被關節軟骨 所覆蓋 在成長中的長骨中可看見一透明軟骨, 將骨幹 ( 骨頭內層 ) 與骨骺隔 開, 稱為骨骺板 (epiphysedal plate), 即所謂的生長板 (2) 骨質 : 分為緻密骨 (compact bone) 與海綿骨 (cancellous bone), 前者位 於骨頭表層, 後者則位處內層與長骨兩端的骨骺中 1
(3) 骨外膜 (periosteum): 除了被關節軟骨 (articular cartilage) 所覆蓋的關節面外, 其餘的骨骼皆在骨膜細胞 (periosteal cells) 的包覆之下 其為一堅固的結締組織包膜, 可再區分為與關節軟骨相接的纖維層, 以及血管與神經分布的骨形成層, 其中的造骨原始細胞 (osteoprogenitor cells) 負責骨骼的生長與再生 外層能保護骨骼, 內層則藉由血管輸送養分 (4) 骨內膜 (endosteum): 內襯於緻密骨的骨髓腔, 與海綿骨骨髓腔內的小梁 ( 緻密骨在海綿骨內的延伸 ) 的一結締組織 通常厚度僅一層細胞, 其內也包 含造骨原始細胞 (5) 骨髓 : 分為造血功能旺盛的紅骨髓與年齡漸增後脂肪細胞增加的黃骨髓 圖 1 骨的構造 ( 來源 : 註十四 ) 2 硬骨中的細胞 與骨組織相關的細胞有五種, 如圖三所示 除了蝕骨細胞外, 其它四種細 胞可視為同一細胞的不同分化型態, 在骨的生長中扮演相當重要的角色 2
圖 2 硬骨中的細胞 ( 來源 : 註一 ) (1) 造骨原始細胞 : 由骨髓之間葉幹細胞 (mesenchymal stem cells) 分化而來, 能分化為許多細胞, 包含成骨細胞 (osteblast) 與軟骨細胞 (chondrocytes) 為骨膜細胞與骨內膜細胞的組成之一, 形狀扁平, 在遇到刺激後會分化成較活躍的分泌細胞, 即成骨細胞 (2) 成骨細胞 : 為一分泌細胞, 能分泌骨基質蛋白質 (bone matrix proteins, BMPs), 並負責骨基質的鈣化 將其所分泌的基質小泡加入骨基質, 藉由內含的鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase) 分解出磷離子, 與鈣離子形成磷酸鈣結晶, 使周圍的骨基質開始沉積磷酸鈣 ( 即羥磷灰石晶體 ) 進行鈣化而變硬 具有分裂的能力 (3) 骨細胞 (osteocyte): 當成骨細胞完全被骨基質所包圍時, 即稱為骨細胞 能形成新的骨基質, 幫助維持鈣離子的恆定 (4) 骨襯細胞 (bone-lining cells): 由成骨細胞衍生而來, 具有細胞突起可幫 助骨細胞之間的連結, 協助調節鈣與磷在骨中的進出 (5) 蝕骨細胞 (osteoclast): 由單核球造血前身細胞分化而成, 大而無核, 藉 由分泌鹽酸溶解骨基質的礦物質部分, 幫助吸收老化或死去的骨細胞, 使其中 儲存的鈣與磷離子釋放到組織液裡再進入血液中, 稱為骨質溶解 (osteolysis) 3 軟骨 (cartilage) 包含軟骨母細胞 (chondroblasts) 軟骨細胞及胞外基質 (extracellular matrix), 其中 95% 以上為胞外基質組成, 當軟骨母細胞被自己製造的胞外基 質包覆時, 即稱為軟骨細胞 雖缺乏血管, 但仍可藉由擴散作用獲得養分 ( 二 ) 骨骼的形成 3
圖 3 軟骨內骨化流程圖 1 軟骨內骨化 (endochondral ossification): 始於一透明軟骨模, 血管入侵軟骨 膜後, 成骨細胞進入使其開始鈣化 為大部分骨骼的形成方式 而長高最關鍵 的長骨即是藉由此方式生成 圖三為其生長流程圖 2 膜內骨化 : 藉由骨膜內間質細胞特化的成骨細胞使骨基質鈣化 ( 三 ) 骨骼的代謝 骨頭終其一生在生長與更新中循環, 蝕骨細胞將舊骨質吸收, 讓成骨細胞 重新鈣化基質, 此一過程稱為骨頭重塑 (bone remodeling) 隨著年齡的增長, 再吸收作用的速率會遠大於成骨作用, 造成骨頭中的骨質不斷流失 ( 四 ) 骨骼的生長 1 軟骨的生長 (1) 附加性生長 : 軟骨外膜之幹細胞會分化成軟骨母細胞 (2) 間質性生長 : 原本位於骨窩中的軟骨細胞進行分裂, 形成多個細胞擠在同 一骨窩中, 每個細胞自行分泌基質將彼此隔開, 形成新的骨窩 此時的軟骨細 胞仍具有分裂能力, 且周圍基質尚未鈣化, 具有伸展性 2 硬骨的生長 與可行有絲分裂的軟骨細胞不同, 此時的骨細胞僅能透過已鈣化之基質堆 積的方式生長 4
骨骺板為一透明軟骨, 藉由軟骨的生長方式讓我們的身高有所成長, 是長骨增長最主要的部份 當軟骨基質完全鈣化後, 其內的軟骨細胞不斷膨大而死亡, 抑或是軟骨細胞失去活性停止分裂, 此時大部分的軟骨會被硬骨所取代, 僅剩與骨骺端相接的骨骺線, 即是所謂的生長板閉合 圖 4 生長曲線圖 根據長庚中醫聯合診所陳素蟬醫師在 93 年 11 12 月針對台北市 722 位 13-20 歲在學女生的調查研究 ( 註二 ): 平均初經年齡為 12.23±1.17( 歲 ) 對照圖 4 的生長曲線圖 ( 圖源 : 註三 ), 生長趨緩的年齡與初經來時的年齡相近 由於月經是受到雌激素的調節, 因此我們進一步探討雌激素對骨骼生長的影響, 如下文 二 雌激素對骨骼生長的影響 ( 一 ) 何謂雌激素 雌激素屬於類固醇激素, 具親脂性, 不同於其他親水性強的激素受體位於細胞膜表面 如胜肽及兒茶酚胺類的激素, 其受體位於細胞漿質中 雌激素是生物體內重要的內分泌激素, 藉由與雌激素受體結合, 影響在人體的生長 發育和生殖等生理行為 ( 二 ) 雌激素對長骨細胞的調節 1 雌激素系統調節作用 GH 是在骨生長過程中影響最顯著的激素, 它會刺激肝細胞合成分泌 IGF-1 在 GH 以及胰島素樣生長因子 -1(IHF-1) 的共同作用下, 可促進青春前期和青春期的長骨生長 實驗證實 ( 註四 ): 適量的雌二醇會增加血液中 GH/IGF-1( 複 5
合體 ) 的濃度 ; 而一些選擇性的 ER 抑制劑則會導致 GH/IGF-1 濃度的降低 說明 雌激素透過刺激 GH/IGF-1 的分泌, 參與長骨生長的正向性調節作用 2 雌激素透過 ER 受體對於軟骨生長的直接調節作用 雌激素受體 (ER 受體 ) 屬核受體超家族成員, 位於細胞質和細胞核內, 包括 ERα 和 ERβ 兩種亞型 這兩個受體由不同基因編碼, 分別位於人類的第 6 和第 14 號染色體及小鼠的第 10 和第 12 號染色體 ERα 和 ERβ 和雌激素結合後, 均會發生構型的變化並二聚化 這兩種受體在對於雌激素的結合性質,ERα 為高親和力 低結合能力, ERβ 為低親和力 高結合能力 因此在雌激素濃度較低時, 僅 ERα 得以被激活程度會明顯高於 ERβ ( 註四 ) 在骨細胞上, 當雌激素濃度漸趨增加但卻不足以激活 ERβ 時,ERβ 會與 ERα 形成二聚體, 抑制 ERα 的反應, 間接產生作用 在雌激素與長骨關係的研究中, 發現 ERα ERβ 都參與軟骨細胞的增殖與分化作用 2007 年 Chagin 和 Savendahl 的研究發現 ( 註四 ), 去除 ERβ 基因的雄性大鼠長骨生長的長度與正常大鼠相比沒有明顯差異 ; 剔除 ERβ 基因雌性大鼠在年幼組 (30~60d) 和年老組 ( 365d), 長骨的生長情況沒有明顯變化 ; 但在中年組 (70~240d) 較對照組表現出長骨生長增加, 而此時正是體內雌激素水平最高的時候 ; 剔除 ERα 基因 保存 ERβ 的雌性大鼠, 其身體長度比起 ERα 與 ERβ 兩個基因都被剔除的大鼠還要短 因此可以得知,ERα 對於軟骨細胞的增殖較 ERβ 顯著 在雌激素的作用下, 兩種雌激素受體在骨細胞的反應途徑也有所不同 近年來, 發現一種可以使雌激素快速完成基因表現的反應, 過程只需數秒到幾分鐘, 與過去由 ERα ERβ 直接參與卻耗時 30 至 60 分鐘的反應有所不同 在此快速反應中, 雌激素透過接觸細胞膜上的蛋白質產生傳導訊息, 使得鈣離子與三磷酸腺苷 (ATP) 濃度的上升, 引起進一步的反應 有研究 ( 註五 ) 表明兩者差異在於,ERα 引導引導性信號分子與胞外激酶 1 2 號, 幫助反應的進行 ; 而 ERβ 則是本身與信號分子結合, 進行目標基因的轉譯 而當濃度不足以激活 ERβ 時, 它也可以透過抑制 ERα 的表現, 間接產生作用 功能方面, 在嚙齒類動物實驗中, 成年老鼠在 ERα 基因表現消失的情況下生長板無閉合, 以及在臨床上, 缺乏 ERα 基因的男性患者, 表現出未閉合的生長板, 以及比正常值較低的骨齡, 可以說明 ERα 在調節生長板閉合中發揮重要作用 此外 ERα 也可以在雌激素的刺激下促進成骨細胞的活動和鈣磷 6
沉積, 以及軟骨的成熟 ; 而 ERβ 蛋白則相對會藉由抑制 ERα 蛋白抑制軟骨縱 向生長, 使得骨骼線性成長趨緩, 加速骨化速率 3 雌激素透過刺激成骨細胞對長骨調節的作用 當骨頭快速生長到一個階段時, 軟骨的生長速度趨緩, 而成骨細胞的活性會在激素的作用下被激活, 加速骨骼鈣化的速度, 使之成熟 骨骺板被骨組織取代, 骨骺板閉合, 骨幹也就停止縱向生長 而在長骨骨化的過程中,ERα ERβ 扮演著重要的角色 在雌激素的刺激下, 雌激素受體可調控成骨細胞的增殖分化 基質沈澱 鈣化等等反應 在王昱翔等人 (2012)( 註六 ) 的實驗中, 發現 ERα 基因與 ERβ 基因在體外細胞中, 都可以進行 mrna 轉錄作用, 經過分析,ERα 基因的 mrna 表現量高於 ERβ 基因 而根據王凌等 (2006) 的研究結果 ( 註七 ) 在雌激素的作用下,ERα 快速激活胞外信號子影響成骨細胞, 促進成骨細胞的有絲分裂, 加速成骨縱向生長 再加上青春期軟骨生長速度會在 ERβ 的作用下趨緩, 骨化速率得以有效提高 而在骨頭骨化後, 透過雌激素的作用, 成骨細胞與蝕骨細胞在代謝的動態平衡下, 調控骨質緻密度 更年期後, 當雌激素減少甚至停止分泌, 無法有效發揮其抑制蝕骨細胞的功能, 便可能產生骨質方面的疾病, 其中一個便是廣為人知的骨質疏鬆症 (osteoporosis) 三 雌激素對骨質代謝的影響 ( 一 ) 雌激素對於骨質的代謝有三種影響方式 : 1 影響鈣調節激素: 雌激素會促進降鈣素 (calcitonin) 的分泌, 進而抑制蝕骨細胞作用 降鈣素是一種調節血液中鈣離子多寡的激素, 並會與副甲狀腺素產生拮抗作用, 為了降低血液中的鈣離子濃度, 降鈣素會抑制蝕骨細胞前驅物的形成, 並降低成熟蝕骨細胞的活性, 使骨質的吸收減少 2 調節蝕骨細胞與成骨細胞的細胞因子: 蝕骨與成骨細胞會釋放出一些細胞因子, 調節彼此的數量及活性, 例如蝕骨細胞中的白介素 -I 細胞核因子-KB 等等, 以及成骨細胞所釋出的轉化生長因子 -β (Transforming growth factor beta,tgfβ ) 這些細胞因子受到雌激素的調節, 以 TGF-β 為例, 雌激素會作用在成骨 7
細胞上, 使其釋出 TFG-β,TFG-β 除了會抑制蝕骨細胞的分化, 亦會刺激成 骨細胞的前驅細胞增生, 使得骨質吸收減少 骨質塑造增加 骨質更堅實 3 直接對骨細胞的作用:1988 年, 雌激素的受體在成骨細胞上被發現, 到了 1990 年, 雌激素受體在蝕骨細胞上被發現, 這說明了雌激素除了影響細胞因子這種間接的方法外, 還可以直接對成骨以及蝕骨細胞作用 就蝕骨細胞而言, 雌激素會與蝕骨細胞上的受體結合, 直接抑制其溶體中的酵素活性, 藉以降低其吸收骨質的能力 統整以上三點, 可以發現雌激素的作用在對蝕骨細胞的抑制中扮演了重要的角色, 因此, 若是雌激素的分泌量減少, 如女性停經後, 蝕骨作用無法被有效的調節, 蝕骨作用速率大於成骨作用速率, 導致骨質流失, 容易形成骨質疏鬆症, 增加骨折的風險 四 延伸應用 骨骼生長大致可分為使骨頭增長的長高, 以及調節骨質密度的骨代謝作用 而長高與骨質疏鬆, 其實是生活中常見問題, 故分述刺激長高以及預防與治療 骨質疏鬆症的方式如下 ( 一 ) 刺激長高 骨骺板的活性是長骨增長的關鍵, 也受到許多因子的影響 其中 PTHrP ( 甲狀腺糖限速相關蛋白 ), 對於骨細胞的成熟與鈣質沈澱, 以及細胞的生長與分化有顯著的效果 根據羅冬梅等人 (2006)( 註八 ) 的研究, 分析 100 隻大鼠運動期間骨細胞上 PTHrP 表達的情形, 發現在持續運動三到六週內 PTHrP 的表現量並無顯著變化, 然而在第六到第九週的期間內,PTHrP mrna 的表現量大幅增加 說明適量且持久的運動, 能有效促進骨生長 ( 二 ) 預防與治療骨質疏鬆症 1 選擇性雌激素受體調節劑 (selective estrogen receptor modulators, SERMs): 停經後, 雌激素的減少, 將導致骨質流失增速, 若服用雌二醇或動物性來源的雌激素, 因為其可結合 ERα 或 ERβ 兩種雌激素受體, 可能會過度刺激受體主要為 ERα 的乳房或卵巢細胞, 增高罹癌的風險 選擇性雌激素受體調節劑為植物性來源的雌激素, 其只和 ERβ 受體結合的特性, 不但可以預防骨質疏鬆所造成的骨折, 同時亦可避免過度刺激乳房和卵巢細胞 8
2 降鈣素 : 臨床上的降鈣素來自鮭魚, 能夠增加骨的吸收, 又能抑制蝕骨細胞的再吸 收作用, 使骨骼減少鈣的釋放量, 同時幫助骨骼不斷攝取血漿中的鈣, 讓血鈣 降低 3 雙磷酸鹽類 (bisphosphonates): 雙磷酸鹽類的藥物能抑制蝕骨細胞, 減少其對骨細胞的吸收作用, 藉以增 強骨質密度, 即使停止使用此類藥物後, 短時間內也不會出現骨質的流失 4 鈣質與維他命 D3 的補充 : 美國骨質疏鬆症基金會 (National Osteoporosis Foundation, NOF) 建議,50 歲以上成人每日至少需攝取飲食鈣量 1,200 毫克 800 至 1,000 IU 的維生素 D3, 鈣質是組成骨骼最基本的原料, 透過奶豆類食品攝取較容易被吸收 ; 維生素 D3 可促進腎小管及小腸吸收鈣質, 除了可藉由食用小魚乾 牛奶等食品來攝取, 維生素 D3 亦可由人體照射陽光後自行合成 5 運動 : 當骨質承受到壓力後, 成骨作用會增加, 進而改善偏低的骨質密度 目前, 規律的負重運動已被證實有利於保留停經後婦女的骨質密度 一項以 120 位 50-70 歲停經後婦女為對象的實驗顯示 ( 註九 ), 透過一年實施每週三次, 運動強度達 60-70% 最大心跳次數 ( 中度運動 ) 的走路 慢跑或爬樓梯的運動, 運動組腰椎與股骨的骨質密度與運動前無明顯變化, 然而控制組腰椎與股骨的骨質密度明顯降低 說明規律的中度運動能有效改善停經後婦女骨質流失的效果 參 結論 月事是女性都會面對的問題, 透過這個小論文研究才發現, 原來它不是只增添生活上的不便, 反而能夠減緩骨質流失的現象, 使骨頭變緻密 透過對雌激素與骨骼的探討, 我們對自己身高的前景有了更多掌握, 並提早為自己的老年做準備, 防患於未然 肆 引註資料 9
註一 : 王長君 ( 譯 )(2013) Ross 組織學 新北市 : 合記圖書出版社註二 : 陳素蟬 (2012) 初經的探討 中醫婦科醫學雜誌,16,30-35 註三 : 陳偉德 蔡承諺 陳安琪 吳淑芬 林宗文 林曉娟 (2003) 台灣地區兒童及青少年生長曲線圖 : 依健康體適能訂定之標準 中台灣醫學科學雜誌, 8(2),85-93 註四 : 付靜 姚輝 (2011) 雌激素和長骨的生長 國際兒科學雜誌,38(3), 291-293 註五 : 孫長英 張宏其 魯世金 黃佳 尹新華 黃佳 尹新華 王昱翔 郭強 曾科峰 (2015) 雌激素受體 α 和雌激素受體 β 在調控青少年椎體生長板軟骨細胞分化和增殖中的相互作用 山西醫藥雜誌,44(9),977-981 註六 : 王昱翔 張宏其 郭超峰 唐明星 劉少華 鄧盎 高琪樂 劉金洋 吳建煌 (2012) 人雌激素 β 受體 RNAi 反轉路病毒載體在人成骨樣 MG63 細胞中的表達 中國組織工程研究,16(42),7830-7836 註七 : 王凌 李大金 (2005) 雌激素受體亞型對成骨細胞的調控作用 中華老年醫學雜誌,24( 9), 715-717 註吧 : 羅冬梅 金季春 劉曄 (2006) 運動隊成骨生長板中 PTHrP 表達狀況的影響 北京體育大學學報,29(5),626-628 註九 : 黎小娟 黃秀梨 楊翠雲 (2010) 更年期婦女運動與骨質疏鬆症 榮總護理,27(4),411-416 註十 : 張俊詳, 陳佑安 ( 譯 )(2013) 肌肉骨骼系統解剖學 構造與功能 台北市 : 合記圖書出版社 註十一 : 樓迎統 楊雅晴 鄭惠信 林佩欣 許勤 ( 編 )(2011) 老人生理學 台北市 : 華都文化事業有限公司 註十二 : 馬青 ( 主編 )(2013) 人體生理學 新北市: 新文京開發出版股份有限公司 註十三 : 辛和宗 王明仁 陳家蓁 張宏祺 陳秀珍 陳雪芬 蔡秋帆 陳淑瑩 葉慧容 (2011) 基礎生理學 台中市 華格那企業有限公司 註十四 : 周光儀 胡明一 張格東 李靜恬 陳淑瑩 王順德 吳惠敏 ( 譯 ) (2010) 人體解剖學 新北市: 藝軒圖書文具有限公司 註十五 : 張媛 (2014) 骨質疏鬆症簡單療育完全問答 140 台北市: 華志文化 10