善达应用技术资料 目录 愈创木酚甘油醚片剂湿法制粒的配方和工艺... 直接压片配方中的乳糖替代... 氯雷他定直接压片的配方和工艺... 善达对加速贮存条件下阿司匹林片剂稳定性的影响... 盐酸雷尼替丁片直接压片的配方和工艺... 小剂量药物配方 - 理论与实践... 采用 FT- 拉曼映射光谱法评估小剂量药物吲哚美辛在辅料混合物 中的含量均匀性... 善达对 HPMC 水凝胶骨架片药物释放的影响... 采用不同类型的美多秀调整速释片剂的溶出曲线... 02 07 10 13 17 20 24 28 32

技术资料湿法制粒 2005 年 8 月 愈创木酚甘油醚片剂湿法制粒的配方和工艺 介绍 历史上, 新药产品开发的大部分配方中含有玉米淀粉, 用作粘合剂和崩解剂 作为粘合剂, 淀粉需要制备成淀粉浆然后进行湿法制粒 作为崩解剂, 它以干法的形式添加入混和物 两种方法均经常使用, 因为在制备淀粉浆时发生凝胶化, 使淀粉失去大部分崩解特性 而干加入颗粒间, 玉米淀粉不具有良好的流动性和可压性 聚合物 今天, 更多的人倾向于使用聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 作为湿法制粒中的粘合剂 发生水合时, 这些粘合剂可以形成粘稠的溶液, 这种粘性把单个的颗粒聚集在一起 然而, 聚合物粘合剂也会导致加工困难, 例如快速过度颗粒化 随时间延长, 它们偶尔也会导致片剂变硬并使溶出性能降低 由于必须保持配方粘合和崩解特性之间的平衡, 如果选择聚合物作为粘合剂, 则需要添加强效的崩解剂, 例如超级崩解剂等 这些原料在吸水膨胀方面超过了玉米淀粉 然而, 超级崩解剂价格相当昂贵, 并对产品稳定性以及成品的薄膜包衣外观有不良影响 当前的工艺方法 快速湿法混合制粒是当今很多公司的首选制粒方法 它可以快速制造出具可压性的颗粒 生产出的颗粒特性依赖于配方特性和工艺参数的结合 快速湿法制粒产品通常会由于与搅拌器刀片高速搅拌混和时产生的剪切力而密度增高 快速湿法制粒工艺中使用的聚合物也需要添加崩解剂 不推荐使用热的淀粉浆, 因为热的引入会使工艺发生改变 可以使用冷的淀粉浆, 但等待淀粉浆冷却的时间流逝使得快速湿法制粒的功能性优势丧失 预胶化淀粉替代 湿法制粒中使用的玉米淀粉或聚合物的一个替代品是预胶化淀粉 这是一种经过预先凝胶化并干燥为粉末形式的淀粉 从功能上, 预胶化淀粉分为两类 : 全预胶化和部分预胶化 全预胶化淀粉在湿法制粒配方中用作粘合剂 但由于其凝胶化作用, 失去了大部分的崩解特性 相反, 部分预胶化淀粉具有玉米淀粉和全预胶化淀粉的综合特性 这使其在湿法制粒配方中既可用作粘合剂也可用作崩解剂 快速湿法制粒也适合使用部分预胶化淀粉 部分预胶化淀粉可以与冷水水合产生粘稠浆液, 或者可以直接加入制粒机中, 加水作润湿剂进行制粒 研究目的 本研究比较了两种配方的高剪切制粒法和片剂特性 一种配方以聚合物聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂, 与超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠 (CCS) 配合使用 另一种配方使用部分预胶化淀粉善达同时作为粘合剂和崩解剂 材料和方法 表 1 列出了本研究评价的配方 材料的等级和来源 : 愈创木酚甘油醚 USP(DeltaSyntheticCo) 微晶纤维素, 颗粒内加 (EMCOCEL 50M;JRS 公司 ) 微晶纤维素颗粒外加 (EMCOCEL 90M;JRS 公司 ) 交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol ;FMC 公司 ) 聚乙烯吡咯烷酮 (Kollidon 30;BASF 公司 ) 硬脂酸镁 (Mallinckrodt 公司 ) 预胶化淀粉 ( 善达, 卡乐康公司 ) 微粉硅胶 (CAB-O-SIL M-5P;Cabot 公司 ) 硬脂酸 (Oleotec 公司 ) 使用 TK 菲尔德 PMAT-10 制粒机 (Niro 公司 ) 进行制粒 每批量维持在 2.0 公斤 材料在制粒前以搅拌速度为 300RPM 的条件下预混 2 分钟, 切刀的速度设置为 II 使用 Ohaus 水份测定仪测水分含量, 在 75 C 以干燥失重 (LOD) 作为预混成分的含水量 制粒

机以搅拌速度为 300RPM 剪切速度 I 进行混和时, 结果和讨论 加入聚乙烯吡咯烷酮溶液或水进行制粒 每批制粒选择愈创木酚甘油醚为模型药物, 它具有水溶时加入同样量的水, 理论上为 21% 或 525mL 粘合性和高剂量的特点 愈创木酚甘油醚不易制粒在低剂以 150g/min 的速度,5psi 的雾化压力喷入 加入温下会发生熔融 配方 1 列于表 1 中并使用常用的制溶液后, 物料在搅拌速度为 300RPM 剪切速度为粒辅料 每种成分的用量均在推荐使用的范围内 II 的条件下处理 3 分钟 使用 GlattGPCG-3 流化床颗粒含有大约 20% 的微晶纤维素, 颗粒内加和颗粒干燥, 进风温度为 50 每批烘干至含水量接近之前测外加 微晶纤维素用在湿法制粒中会失去部分可压量的预混合的 LOD 值 使用 18 目筛手工测量最终的性, 因此最好在颗粒外加入一部分以确保好的片剂颗粒大小 混合前使润滑剂通过 60 目筛 此外, 微硬度 颗粒外使用的是 90 微米的微晶纤维素 制粒粉硅胶与微晶纤维素一起通过 30 目筛 使用 PattersonKelley 混合器进行混和 除润滑剂外的所有级崩解剂来改善 配方中使用 4% 的 CCS, 内外加各配方的溶出特性可通过使用颗粒内和颗粒外加超成分混和 10 分钟 然后加入润滑剂再混和 5 分钟 使半 配方中硬脂酸镁的用量为 1%, 作为润滑剂 该用 ATM 超音振荡筛按下列条件进行粒度分析 : 样本用量不能确保适用于大多数配方, 但很多情况下不通大小 10g±0.5g 测试时间 5 分钟 振幅 4 筛 - 脉冲装过优化而选择使用该用量, 为了避免任何在压缩过置 通过绘制比给定直径 ( 在概率尺上 ) 大的重量百分程中有可能产生的推片力问题 比对比直径的对数, 测定颗粒的几何平均粒径和标配方 2 使用善达同时作为粘合剂和崩解剂 因为准差, 并进行线性回归分析 按照美国药典 28 版方法善达是部分预胶化淀粉, 它保留了淀粉和全预胶化 1 测试堆密度和实密度 淀粉的优良特性 表 1 列出了该配方的成分 以善达使用 11mm 圆形标准浅凹冲在 Piccola(Riva)10 替换所有的 PVP 和 CCS 除此之外, 内加的 MCC 用立式旋转式压片机上压片 每种配方以 30RPM 的转善达替代, 外加的 CCS 也用善达替代, 但用量为两速进行压片, 压力和硬度曲线介于 6 到 24kN 之间 倍 善达是一种有效的崩解剂但不是超级崩解剂并压片后使用 Erweka 多用测量仪抽取 10 片样本测量通常需要使用比较高的用量来达到相同的崩解特药片的特性, 如硬度 厚度和重量 使用 Erweka 脆碎性 外加的用量为 4% 配方中善达的用量是 20% 度仪以 100 次下落测量脆碎度 按照 USP28 版, 使用 ErwekaDT 水浴, 采用去离子水中测量崩解时间 参照 USP28 版, 使用自动 VanKel 溶出度装置在去离子水中测量溶出度, 在 274nm 波长处对样本进行紫外检测 表 1. 成份 配方 1 配方 2 百分比 mg/ 片 百分比 制粒愈创木酚甘油醚 MCC 交联 CMC 聚乙烯吡咯烷酮善达外加 69.77 10.00 2.00 5.00 300.00 43.00 8.60 21.50 69.77 16.00 MCC 交联 CMC 硬脂酸镁善达硬脂酸微粉硅胶 10.23 2.00 1.00 44.00 8.60 4.30 9.48 4.00 0.50 0.25 总计 100.00 430.00 100.00 mg/ 片 300.00 68.80 40.77 17.20 2.15 1.08 430.00

硬脂酸镁用硬脂酸和微粉硅胶来代替 硬脂酸镁对塑性变形材料如预胶化淀粉和微晶纤维素的颗粒结合不利 硬脂酸镁是一种比硬脂酸更有效的润滑剂, 因此在相同用量下, 硬脂酸镁比硬脂酸产生更低的推片力 由于配方 2 含有 20% 的善达, 因为善达本身具有润滑特性, 所以选择使用低用量的硬脂酸 在硬脂酸的配方中添加微粉硅胶非常的重要, 因为硬脂酸不具有抗粘附特性 添加硬脂酸一半用量的微粉硅胶可以防止粘冲 然后调节外加微晶纤维素的用量来维持片重为 430mg 本研究中的两种方法均生产出质量可接受的颗粒 表 2 和 3 显示颗粒的特性 配方 1 比配方 2 制出的颗粒密度略高并且平均粒径较大 这是由于在溶液和干粉中添加粘合剂的不同 当所有的粘合剂溶解后, 会产生更强的粘合力 图 1 显示原颗粒和最终混合物的几何平均粒径的差别 由于外加成分添加到颗粒中, 使平均粒径发生了变化 表 4 列出了制备过程中不同点的颗粒含水量 由于善达的含水量约为 9%, 配方 2 的预混物的 LOD 略高于配方 1 很多药用成分的可压性对含水量敏感 预混物的 LOD 代表了制粒前各种成分的自然含水量 在研制时, 一种配方会评估不同的干燥终点以得出高于和低于正常状态的颗粒含水量 然后对这些进行评估以确定对片剂性能的影响 每批制颗粒应使用等量的水, 理论上为 21% 由于药物在湿平衡时熔化和蒸发, 湿 LOD 的数据值无效 图 1. 颗粒的几何平均粒径 表 2. 颗粒的密度 产品 平均堆密度平均实密度平均 Carr's 指数 单位 配方 1 配方 2 g/cc 0.590 0.570 g/cc 0.675 0.680 % 12.6 16.1 产品单位配方 1 配方 2 产品单位配方 1 配方 2 几何平均粒径 194 178 预混合 LOD 表 4. 颗粒的含水量 湿 LOD 最终颗粒 LOD % % % % 0.4 1.3 表 3. 颗粒的粒径 几何标准差 NA 2.28 2.37 14.7 19.8 1.0 1.6 一些熔化于湿度天平 终混合物几何平粒径 169 144 几何标准差 2.64 2.47 最终混合物 LOD 1.3 2.0 NA 为了在产品中添加粘合剂, 两种配方均使用喷枪 以前未使用喷枪的实验在制粒机上形成很多小的团块 由于聚乙烯吡咯烷酮的强粘合性, 如果溶液未经雾化或分散的很细, 当溶液与干粉接触时会形成团块 根据团块的数量和大小, 该批次在干燥前可能需要进行湿粉碎 应用善达作为粘合剂的实验中没有用到喷枪, 生产中不会形成团块可以得到更为均一的颗粒 这会因为不需要湿粉碎而节省大量的生产时间 图 2 显示两种配方的片剂硬度 在低压力的范围内两种配方制备的片剂表现出相似的硬度 在较高的压力范围内配方 2 比配方 1 制备的片剂的硬度高 这种含有善达和微晶纤维素的配方是使用润滑剂的更好选择 硬脂酸可以使这些塑性变形材料更好地粘合在一起

图 2. 压力 - 硬度曲线 图 4. 推片力曲线 图 3 显示产品的脆碎度曲线 同样, 两种配方制备的片剂表现出相似的低脆碎度 几乎在每一点, 配方 2 均比配方 1 的脆碎度低 片剂必须有足够的硬度和低的脆碎度以经受进一步的单元操作如薄膜包衣 印刷和包装 图 3. 脆碎度曲线 图 5 显示两种配方的崩解特性 在所有的压力试验中, 配方 2 的崩解时间均低于含有超级崩解剂的配方 1 图 6 显示了两种配方的溶出度数据 虽然两者均符合美国药典的要求, 配方 2 的药物释放更快速 这是因为配方中含有善达 与配方 1 相反, 善达不但作为粘合剂而且作为有效的崩解剂使片剂以较快的速度崩解 用来测定溶出度数据的片剂均以相同的压力 (12 千牛 ) 压缩并得到相似的硬度 此外, 在 15 分钟的时间点, 配方 2 与配方 1 相比, 溶出度的杯间差异较小 同样, 这是由于配方中使用了善达 片剂含有 20% 善达比含 4%CCS 的分布更为均一 图 5. 崩解曲线介质 : 去离子水 图 4 绘制了每种配方的推片力曲线 使用硬脂酸 ( 其润滑作用不及硬脂酸镁 ) 的配方 2 比配方 1 产生略高的推片力 硬脂酸通常的用量是硬脂酸镁的两倍 然而, 两种配方均能提供适宜于压片机的低于 400 牛的有效润滑

图 6. 溶出度介质 : 去离子水 结论 本研究显示善达的多功能特性在快速湿法混合制粒中的应用 与那些使用 PVP 制备的片剂相比, 善达作为优良的粘合剂生产出具有可压缩性的颗粒以及硬度和脆碎度改善的片剂 不但可以提供优良的粘合特性, 与使用超级崩解剂的 PVP 配方相比, 善达配方在崩解和溶出特性方面均更为优秀 使用善达的配方比使用 CCS 的配方表现出更低的溶出度杯间变异 此外 PVP 和超级崩解剂对薄膜包衣工艺和产品稳定性, 特别是湿敏性药物有不利影响 图 7. 赋形剂比较 - 配方 1 配方百分比 (%) 成本百分比 (%) 配方成本分析 本研究显示了善达的多功能性以及与含有 PVP 和 CCS 的配方进行比较 善达可以改善配方的性能, 同时也增加了配方的收益性 以善达替代 PVP 和 CCS 两种价格昂贵的赋形剂, 使得原材料成本和生产成本均显著降低 图 7 是含有 PVP 和 CCS 的配方 1 的赋形剂比较 图形显示组成配方的每种赋形剂的百分比和相关的成本百分比 虽然 MCC 占赋形剂的 67%, 其成本仅占赋形剂的很小部分 PVP 和 CCS 一起几乎占赋形剂成本的 70% 如果用善达替代聚乙烯吡咯酮 交联羧甲基纤维素钠和半量的微晶纤维素, 可以实现节约成本超过 60% 本研究显示善达在降低总成本和减少配方的复杂性方面得到优异的结果 善达可以直接加入制粒机容器, 从而不必再制备粘合剂溶液 同时, 本研究显示润滑剂种类和用量的选择会影响产品的特性 应根据每个配方的数据调整成分和用量 善达还具有高密度和良好的流动特性, 可用于湿法制粒 直接压片和胶囊配方 总之, 在构建完善的配方中, 善达是在缩短工艺时间和降低成本的同时保留最佳特性的卓越选择

技术资料直接压片空白片研究 直接压片配方中的乳糖替代 前言 乳糖是固体剂型配方中最为常用的赋形剂之一, 可生产出具有高机械强度的片剂 然而, 近来的一些担心削弱了它的应用, 例如牛海绵样脑病 (BSE) 新型克 - 雅氏病 (vcjd) 和乳糖耐受不良症 这些问题使得配方工程师开始评价其它赋形剂在配方中的应用 此外, 乳糖的磨损性使得片剂或胶囊冲压设备被过度磨损, 从而缩短了设备的使用寿命 克服这种摩擦需要使用润滑剂, 但是高用量的润滑剂会使片剂的机械强度降低并影响崩解和溶出特性 实验目的 本研究的目的是验证作为直接压片配方中乳糖的替代品, 善达 (Starch1500) 是否为适宜的赋形剂选择 善达是一种多功能辅料, 特别适用于药用口服固体剂型配方 善达的配方优势表现在粘合能力 改善片剂的崩解特性 增强的流动性和润滑性 善达是药用级的部分预胶化玉米淀粉, 特别为全球药用市场制造生产 材料和方法 本研究评价了 4 种配方 ( 见表 1) 最初评价这些混合物时没有添加润滑剂, 是为了考察每种配方的磨损性 除硬脂酸镁外的所有材料在 V 形混合器中混和 10 分钟 使用时加入硬脂酸镁再混和 2 分钟 使用 9mm 标准浅凹冲在 Piccola(Riva)10 旋转式压片机上压片, 转速为 20 和 50RPM 检测片剂的硬度 推片力 重量 厚度 脆碎度和崩解时间 片剂置于敞口盘上放入恒温恒湿箱中, 以 50 C/75%RH 储存 1 个月, 之后进行检测 结果和讨论 对不含润滑剂的配方进行实验可以直接比较材料的特性 不幸的是, 配方 1 由于在最低压缩力下产生过高的推片力而无法继续进行 这表明任何乳糖配方均需添加润滑剂 片剂配方 2 仅含微晶纤维素和善达是有可能的 表 1. 处方 成份及供应商 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 % mg/ 片 % mg/ 片 % mg/ 片 % mg/ 片 一水乳糖 [Fast Flo Foremost] 50.00 175.00 49.75 174.13 预胶化淀粉 [ 善达, 卡乐康 ] 50.00 175.00 49.75 174.13 MCC[Avicel PH102,FMC] 50.00 175.00 50.00 175.00 50.00 175.00 50.00 175.00 硬脂酸镁 [Peter Greven] 0.25 0.87 0.25 0.87 Total 100.00 350.00 100.00 350.00 100.00 350.00 100.00 350.00

图 1 显示每种配方在 20RPM 压制速度下压制出的片剂的推片力 使用相同用量的润滑剂, 配方 3 的推片力比含有善达的配方 4 高三倍 50RPM 与 20RPM 压制速度得到相似的推片力 含乳糖的配方 3 比含善达的配方 4 生产的片剂硬度高 ( 见图 2) 对于 9mm 350mg 的片剂来说, 没有必要使其硬度超过 20kp 以经受更多的操作过程如薄膜包衣 印刷和包装的力 润滑配方与非润滑配方相比, 添加硬脂酸镁仅使硬度轻微降低 图 2a 显示压片速度对片剂硬度的影响 每种配方仅有轻微的硬度降低 图 1. 在 20RPM 转速下的出片力 善达和微晶纤维素均为可塑性变形材料 可塑性变形材料显示出对压缩有某种程度的时间依赖性, 乳糖则相反, 具有脆碎性 本研究中所有配方在 20 和 50RPM 转速时生产的片剂的片重差异均不超过 1% 图 3 显示片剂脆碎度值 以 10kN 及以上的压力生产的片剂均为零脆碎度 如图 4 所示, 在大于 20kN 压力下生产的善达片剂的崩解时间明显短于乳糖片剂 这些结果说明在直接压片中, 善达有作为稀释剂和崩解剂的双重功能 图 3. 片剂的脆碎度 - 初始 图 2. 在 20RPM 转速下的片剂硬度 - 初始 图 4. 片剂的崩解时间 - 初始 图 2a. 转速对片剂硬度的影响 应该特别注意直接压片生产的片剂的物理稳定性, 因为一些填充剂 / 粘合剂使得片剂在储存时会软化或硬化 FastFlo 乳糖具有高的可压性 良好的流动性以及没有焦化反应 然而其物理稳定性很局限, 特别是储存在潮湿环境中时, 一些产品会软化

喷雾干燥乳糖 (SDL) 含有无定形乳糖, 有轻微的吸湿性 由喷雾干燥乳糖压制的片剂在正常储存状态下会增加硬度 在本研究中, 乳糖片剂, 配方 3, 放入敞口盘中置于 50 C/75%RH 环境中, 硬度 ( 见图 5) 和脆碎度 ( 见图 6) 显著降低 善达的这些参数几乎保持不变 乳糖片剂也表现出片剂崩解时间的明显延长 ( 见图 7) 崩解时间 ( 分钟 ) 图 7. 片剂的崩解时间 -1 个月 图 5. 片剂的硬度 -1 个月 图 6. 片剂的脆碎度 -1 个月 结论 本研究显示善达替代乳糖用作赋形剂对直接压片剂配方有很多益处 有自身润滑作用的善达产生的推片力低于乳糖, 可以防止机器过早老化和设备磨损 乳糖配方的片剂硬度较高, 但含善达配方的片剂硬度也足够 压片速度对这些配方的影响很小 在较高压片力时, 善达基质配方的崩解时间显著低于乳糖配方 本研究也调查了在加速贮存条件下的片剂行为 尽管在初始试验中, 善达配方片剂的硬度低于乳糖配方, 但这些配方在高温和高湿度环境下更为稳定 这些结果清楚地显示含有预胶化淀粉的配方随时间和环境的变化能更好地保持稳定 配方中以善达代替乳糖不但有助于降低对模具的磨损, 也通过改善粘合能力 崩解特性和增强流动性和润滑性而使配方得到改良

技术资料直接压片氯雷他定 氯雷他定直接压片的配方和工艺 前言 氯雷他定是一种常用的非处方药, 为非镇静性抗组胺药, 用于暂时缓解花粉热或其它上呼吸道变态反应疾病引起的症状 氯雷他定通过阻断组胺的活性而发挥作用, 组胺是变态反应时机体免疫系统分泌的一种天然物质 很多市售氯雷他定产品均以乳糖作为主要的填充材剂 乳糖是固体制剂配方中最常用的填充剂之一, 生产出的片剂有很高的机械强度 然而近期受关注的一些问题削弱了它的应用, 例如牛海绵状脑病 ( 疯牛病 ) 变异性克 - 雅氏病和乳糖不耐受症 这些问题使得配方设计人员开始评估在配方中应用其它的辅料 另外, 乳糖对片剂或胶囊填充设备的磨损会使模具的寿命缩短 为了克服这种磨损, 必须使用润滑剂, 但高用量的润滑剂能降低片剂的机械强度并影响崩解和溶出 实验目的 本研究旨在确定氯雷他定产品中使用善达可能带来的优点 研究目的是研制一种不含有乳糖但有良好的片剂特性, 采用直接压片工艺的氯雷他定处方 本研究也评估了两种不同的润滑剂, 以了解它们在无乳糖的配方中对片剂特性的影响 善达是一种多功能赋形剂, 特别适用于口服固体制剂 善达在粘合能力 改善崩解以及增强流动性和润滑性等方面具有优势 专为全球制药市场生产的善达是一种药用级部分预胶化玉米淀粉 材料和方法 选择微晶纤维素 (MCC) 和善达各半的基础处方 表 1 列出了处方的组成和用量 微晶纤维素具有很好的可压性但崩解能力有限 添加了善达后增加了片剂的膨胀能力, 改善了崩解性 两种处方分别使用了不同的润滑剂 对每种处方, 使用多步混合过程以确保主药的分散均匀 首先, 半量的善达和药物及微粉硅胶混和 该混合物在 V 形混合器中混和 5 分钟 然后取出混合物, 手工过 40 目筛 这一步的目的不仅分散微粉硅胶, 也使主药能够混合更均匀 过筛后的混合物重新放回混合器, 加入其余的善达再混合 5 分钟, 再加入微晶纤维素混合 10 分钟 表 1. 处方 成分 [ 生产商 ] 氯雷他定 USP[Tricon Enterprises] 预胶化淀粉 NF[ 善达,Colorcon] 微晶纤维素 NF[Emcocel 90M,JRS Pharma] 微粉硅胶 NF[Cab-o-sil M-5P,Cabot] 硬脂酸镁 NF[Mallinckrodt] 硬脂酸 NF[Oleotec] 总计 处方 1 处方 2 百分比 mg/ 片 百分比 6.67% 10.00 6.67% 46.42% 69.63 46.29% 46.42% 69.63 46.29% 0.25% 0.37 0.25% 0.25% 0.37 0.50% 100.00% 150.00 100.00% mg/ 片 10.00 69.44 69.43 0.38 0.75 150.00 10

表 2. 混合物特性配方 2 干燥失重 6.8% 堆密度 0.50g/cc 实密度 0.71g/cc 几何平均粒径 73 微米几何标准差 1.8 表 3. 片剂特性配方 1 重量 148mg 硬度 7.0kp 脆碎度 0.05% 厚度 3.65mm 崩解时间 2.8min 推片力 55N 模具 : 圆形 9/32" 标准浅凹冲压力 :15kN 配方 2 147mg 8.6kp 0.07% 3.59mm 1.2min 111N 最后加入硬脂酸镁混合 5 分钟 在处方 2 中, 硬脂酸和微晶纤维素一起加入, 与硬脂酸镁不同, 它对混和时间不敏感 在称重前, 硬脂酸镁和硬脂酸均过 60 目筛 含水量 ( 干燥失重 ) 的测定使用 DenverIR-20 水分分析天平, 测定温度为 105 粒度的分析使用 ATM 声频筛 测定条件 : 样品量 10g±0.1g, 测试时间 5 分钟, 振幅 4, 筛 - 脉冲装置 堆密度和实密度按美国药典中方法 1 的规定测定 通过绘制大于给定直径 ( 概率刻度表上的直径 ) 的重量百分比与直径的对数, 并对结果进行线性回归来测定几何平均粒径与标准差 使用 Piccola(Riva)10 冲旋转式压片机, 以 20RPM 的转速进行压片, 压力介于 3 到 24kN 之间 使用 Erweka 多用测量仪测量药片的特性, 如硬度 厚度和重量 以 100 次下落测量脆碎度, 在去离子水中测量崩解时间 按照美国药典 28 版在 0.1N 盐酸中测量溶出度 两个处方均表现出良好的特性 : 低重量差异 高片剂硬度和低脆碎度 低脆碎度是一个重要的片剂特性, 特别是对于薄膜包衣产品 最终混合物的特性相似 处方 2 的数据列于表 2 处方 1 中含有微粉硅胶以增强混合物的流动性 直接压片的处方要求有良好的流动性以保持合格的片重差异 在压片研究中, 平均片重差异为 0.75% 在处方 2 中, 微粉硅胶也作为抗粘附剂使用 硬脂酸的抗粘附特性不佳, 有时会引起冲头粘附 当加入微粉硅胶 ( 一般是硬脂酸用量的一半 ) 后, 这些现象就会消失 处方 2 的片重差异为 0.81% 硬脂酸镁和硬脂酸明显不同的润滑性能, 会影响塑性变形材料如预胶化淀粉和微晶纤维素的可压 性 硬脂酸镁包裹在颗粒的表面 混和时间越长这种影响就越显著 对于那些在压缩时会破裂的物质, 新的未被包裹的部分露出来, 颗粒间的结合不会受到显著的影响 硬脂酸颗粒在混合物中保持离散 混合物被挤压时, 润滑剂融化并挤压至模具壁和冲模的表面 因此评估每个处方中润滑剂的用量并确定它对压缩性和推片力的影响是非常重要的 硬脂酸镁是比硬脂酸更有效的润滑剂 通常, 硬脂酸必须使用更高的用量以获得相同的推片力 本研究中, 硬脂酸的用量是 0.5%, 硬脂酸镁的用量是 0.25% 含有硬脂酸镁的处方 1 的推片力约为含硬脂酸的处方 2 的一半 尽管含硬脂酸处方的推片力比较高, 也在可接受的范围内 ( 见图 1) 两种处方均使用了善达, 都表现出自身润滑性, 因此, 并不一定需要较高的润滑剂用量 润滑剂的选择依赖于设计人员的处方习惯或公司的喜好以及对片剂的最终要求 图 1. 推片力的曲线 11

图 2. 压缩特性 表 4 比较了产品的崩解时间和 10 分钟的药物释放量 市售 Claritin 处方的崩解时间虽然可以接受, 但是善达处方片剂的溶出度更高 在 10 分钟的时间内, 善达处方的药物溶出达 99%, 而乳糖处方的药物的溶出只有 41% 表 5 列出了 Claritin 产品的成分 表 5.Claritin 定性配方氯雷他定乳糖玉米淀粉硬脂酸镁 图 3. 溶出特性比较 润滑剂的作用方式不同, 可以看到不同的片剂硬度 表 3 列出了每个处方在压力为 15kN 时片剂的特性 两种处方在整个压力范围内的硬度非常相似, 在大约 18kN 压力时显示最大硬度 图 2 是两种处方的压力曲线, 使用硬脂酸的处方硬度较高 两种处方的脆碎度值均很低 表 4. 产品比较崩解时间溶出度使用善达的片剂 2.8 分钟 10 分钟溶出 99% 结论 含有善达的处方在不含有乳糖作为稀释剂的情况下, 具有良好的硬度和脆碎度 以硬脂酸作为润滑剂的处方具有较高的硬度 两种处方在使用低用量的润滑剂时均表现出低推片力, 因而降低了模具和机器的磨损 善达的使用加速了片剂的崩解 尽管处方 2 的硬度更高, 在 15kN 压力下生产的处方 2 的片剂的崩解时间仅为处方 1 的一半 与市售含有乳糖的 Claritin 处方相比, 含有善达的片剂中氯雷他定的溶出更迅速 这些结果显示善达具有更强的崩解作用 除了这些优点, 含有善达和微晶纤维素的处方比乳糖处方显示出更优良的物理稳定性, 在卡乐康技术数据手册在直接压片处方中以善达替代乳糖一文中有具体描述 两种处方的崩解时间均很短 含有硬脂酸的处方 2 比含有硬脂酸镁的处方 1 硬度更高, 崩解更迅速, 这可能是与硬脂酸镁的疏水性有关 图 3 是处方 1 与含有乳糖的市售 Claritin 的溶出度的比较 善达不仅能提供的好的粘合特性, 使得片剂具有良好的机械强度, 同时也可以作为崩解剂促进药片崩解及药物溶出 市销 Claritin 片 5.1 分钟 10 分钟溶出 41% 12

技术资料直接压片阿司匹林 善达对加速贮存条件下阿司匹林片剂稳定性的影响 实验目的 阿司匹林是一种湿敏性药物, 可以水解为乙酸和 水杨酸 在加速实验条件下, 亲水性辅料对阿司匹林 有不利影响 本实验考察了善达 微晶纤维素和两种 亲水性的超级崩解剂对阿司匹林 81mg 片剂稳定性的 影响 材料和设备 阿司匹林 10 4 0 ( 阿司匹林 U S P 4 0 - 目晶体, Rhodia 公司 ) 研究中使用的辅料包括部分预胶化玉米淀粉 ( 善达, 卡乐康 ) 微晶纤维素 (Emc oc e l50m,penwest 公司 ) 羧甲基淀粉钠 (Explotab, Penwest 公司 ) 交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol, FMC 公司 ) 硬脂酸 (Oleotec 公司 ) 为保持稳定性, 片剂包装于 85cc 锡箔密封的高 密度聚乙烯瓶 (Drug Plastics and Glass 公司 ) 中 成分在 8 夸脱混合器 (Patterson-Kelley 公司 ) 中进行干混和 使用 7.1mm 标准浅凹冲在 Piccola10 旋转压片机 (Riva 公司 ) 上压片 使用 Multichek TM 检测仪 (Erweka 公司 ) 测量片剂的硬度 使用带有紫外分光光度计 (Varian 公司 ) 的溶出仪 VK7010(VanKel 公司 ),I 法, 进行药物溶出度的测定 使用 A l l i - ance2690 高效液相色谱仪 (Waters 公司 ) 进行游离水杨酸的测定 实验方法 以下 6 个配方在混合器中干混和 15 分钟 每种配方压制成 162.0mg 总片重的片剂, 目标片剂硬度为 6-7kp 制得的片剂样品包装于锡箔密封的高密度聚乙烯瓶中于 40 C/75%RH 的条件下储存 6 个月 成分 配方 (%w/w) 阿司匹林硬脂酸微晶纤维素善达交联羧甲基纤维素钠羧甲基淀粉钠 1 50.0 0.5 49.5 2 50.0 0.5 29.5 20.0 3 50.0 0.5 46.5 3.0 4 50.0 0.5 26.5 20.0 3.0 5 50.0 0.5 46.5 3.0 6 50.0 0.5 26.5 20.0 3.0 13

稳定性结果 片剂硬度 (kp) 第 6 个月时, 只含阿司匹林和微晶纤维素的片剂 硬度下降 11.43%, 而含善达 / 微晶纤维素组合的片 剂硬度下降最少, 仅为 9.0% 交联羧甲基纤维素钠 或羧甲基淀粉钠与微晶纤维素联合使用分别使片剂的硬度降低 30.3% 和 34.24% 当含有善达/ 微晶纤维素的片剂使用相同用量的超级崩解剂时, 会减少片剂硬度下降的百分比 溶出度的稳定性 处方 1. 阿司匹林 /MCC 处方 2. 阿司匹林 /MCC/ 善达 放 放 14

只含有微晶纤维素和阿司匹林的片剂在初始 3 个月和 6 个月时间点均表现出缓慢的溶出度 片剂不满足 30 分钟内阿司匹林的溶出不低于 80% 的 USP 溶出度标准 经过 6 个月的稳定性考察, 溶出特性未发生明显改变 配方中添加善达后, 在各时间点的溶出度均超过了 USP 要求 含阿司匹林 / 微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的片剂在 6 个月时间点的药物释放明显低于初始和 3 个月的 溶出实验后在转篮中发现未分散的片剂碎片, 说明崩解剂的作用降低 配方中添加善达后, 片剂中的阿司匹林迅速释放, 不依赖于储存时间和条件的变化 处方 3. 阿司匹林 /MCC/ 交联 CMC 处方 5. 阿司匹林 /MCC/ 羧甲基淀粉钠 处方 4. 阿司匹林 /MCC/ 交联 CMC/ 善达 处方 6. 阿司匹林 /MCC/ 羧甲基淀粉钠 / 善达 放 放 放 放 15

游离水杨酸的稳定性 与含有交联羧甲基纤维素钠的片剂相同, 含阿司匹林 / 微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的片剂在初始和 3 个月时间点也表现出快速释放特性 储存 6 个月后片剂中阿司匹林释放非常慢并且不能达到 USP 溶出标准 同样,6 个月时间点的样品在溶出实验后转篮中也发现未分散的片剂碎片, 说明崩解剂的作用降低 配方中添加善达后, 片剂中的阿司匹林迅速释放, 不依赖于储存时间和条件的变化 6 个月后, 只有配方中含善达的片剂表现出可接受的低水平的游离水杨酸 单独使用微晶纤维素或与其它两种超级崩解剂共同用于阿司匹林的配方均引起明显的降解 结论 善达的吸湿性倾向低于交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠, 且自身不以水分吸收和膨胀作为唯一的崩解机制 这可以解释它在这些配方应用中的某些积极作用 数据显示善达可能抑止配方中水的活性并阻止水分与阿司匹林的相互作用 善达的使用在该湿敏性应用中提供了明显的稳定性 本研究中更为值得注意的结果是善达降低或抵消了其它辅料的副作用 16

技术资料直接压片雷尼替丁配方 盐酸雷尼替丁片直接压片的配方和工艺 前言 盐酸雷尼替丁用于治疗溃疡 胃食管返流疾病 ( 胃酸逆向流动引起食管的灼热和损伤 ) 以及胃酸产生过多, 例如卓 - 艾综合症 非处方药雷尼替丁用于预防和治疗酸性消化不良和胃酸过多产生的胃灼热症状 盐酸雷尼替丁是组胺 H2 受体阻滞药, 降低胃内酸的分泌量 盐酸雷尼替丁是一种湿敏性的药物, 暴露于潮湿和 / 或高温状态下易于水解, 这给配方带来挑战 含有湿敏性药物的片剂的研制会受到包衣过程中的高温和高湿度的影响 因而, 片心成分中包含防止药物降解的辅料则非常重要 可通过不同的技术改进湿敏性药物的稳定性 由于空气中的湿气可被该产品吸收, 因而应使生产区的湿度控制于低水平 或者采用保护性包装, 例如铝箔, 可以防护包装中湿气的传递 这两种方法的造价均很高 除此以外, 可以优化处方成分以降低吸水性和产品中水的活性 并且, 可在产品中使用防潮型薄膜包衣, 以抵抗更高的湿度环境 善达 (Starch1500 ) 是一种多功能辅料, 特别用于口服固体剂型配方 善达是药用级的部分预胶化玉米淀粉, 特别为全球药用市场制造生产 善达的配方优势表现在粘合能力 改善片剂的崩解 / 溶出特性 增强的流动性和自身润滑性以及防潮特性 欧巴代 II 是依据客户要求配制的全粉末预混包衣系统, 用于固体制剂的水性薄膜包衣 欧巴代 II 薄膜包衣系统使用户的操作时间更为缩短以及带来更为光亮的包衣膜 另外, 还为湿敏性片芯提供了更好的保护作用 实验目的 本研究的目的是评价含有善达的盐酸雷尼替丁片心配方采用欧巴代 II 薄膜包衣后的稳定性 材料和方法 表 1 列出了本研究使用的各种成分 除硬脂酸镁 外的所有成分均在 Turbula T2A 搅拌器中混和 10 分 钟, 然后加入硬脂酸镁再混和 2 分钟 使用 9mm 标准 浅凹冲在 Piccola(Riva)10 立式旋转压片机上压片, 转速为 30 RPM 测量片剂硬度 推片力 片重 厚度 脆碎度和崩解时间 使用 O Hara15 侧通风包衣锅对 片剂采用欧巴代 II(85F18378 白色,20% 混悬液 ) 薄 膜包衣, 增重为 4% 表 2 列出了使用的包衣参数 成分 [ 生产商 ] 盐酸雷尼替丁 [Orchev Pharma] 微晶纤维素 [Avicel PH-102,FMC] 善达 [Starch 1500,Colorcon] 表 1. 成分 微粉硅胶 [Aerosil 200,Degussa AG] 硬脂酸镁 [Peter Greven] 总计 表 2. 薄膜包衣参数 进风温度 出风温度 气流量 喷雾速率 雾化压力 锅速 百分比 54.00 25.25 20.00 0.50 0.25 100.00% 60 50 245 CMH 6 g/min 2.0 bar 20 RPM mg/ 片 167.39 78.28 62.00 1.55 0.78 310.00 包衣后测定片重 直径 厚度 硬度和崩解时 间 包衣片剂用铝箔密封包装于 150cc 高密度聚乙 烯瓶中, 内有干燥剂 稳定性试验分别在 40 C /75% RH 测试 6 个月和 25 C /60% RH 测试 12 个月 17

结果和讨论 表 3 列出了包衣前测量的片剂特性 配方的粉末流动性良好, 从而使生产的片剂有很低的重量差异, 为 0.6% 片剂的机械强度是可以接受的, 包衣前硬度为 11.5kp( 见图 1) 片心的脆碎度几乎为零 崩解时间 ( 见图 2) 非常短, 小于 10 分钟 推片力在可接受的范围内, 由于善达的自身润滑特性, 成分中仅使用很少量的润滑剂 图 2. 片剂崩解时间 表 3. 片剂特性 重量重量差异 (RSD) 硬度脆碎度厚度推片力崩解时间溶出度, 溶出 80% 的时间模具 : 圆形 9mm 标准凹冲压片力 : 15kN 310mg 0.60% 11.5kp 0.06% 3.59mm 212N 9.7min 13min 图 3. 溶出度 : 介质为去离子水 正如预期, 薄膜包衣的应用轻度增加片剂的硬度 ( 见图 1) 薄膜包衣没有对片剂崩解时间产生明显的影响, 如图 2 所示 图 3 显示包衣和未包衣片剂的溶出特性 配方在使用善达的情况下, 药物在 25 分钟内完全释放, 而美国药典的标准是 45 分钟内溶出不低于 80% 图 1. 片剂硬度 表 4 和 5 显示了包衣产品储存一段时间后得到的数据 包衣片剂在储存 6 个月和 12 个月后, 任何测量的特性均未有显著改变 该配方的稳定性部分原因是由于处方中所含有的善达, 它能够将水分保留在其葡萄糖聚合物链的复合物结构中 这些聚合物提供很多水的氢键结合位点, 因而降低了该产品的水活性 图 4 显示了不同辅料的水活性与其水分含量的比较 尽管与其它辅料相比, 善达水含量高, 但以其低水活性而使湿敏性药物有较好的稳定性 储存后片剂硬度略有增加 ( 见图 5) 图 6 显示储存后的崩解时间, 同样没有显著改变 18

表 4. 稳定性数据摘要 40 C/75%RH 储存状态下的测试结果 测试 美国药典范围 开始 1 月 3 月 6 月 溶出 85% 的时间 ( 分钟 ) 45 分钟内不低于 85% 15 15 15 15 硬度 (kp) 13.2 14.9 14.9 14.9 含量 (%) 90-110% 105 100 98 98 脆碎度 (%) 崩解 ( 分钟 ) 低于 1.00% 0.00 11 0.00 12 0.00 12 0.00 12 杂质 (%) 小于 2% 0.5 0.8 0.8 1.3 表 5. 稳定性数据摘要 25 C/60%RH 储存状态下的测试结果 测试 美国药典范围 开始 1 月 3 月 6 月 12 月 硬度 (kp) 13.2 14.9 14.9 14.9 14.5 脆碎度 (%) 低于 1.00% 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 崩解 ( 分钟 ) 11 11 12 12 12 溶出 85% 的时间 ( 分钟 ) 45 分钟内不低于 85% 15 15 15 15 15 含量 (%) 90-110% 105 104 100 100 100 杂质 (%) 小于 2% 0.5 0.8 0.8 0.8 0.8 图 4. 水活性与含水量的比较 图 6. 存储片剂崩解时间 图 5. 存储片剂硬度 结论 发现了一个应用微晶纤维素和善达相对简单的配方, 可产生高机械强度和低脆碎度的坚硬片剂 雷尼替丁配方中的善达作为填充剂, 使得片剂崩解和药物溶出加快 善达也可通过降低水的活度而使配方更加稳定 欧巴代 II(85F 系列 ) 薄膜包衣为产品提供了优美光亮的表面 该包衣对片心的崩解和溶出影响很小 稳定性数据显示片芯成分 操作条件和薄膜包衣相配合, 生产出的产品性质稳定, 数据值均符合美国药典加速和室温条件下的规定 19

小剂量药物配方 -- 理论与实践 药学研究的进展产生了许多强效的药物, 为了制备均匀和物理稳定的口服固体制剂, 需要细致的配方和生产 确保片剂或胶囊生产的固体混合物的物理稳定性是质量保证的主要因素 对大多数片剂和胶囊而言, 含量均匀度的质量控制步骤是官方药典的内容, 其分析方法是将 20 片药片放在一起磨碎, 然后测定药物含量的平均值 ( 英国药典,1973) Train(1960) 认为这种分析方法能得到令人满意的平均值, 尽管其中可能存在单个片剂偏离较大的现象 随后英国药典意识到这一问题的重要性, 并于 1973 年引入了单片制剂分析要求用于 微剂量 制剂 ( 片剂中活性药物成分低于 2 毫克或质量分数小于 2%) 的分析 与该分析 (Orr 和 Sallam, 1978) 提供的对数据解释相关的具体问题相类似, 还有其它一些常见问题, 例如无法测试在最终产品测试前不均匀度发生的批次 其次, 这种事后测试不能提供故障点的相关信息, 也无法获取含量不均匀度出现的机理 为了解决与目前医药测试相关的特殊问题和常见问题, 需提供一种简单的 具有可重现性并能提供信息的测试方法, 籍此可对实际加工条件下片剂含量均匀度进行估计 该测试应满足以下标准 (Staniforth 等,1989): 1. 在加工前对粉末进行充分混合的能力 ; 2. 它应能反映在最终制剂制成前可能碰到的实际均匀度问题 3. 能够作为处方前或者配方问题解决的工具使用, 并能在早期筛选潜在配方, 或者在压制或封装前进行在线质量保证测试 4. 在质量保证步骤中, 作为常规检测方法使用时具有重现性和简单性的特点 显然根据以上标准, 测试方法的选择中粉末混合应满足最严格的工艺条件的要求, 这种工艺条件在生产过程中的粉末混合将会碰到 达到有效测试步骤要求的粉末系统将被视为是物理稳定 无分离 且能生产高均匀度片剂和胶囊的系统 本研究的目标是达到低剂量配方 ( 质量分数 0.07%) 的最佳均匀度和物理稳定性 ( 不易分离 ), 为此采用 3 种不同的片剂赋形剂 : 无水乳糖 (L A) Starch1500(STA) 或者微晶纤维素 (MCC) 采用了一种特殊的分离槽, 来评估生产前粉末混合的物理稳定性 材料 模型药物 : 活性药物 无水乳糖 : 作为片剂填充剂 善达直接压片级 (Starch1500): 作为崩解剂和粘合剂 微晶纤维素 (Avicel PH 102): 可直接压片的赋形剂 硬脂酸镁 : 作为润滑剂 方法 每批试验待测物均是通过将活性药物成分与一部分无水乳糖 (L A) Starch1500(STA) 或者微晶纤维素 (M C C) 相混合, 并用卧式粉碎机粉碎通过 #000 号板, 以中速向前冲击以便在预混合料中实现药物的均匀分配 然后所得的预混合料与剩下的一部分所用的赋形剂以及其它配方组分 ( 除了润滑剂以外 ) 混合 15 分钟, 随后通过 #0 号板并以中速穿过混合物 加入硬脂酸镁然后混合 5 分钟 最终颗粒用装有标准凹面冲头的高速压片机 (Manesty B3B) 压片 含量均匀度的研究采用所得的试验待测物进行 20

最终粉末混合物和片剂的含量均匀度和分离特性研究最终粉末混合物的含量均匀度用采样器在置于双筒混合机内的最终粉末混合物的不同部位根据已经确认的抽样方案抽取至少 10 个随机样品, 进行含量均匀度测定 采用的抽样方案应考虑采样位置, 应包括顶部 中部 底部和壁部采样 换句话说, 它应能抽取整个粉末混合物中具有代表性的随机样品 采样后的样品采用 HPLC( 高效液相色谱 ) 测定其药物含量 片剂的含量均匀度片剂从整个压片过程的开始 中间和结束阶段抽样, 含量均匀度测定需 30 片片剂, 方法也采用上述的 HPLC( 高效液相色谱 ) 方法 分离特性研究 它表示分离槽在震动加压后样品粉末的混合情况 粉末混合物从双筒混合机 (50g) 中随机采样, 并装入分离槽中 然后将加载后的分离槽在实密度测定仪 (Vanderkamp 制造 ) 上夹紧, 该测定器能施加 4 赫兹的低频率振荡, 以便模仿压片过程中的振荡 在测试过程中需振荡 100 个来回 振荡后, 用刮刀对分离槽内的样品连续取样 待测样品重 170 毫克 ( 相应于片剂重量, 即检查规模 ), 测试方法采用与测试粉末混合物和片剂相类似的 HPLC( 高效液相色谱 ) 法 结果与讨论 采用无水乳糖 淀粉和微晶纤维素作为制备活性预混合料的载体所配制的 3 种配方的含量均匀度数据如表 1 所示 图 1. 分离趋势采用特定分离槽进行研究 表 1. 初始试验研究的数据 用于活性预混料制备的辅料无水乳糖善达 MCC PH 102 批次规模 ( 片剂数量 ) 200,000 200,000 200,000 含量均匀度, 平均药物含量 (%) RSD 最终粉末混合物 片剂 21

根据表 1 所示的数据, 无论活性预混合料采用无水乳糖或淀粉配制时, 最终粉末的 RSD 偏差并不显著 ; 然而, 平均药物含量的偏差较为显著 对于采用无水乳糖制成的批次, 无论是最终粉末混合物还是片剂, 其预混合料制剂的平均药物含量都比采用淀粉作为其预混合料制剂的测定结果要低 采用微晶纤维素作为预混合料制剂的待测样品片剂 RSD 为 3.19%, 而淀粉作为预混合料的待测样品的 RSD 为 1.25 RSD 越低, 粉末混合度或片剂的含量均匀度越好 这些发现得到了采用上述分离槽进行的分离特性研究的进一步支持 图 2 3 和 4 分别显示了采用无水乳糖 微晶纤维素和善达制备的 3 种粉末混合物的分离曲线 ( 振荡后 ) 在这些分离特性研究中, 在震荡槽各个高度处进行药物含量的测定 ( 图 1), 并将所有样品平均值的偏差用于估计药物在整个震荡槽中的分布 药物含量与粉末部位的关系可通过绘制采 样圆筒不同高度水平处的样品平均值偏差显示 采用无水乳糖作为活性预混合料载体 ( 图 2) 制备的配方分离曲线反映了一种趋势, 即上部粉末床层中药物含量会逐渐减少 粉末顶部药物含量减少很可能是由于震动过程中颗粒的穿流作用增加所致 这将导致产生 4.75% 的 RSD 采用微晶纤维素 ( 图 3) 制备的配方的分离曲线表明在震动圆筒内上部的粉末中存在药物的累积现象 这可能是由于粗颗粒载体 ( 粘附的药物颗粒含量较高 ) 在颗粒床层上部的运动所致 这将导致产生 4.26% 的 RSD 图 4 显示了采用善达作为活性预混合料制备的配方的分离曲线 在这种情况下, 未观察到颗粒床层上部存在任何药物含量减少或迁移的现象 震动后的 RSD 等于 3% 这些定量数据也得到了扫描电子显微镜 (SEM) 的数据支持, 当采用善达作为预混合制剂的赋形剂扫描 图 2. 无水乳糖作为活性预混合载体制备的配方的分离曲线 (RSD=4.75%) 图 3.MCC 作为活性预混合载体制备的配方的分离曲线 (RSD=4.26%) 22

电镜可以得到有序 ( 粘结性 ) 混合的配方 善达能够得到均匀的混合物的事实可能与它极强的粘附特性有关, 这种特性来自于它的预胶化特性和内在的高含水量 ( 约 10%) 湿度对于形成稳定均一的粘性粉末的作用是由于存在极性很高的水分子而形成氢键, 这种情况下的湿度可能是化学吸附作用或者物理吸附作用产生的 (Gregg 和 Sing,1982) 湿度在形成高粘度单元中的明显作用表明, 在某些方面可将有序混合现象归因于自由能变化所导致的自颗粒化的形成 (Staniforth,1985) 本产品生产规模的批次 (4,000,000 片的片剂 ) 采用善达作为预混合料的载体 所生产的片剂测定结果表明其含量均匀度较高 ( 平均药物含量 99%, RSD=2%; 图 5) 结论 1. 低剂量片剂配方非常具有挑战性, 生产过程中可能存在与含量均匀度和物理稳定性相关的问题, 需对其进行控制 2. 在配方 / 工艺开发过程中特定步骤的赋形剂 的合理选择是开发均匀 不易分离的低剂量配方时 所需考虑的关键因素 参考文献 [1] [2] [3] [4] [5] Gregg S.J. and Sing. K.S. W. (1982). Adsorption, Surface Area and Porosity. 2nd Edition London: Aca demic Press. Orr, N.A. and Sallam, E.A. (1978). Content uniformity of potent drugs in tablet. J. Pharm. Pharmacol. 30, 741-747. Staniforth J.N, Ahmed, H.A. and Lockwood, P.J. (1989) Quality assurance in pharmaceutical powder processing: Current developments. Drug. Dev. & Ind. Pharm. 15 (6&7), 909-926. Staniforth J.N., (1985). "Ordered Mixing or Spontaneous Granulation", Powder Technol. 40, 73-77 Train, D. (1960). Pharmaceutical aspects of mixing solids. Pharm. J. 185, 129-134 图 4. 善达作为活性预混合载体制备的配方的分离曲线 (RSD=3%) 图 5. 生产出的批次的含量均匀度 (RSD=2%) 23

技术资料直接压片小剂量药物 采用 FT- 拉曼映射光谱法评估小剂量药物吲哚美辛在辅料混合物中的含量均匀性 目的 采用新型的拉曼光谱映射技术, 比较小剂量药物吲哚美辛 (0.5%) 在善达, 喷雾干燥乳糖和二水磷酸氢钙中的物理均匀性和含量均匀性 确定关键辅料在提高混合均匀性中的作用, 解释善达为什么能够提高小剂量药物的含量均匀性 背景 善达是一种多功能的辅料, 可以作稀释剂, 粘合剂和崩解剂 有实验表明, 善达作为和主药预混的辅料, 当主药的剂量只占处方量的 0.07%(w/w), 在 4 百万片的生产规模能够得到最好的含量均匀度 平均含量为 99%,RSD 为 2%[1] 本实验是证实善达提高小剂量药物含量均匀度的能力并解释其原因 用映射技术结合化学分析使得主药在混合样品中的物理 / 空间和实际的分布可视化 方法 混合 : 将吲哚美辛 [m.w 357.79, calculated log P4.18, D(v,4,3)0.749] 与善达 (Starch 1500, Colorcon), 喷雾干燥乳糖 (FastFlo, Foremost) 和二水磷酸氢钙 (Emcompress, JRS Pharma) 分别在 V 型混合器中混合十分钟, 采用分层取样技术从混合器的不同位置分别取出 200mg 样品 扫描电镜 (SEM): 分别采用 Cambridge Instruments Stereoscan S-360 扫描电镜 (Cambridge Instruments, Cambridge, UK) 对吲哚美辛, 善达, 乳糖和二水磷酸氢钙及混合物样品进行电镜扫描 样品采用 Edwards S150 b sputter coater 进行喷 金处理 照片用来估计粒径 辅料和主药间的相互作 用 激光衍射 : 采用激光衍射测定主药和辅料在干态 下的粒径分布, 用 Malvern Mastersizer 2000 配以 Sirrocco 干粉流动附件 (Malvern Instruments, Worcs, UK) 结果与 SEM 结果进行比较 FT- 拉曼光谱映射 : 采用配以 NXR Genie 检测 器 (liquid nitrogen cooled) 和计算机控制定位工作 站的 Thermo-Nicolet NXR FT- 拉曼光谱仪, 测定 0-4000cm -1 范围吲哚美辛在辅料混合物中的 FT- 拉曼光谱 方法为分别在 1698cm -1 ( 吲哚美辛 ), 363cm -1 ( 乳糖 ),478cm -1 ( 善达 ) 和 988cm -1 ( 二水磷 酸氢钙 ) 振动波长处进行分析, 采用 SmartARK 和 OMNIC 软件进行原始数据采集,InSight 化学统计 软件包进行数据分析, 通过标准配置获得主药混合 物不同小区域的拉曼光谱, 并且得到 FT- 拉曼光谱 的空间定位图 化学分析 : 采用 HPLC(Waters Corporation, MA, USA) 测定混合物样品中吲哚美辛的含量, 波长为 254nm, 流动相为 0.1M 的磷酸盐缓冲液乙腈 / 水 重 复进样 RSD 小于 2%, 理论塔板数按 USP 方法计算不 低于 1488 结果与讨论 采用激光衍射和扫描电镜测得的颗粒特性 24

采用激光衍射测得的粒径 (µm) 结果如下表 : Material D10 D50 D90 吲哚美辛 善达 乳糖 二水磷酸氢钙 0.64 (0.03) 12.25 (0.55) 16.1 (9.63) 49.08 (5.57) 1.664 (0.18) 24.26 (6.65) 40.29 (29.79) 261.8 (36.03) 5.407 (2.21) 53.17 (23.88) 72.12 (46.77) 591.63 (61.77) SEM 测得的颗粒特性如下图 一些可能会影响主药和辅料相互作用的表面特性也展示出来 物料吲哚美辛善达乳糖二水磷酸氢钙 粒径 (μm) 0.5 1 10 70 10 100 10 150 解释玻璃态, 晶状聚集, 大的结晶盘状表面, 不规则多孔, 晶体深的表面褶皱精状聚集, 不规则聚集体 两种方法测得的粒径非常吻合, 电镜观察到一些较大的吲哚美辛颗粒 然而, 对于较大粒径样品的粒径分布分析, 采用激光衍射比扫描电镜更有代表性 右图给出了吲哚美辛和不同辅料之间的相互作用 可以看出, 主药吲哚美辛颗粒是附着在善达颗粒的表面并 驻扎 在善达颗粒的缝隙中 和主药在乳糖和磷酸氢钙样品中的聚集相比, 善达和主药的混合物有更多独立的细颗粒 25

主药的含量测定 吲哚美辛在不同辅料中的含量均匀度如下表 (n=6) 辅料善达乳糖二水磷酸氢钙 平均标示量百分含量 (%) 90.85 88.15 79.97 % RSD 1.64 1.83 2.53 与乳糖和磷酸氢钙相比, 吲哚美辛在善达中有最好的均匀性分布, 在非常短的混合时间 (10 分钟 ), 能达到最高的平均含量和最低的 RSD, 证实了以前的试验结果 采用拉曼映射法测定主药的空间分布下图为吲哚美辛在混合物中物理分布的典型拉曼图 在每张图中, 选择吲哚美辛为标记物, 划线区域范围内表示有吲哚美辛的存在, 而区域外表示没有吲哚美辛 九张图分别为三种辅料和吲哚美辛混合物的拉曼映射图, 从图中可以看出 : 吲哚美辛在善达中的分布最均匀 ; 乳糖有好的均匀度, 但聚集水平较高 ; 磷酸氢钙混合物的均匀性最差, 聚集水平最高 26

结论 小剂量药物吲哚美辛在三种辅料中的含量均匀度可采用 FT- 拉曼映射法 SEM 和含量测定等方法进行表征 通过三种方法证实了与乳糖 (FastFlo) 和磷酸氢钙 (Emcompress) 相比, 主药与善达的混合物具有最好的均一性和最低的主药聚集 善达与主药的混合均一性是因为主药细小颗粒能在善达基质的缝隙中均匀分布, 善达的含水量也使得药物通过氢键结合在善达的缝隙中 参考文献 [1] Ahmed H, Shah N 2000. Amer. Pharm. Rev. 3(3):1-5. 27

技术资料直接压片水凝胶骨架片 善达对 HPMC 水凝胶骨架片药物释放的影响 实验目的 研究部分预胶化淀粉 ( 善达, 卡乐康公司 ) 对比微晶纤维素和乳糖对羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 缓释基质配方中药物释放的影响 材料和方法 开发的模型配方包括 : 30% 药物 49.25% 赋形剂 20% HPMC ( 美多秀 K4M, 陶氏化学公司, Midland, MI, USA) 0.5% 微粉硅胶 (Aerosil 200, Degussa AG, Dusseldorf, Germany) 0.25% 硬脂酸镁 (Peter Greven, Venlo, Netherlands) 使用弱水溶性药物茶碱 (Knoll AG, Ludwigshafen, Germany) 和水溶性药物扑尔敏 (Avocado Research Chemicals Ltd., Lancas., UK) 作为模型药物 在 HPMC 基质中分别添加善达, 或其它常用赋形剂例如水不溶性的微晶纤维素 (Avicel PH102, FM C 公司, Br ussels, Belgium) 和水溶性的乳糖 (Fast-Flo #316,ForemostFarms,Wisconsin, USA), 对三种情况进行比较 使用 9mm 标准浅凹冲在 Piccola10 立式旋转压片机上压制成含有 100mg 药物的片剂 (333mg) 使用 CalevaST7 溶出度测试仪, 美国药典溶出度测定 II 法 ( 浆法 ), 在水或缓冲液 (ph=7.4) 中, 以 100rpm 转速对相同硬度 (10-14 公斤力 ) 的 6 个药片进行溶出度试验 结果 推片力和片重差异无论使用何种赋形剂, 所有配方均表现出良好的流动性 ; 所有测试批次的片重差异均不超过 1% 表 1 显示含有茶碱 (TP) 或扑尔敏 (CPM) 配方的推片力 含乳糖配方产生的推片力最高 相反, 含有善达的配方由于其固有的润滑特性而产生最低的推片力 表 1. 不同配方片剂推片力的比较 药物茶碱茶碱茶碱扑尔敏扑尔敏扑尔敏 赋形剂善达乳糖微晶纤维素善达乳糖微晶纤维素 推片力 (N) 82 3 238 9 96 4 374 22 1079 48 530 27 28

药物在水中的释放 图 1 和图 2 显示与微晶纤维素和乳糖配方相比, 添加善达分别使配方中茶碱和扑尔敏的释放减慢 图 1. 不同赋形剂对羟丙基甲基纤维素基质中茶碱释放的影响 图 2. 不同赋形剂对羟丙基甲基纤维素基质中扑尔敏释放的影响 使用 F2 相性因子 (Fe d e r a l Re g i s ter,19 9 5; Moore&Flanner,1996) 比较溶出度曲线 F2 值介于 50 和 100 之间说明两条溶出度曲线相似 表 2 的结果显示对于两种药物, 含乳糖和微晶纤维素的的配方释放结果相似, 而含善达的配方两种药 物的释放与含有微晶纤维素或乳糖的配方有差异 通过检查不同善达含量的茶碱和扑尔敏配方的药物释放度曲线 ( 图 3 和 4), 显示随着善达用量增加, 药物的释放度显著降低 29

表 2.F2 值 药物茶碱茶碱茶碱扑尔敏扑尔敏扑尔敏 赋形剂配方 1 配方 2 善达乳糖善达微晶纤维素乳糖微晶纤维素善达乳糖善达微晶纤维素乳糖微晶纤维素 F2 溶解度曲线不同不同相似不同不同相似 图 3. 不同用量善达对 HPMC 基质中茶碱释放的影响 图 4. 不同用量善达对 HPMC 基质中扑尔敏释放的影响 30

本研究显示配方中以乳糖代替善达使药物释放加快 因此善达的效应不只是由于赋形剂的存在而表现出的空间效应, 而是善达积极地改善了药物的释放动力学 溶出介质对药物释放的影响图 5 和 6 显示在磷酸盐缓冲液 (ph=7.4) 中, 含善达的基质比含乳糖或微晶纤维素基质的药物释放速率慢 结论 无论使用何种类型的赋形剂, 两种药物的所有基质配方均表现出缓慢的药物释放特性 然而, 使用善达的配方比微晶纤维素和乳糖配方的药物释放显著减慢 这些结果可能说明善达并不是羟丙基甲基纤 维素基质中的惰性填料, 而是积极地改善了药物 的释放性能, 降低了药物的释放速率 研究显示, 增加两种药物配方中善达的用量 (20.35% 与 49.25%w/w) 会使药物释放减慢 在磷酸盐缓冲液 (ph=7.4) 中, 含善达的基质 比含乳糖或微晶纤维素基质的药物释放速率慢 参考文献 1 Federal Register, Food and Drug Administration, Vol.. 60, No.230, 1995, p.61642. 2 Moore, J.W. and Flanner, H.H., Pharm. Tech., 20(6) (1996) 64-74. 图 5.HPMC 基质中茶碱的释放 图 6.HPMC 基质中扑尔敏的释放 31

技术资料直接压片 采用不同类型的美多秀调整速释片剂的溶出曲线 N. Do 和 T. Farrell( 卡乐康公司 ) 目的 论证采用不同水合速率 粘度等级和用量的美多秀来控制速释 (IR) 片剂释放速率的可行性 简介 药物产品溶出度测试的主要功能是不同配方生物等效性的体外控制, 因此它通常作为一种法规要求使用 例如聚合物的用量和粘度等变量已被用于调节亲水凝胶骨架片中药物的释放 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 是一种广泛使用的凝胶形成剂, 它可以形成阻碍药物扩散的凝胶屏障 1,2,3 两种不同规格美多秀的配合用于控制速释片剂的 释放速率 美多秀 K 和 E 是具有不同水合速率的羟丙基甲基纤维素, 而美多秀 A 是甲基纤维素 (MC) 美多秀 K 的相对水合速率最快, 其次是美多秀 E, 而美多秀 A 的水合速率最慢 骨架片通常仅采用最低粘度等级的美多秀, 即美多秀 K3 E5 E15 和 A15 药物从亲水凝胶骨架片的释放同样受药物水溶性及在配方中的用量的影响 本研究分别采用盐酸雷尼替丁 咖啡因 ( 乙酰水杨酸的替代品 ) 愈创木酚甘油醚 ( 盐酸环苯扎林的替代品 ) 和苯磺酸氨氯地平作为模型药物 材料和方法 药物名称盐酸雷尼替丁咖啡因愈创木酚甘油醚苯磺酸氨氯地平 活性成分溶解度易溶略溶可溶微溶 配方中的用量 60% 60% 4.5% 4.5% 片剂配方和工艺 成分活性成分美多秀 Starch 1500: Emcocel 90M (1:1) Cab-O-Sil 硬脂酸镁 百分比 60% 或 4.5% 变化适量 0.25% 0.25% 药物名称 K3 美多秀的类型 E5 E15 A15 盐酸雷尼替丁 3-8% 1-5% 咖啡因 1-6% 0.5-3% 愈创木酚甘油醚 3-8% 1-5% 苯磺酸氨氯地平 3-8% 1-5% 32

工艺 : 在 10 冲 Piccola 压片机上直接压片 溶出方法 药物名称美国药典方法转速介质体积 盐酸雷尼替丁 Ⅱ( 桨法 ) 50 转 / 分 水 900 毫升 咖啡因 Ⅱ( 桨法 ) 100 转 / 分 水 900 毫升 愈创木酚甘油醚 Ⅱ( 桨法 ) 50 转 / 分 水 900 毫升 苯磺酸氨氯地平 Ⅱ( 桨法 ) 75 转 / 分 0.1N HCl 500 毫升 结果与讨论 本研究采用 Fusion Pro TM 软件, 并根据表面响应方法评估美多秀的类型和粘度等级对速释片剂释放速率 的影响 模型条件分级采用相对比例 0 到 1, 其中 1 表示在试验范围内具有最强影响的条件等级 溶出曲线范围和模型条件的 Pareto 分级 图 1. 盐酸雷尼替丁的溶出度 - 高剂量 / 高水溶性 100 80 平均释放百分比 (%) 60 40 20 0 8% K3 + 5% E15 3% K3 + 1% E15 0 10 20 30 40 50 60 时间 ( 分钟 ) 水合能力较快的美多秀 K3 对药物释放曲线初期的释放速率有较强的影响, 而美多秀 E15 仅在药物释放曲 线的后期有明显作用 美多秀 K3 常需采用高用量以补偿它的低粘度 模型条件的 Pareto Rank 模型条件名称 10 分钟 (p=0.0004) 20 分钟 (p<0.0001) 30 分钟 (p=0.0016) 40 分钟 (p=0.0183) A 美多秀 K3 1.000 0.986 0.762 B 美多秀 E15 A*B 0.975 1.000 1.000 1.000 0.425 33

图 2. 咖啡因的溶出度 - 高剂量 / 低水溶性 100 80 平均释放百分比 (%) 60 40 20 6% E5 + 3% E15 1% E5 + 0.5% E15 0 0 10 20 30 40 50 60 70 时间 ( 分钟 ) 美多秀 E5 和 E15 具有相似的水合速率, 但它们具有不同的凝胶粘度特性 然而, 当与低水溶性药物混合 时, 两种不同粘度等级的美多秀在药物溶出度控制方面并无明显差异 美多秀 E5 的作用强于美多秀 E15 是由 于它的用量较高 模型条件的 Pareto Rank 模型条件名称 10 分钟 (p<0.0001) 20 分钟 (p<0.0001) 30 分钟 (p=0.0002) 40 分钟 (p=0.0001) A 美多秀 E5 1.000 1.000 1.000 1.000 B 美多秀 E15 0.533 0.617 0.631 0.431 (A) 2 0.220 0.297 0.458 0.207 0.378 0.370 A*B 图 3. 苯磺酸氨氯地平的溶出度 - 低剂量 / 低水溶性 100 平均释放百分比 (%) 80 60 40 20 8% E5 + 5% A15 3% E5 + 1% A15 0 0 10 20 30 40 50 60 时间 ( 分钟 ) 34

美多秀 A15 是一种甲基纤维素聚合物, 在所有 HPMC 产品中, 水合速率最慢 在低剂量药物配方中, 对低水 溶性药物的释放而言, 美多秀 A15 的作用不如美多秀 E5 美多秀 A15 对整个药物释放曲线的影响都很小, 这归 因于它较慢的水合速率和配方中较低的用量 模型条件的 Pareto Rank 模型条件名称 10 分钟 (p<0.0001) 20 分钟 (p<0.0001) 30 分钟 (p=0.0001) 40 分钟 (p=0.0018) A 美多秀 E5 1.000 1.000 1.000 1.000 B 美多秀 A15 0.353 0.366 0.311 0.321 (A) 2 0.243 0.385 0.535 0.226 0.308 A*B 图 4. 愈创木酚甘油醚 ( 低剂量 / 高水溶性 ) 和苯磺酸氨氯地平 ( 低剂量 / 低水溶性 ) 的溶出度比较 平均释放百分比 (%) 120 100 80 60 40 20 3% 美多秀 E5 + 1% 美多秀 A15 8% 美多秀 E5 + 1% 美多秀 A15 愈创木酚甘油醚 1 苯磺酸氨氯地平 8 0 0 10 20 30 40 50 60 70 时间 ( 分钟 ) 平均释放百分比 (%) 120 100 80 60 40 20 愈创木酚甘油醚 2 苯磺酸氨氯地平 9 0 0 10 20 30 40 50 60 70 时间 ( 分钟 ) 平均释放百分比 (%) 3% 美多秀 E5 + 5% 美多秀 A15 8% 美多秀 E5 + 5% 美多秀 A15 120 100 80 60 40 20 愈创木酚甘油醚 3 苯磺酸氨氯地平 4 0 0 10 20 30 40 50 60 70 时间 ( 分钟 ) 平均释放百分比 (%) 120 100 80 60 40 20 愈创木酚甘油醚 4 苯磺酸氨氯地平 3 0 0 10 20 30 40 50 60 70 时间 ( 分钟 ) 35

美多秀 E5 和 A15 的相同组合还用于低剂量但水溶性不同的药物 高水溶性药物, 愈创木酚甘油醚的溶出曲线与低水溶性药物苯磺酸氨氯地平具有相似的趋势 然而, 在愈创木酚甘油醚片剂的溶出曲线中, 可观察到其释放速率稍快且有较大变动 高溶解性药物可与聚合物竞争用于聚合物凝胶化所需要的水分, 从而影响骨架片粘度的一致性 因此, 美多秀 A15 的疏水特性与美多秀 E5 在更好的控制释放速率和降低单个溶出曲线的波动方面具有协同作用 致谢 作者在此谨向 David Ferrizzi, Jerimiah Phillips, Jennifer Payne, Cindy Strano 和 Jason Hansell 致以诚挚的感谢, 感谢他们所做的所有实验室工作 Colorcon Starch1500 和 Ellipse 均是 BPSI Holdings LLC( 控股有限公司 ) 的商标 美国 AAPS 年会和展览会,San Antonio,TX 2006 年 10 月 31 日, 卡乐康公司 2006 版权所有 结论 在含有高剂量 / 高水溶性药物的配方中, 与美多秀 E15 相比, 快速水化的美多秀 K3 对药物溶出曲线的早期具有较强的影响 由于其凝胶粘度较低, 因此需要较高的用量 在高剂量配方中, 低水溶性药物的释放速率不受美多秀 E5 和 E15 之间粘度差别的影响 配方中的聚合物用量是控制溶出速率的主要因素 由于水合速率较快, 对低剂量 / 低水溶性药物, 美多秀 E5 比 A15 影响要大 尽管美多秀 A15 具有较高的凝胶粘度, 但在配方中它需要较高的用量才能有效 对于低剂量药物, 无论水溶性高低, 美多秀 E5 和 A15 的结合对其释放速率的作用相似 而从高水溶性药物溶出曲线中可观察到略快的释放速率和较大的波动 美多秀 E5 和 A15 的协同作用有助于较好的控制释放速率并使单个溶出曲线的波动最小化 参考文献 [1] Bravo, S., et. al., J Pharm Pharmaceut Sci, 5(3):213-219, 2002 [2] Sung, K.C., et. al., Int J Pharm, 142:53-60, 1996 [3] Siepmann, J., et. al., Pharm Res, 16:1748-1756, 1999 36