5 7 综述 传统中药复方防治肿瘤血管生成的现状 问题分析及对策 奚胜艳 王彦晖 赵育芳 卢大为 李鹏程 张前 厦门大学医学院中医系 福建厦门 北京中医药大学基础医学院 北京 摘要 恶性肿瘤是严重威胁健康的常见疾病 中药作为我国传统药物的主要组成部分 几千年来在肿瘤防治中发挥着重要作用 3 5 * 肿瘤生长依赖于新生血管形成的理论已经被证实多年 治疗肿瘤 抑制其血管生成是一种重要途径 我国在血管生成方面的中药复方研究起步较晚 虽有不少报道 但亦存在不少的问题 文章概括了近几年来中药复方抗肿瘤血管生成的相关研究 并在此基础上 对抗肿瘤血管中药复方的问题 对策 发展和方向作出了较为深入的分析和述评 关键词 中药复方 肿瘤血管生成 问题与对策 肿瘤血管生成是实体肿瘤演进的病理结果 是引起肿瘤浸润和转移加快的主要因素 肿瘤组织在没有血管生成的启动作用下 瘤块将长时间处于休眠期 没有充分的弥散血液供给 排除代谢废物 充足的养分 肿瘤只能生长到大约 大小 近年国外研究认为肿瘤血管生成的深入机制在于 1 3 和 1 3 # 结合导致不同的信号途径级联反应 结果使基因上调引起血管通透性增加 引起胞外信号调节激酶途径 '".? 的激活 启动 : " 合成和细胞生长 同时.?#" ( 途径的激活 导致内皮细胞活化 共同使内皮细胞增殖和迁移 瘤组织新血管的生成使得肿瘤倍增缩短 恶化加速 给肿瘤的治疗带来诸多阻碍 降低了肿瘤患者的带病生存时间 国内外专门针对肿瘤血管生成环节研制的抗癌药几乎全为西药 如已在临床应用的血管抑制剂贝伐单抗 疗效并未显示出理论上的优势且有较多不良反应 虽化疗在当今恶性肿瘤的治疗中虽发挥了重要作用 但几乎无一化疗药物能够克服其存在的细胞毒作用 因而不少医家们也开始探索从天然中药及其组分中发现高效 毒副作用小的 旨在抑制肿瘤血管生成来控制肿瘤的中药复方及制剂 传统中药学博大精深 古今临床应用于抗肿瘤的中药复方不计其数 为从血管环节治疗肿瘤提供了翔实的药源库 从临床处方与中成药制剂中筛选肿瘤血管生成抑制剂有着巨大的潜力和广阔的空间 部分中药复方及制剂在研究中显示出了调控肿瘤血管生成的作用 稿件编号 基金项目 国家自然科学基金项目 通信作者 奚胜艳 临床中药学博士 讲师 主要研究方向为中医药抗肿瘤基础理论与实验 2 5 1#* 5 % 7,$*! 祛毒及化瘀方六神丸 君药为牛黄 麝香 是攻毒法的代表方剂 其配方是临床治疗恶性肿瘤的有效复方 应用六神丸含药血清作用于体外培养的人乳腺癌 ' 3# 细胞 显示该药血清对 ' 3# 细胞增殖有明显抑制作用 并发现六神丸含药血清能显著抑制癌细胞的 3 3 与 ''.# 表达 且 A 含药血清组效果较好 提示六神丸具有直接杀灭肿瘤细胞的作用 此作用可能是通过抗肿瘤血管生成机制实现 艾迪注射液由斑蝥 人参 黄芪 刺五加制成 具有清热解毒 消瘀散结的功能 临床用于原发性肝癌 肺癌 直肠癌 恶性淋巴瘤 妇科恶性肿瘤等 丁杰等探讨此注射剂对结直肠癌患者肿瘤血管生成的影响 结果发现术前使用艾迪注射液能降低结直肠癌患者 7# 1 3 水平 并能对抗结直肠癌组织 1 3 蛋白表达 降低肿瘤微血管密度 并认为艾迪注射液作为一种有效的血管抑制剂 可减少血管内皮细胞生长因子旁分泌及自分泌作用 抑制肿瘤周围血管生长以及肿瘤细胞的增殖 转移 而益气活血解毒方 由人参皂苷 三七皂苷 黄连黄柏提取物小檗碱组成 亦可减少肿瘤血管生成 该方中组成成分之一小檗碱有抑制 -1 增殖及诱导凋亡作用可能是该方抑制肿瘤血管生成的机制之一 已故名医王文翰教授的抗癌经验方肺一丸 由姜黄 蜂房 白花蛇舌草 大黄与儿茶等组成 具有解毒祛瘀的效用 肺一丸能够使 "' 及家兔角膜移植瘤的血管生成明显减少甚至消失 促进肿瘤血管内皮细胞凋亡 干预 /" 肺腺癌皮下接种 2 小鼠模型时证实该方确能抑制肿瘤生长 原发性中晚期非小细胞肺癌患者经该方治疗 患者血清 1 3 2& 3 水平显著低于单纯化疗组 且肿瘤转移发生少 可知该方治疗肺癌的可能作用机制是诱导凋亡 抑制肿瘤血管生成因子的分泌及肿瘤特异性生长因子 2& 3 产生 #
5 7 中药瘤消安 鸦胆子 大黄等清热解毒 活血化瘀药组成 可抑制肺癌细胞分裂及抗肿瘤血管生成 而活血化瘀方如桃红四物汤 号方 桃仁, 红花, 生地黄, 川芎, 赤芍, 当归, 可降低?:35 # 表达 证实有抗黑色素瘤血管生成作用 清香散 含香薷 地胆草 柴胡 黄芩 石菖蒲 郁金 丹皮 白术 茯苓 薄荷 青黛 莪术等 具有清热化湿 活血化 瘀的作用 施京红等采用 *5+# 肿瘤细胞株移植实体瘤再次移植大鼠肝脏复制湿热型肝癌模型 运用清香散水煎剂灌胃治疗研究其抗癌机制 发现清香散抗癌作用表现为 下调突变型 ) 的表达 提高瘤细胞凋亡率 阻止肿瘤血管增生 与 #3 联用可发挥协同作用 增强疗效 鳖甲煎丸行气活血 祛湿化痰 软坚消 为常用抗癌方剂 复方丹参注射液 含丹参 降香 作为癌症患者的辅助用药 研究发现两复方制剂对肿瘤血管或新生血管有明显抑制的作用 # 另外通过药效实验观察发现 种活血化瘀中成药榄香烯乳剂 莪术油葡萄糖注射液 磷酸川芎嗪注射液 阿魏酸粉针剂 雷公藤多苷片 火把花根片 祖师麻片 复方斑蝥胶囊 大黄錎虫丸 大活络丸 复方丹参滴丸 七厘散 活血通脉片 三棱丸 桃红四物汤 号等均具有抗 "' 血管生成作用 提示这些复方及中成药制剂都可能存在一定的抗肿瘤血管生成潜力 其能否对肿瘤发挥抑制效应值得探讨 扶正固本方中药扶正抗癌汤 主要含红参 黄芪 灵芝 黄芩等 具有气血双补 健脾除湿 培土抑木 疏肝理气等作用 刘少杰 等复制裸鼠肝癌移植瘤模型 应用此方灌胃治疗 结果发现该中药复方可有效抑制 1 3 和 3 3 的合成 减少微血管密度 在肿瘤组织的血管形成过程中使血管形成促进因子浓度下调 血管形成开关失衡 使开关关闭 从而抑制肿瘤血管生成 国家一类新药参一胶囊 主要成分为, 是最新研制出的一种抗癌药 具有培元固本 补益气血的功效 该药是国家批准的第一个抗血管生成中药 亦是目前世界上唯一在临床应用的抗肿瘤转移 复发的中药成药制剂 具有较强的抑制肿瘤生长的作用 近年研究发现参一胶囊可以减少膀胱癌患者肿瘤组织的微血管密度 并能降低食管癌患者血清中血管内皮细胞生长因子水平 扶正祛邪方扶正祛邪是癌症的基本治疗原则和方法 固本消瘤胶囊为北京中医医院纯中药制剂 配方组成有龙葵, 冬虫夏草, 灵芝, 仙灵脾, 浙贝母, 西洋参, 生薏米, 水蛭, 全蝎, 等 味 功效为益气培本 活血散结 该药水提液能通过削弱 1 3 表达进而抑制小鼠肿瘤血管新生 与全国名老中医蔡慎初教授治胃癌的经验方蔡氏扶正消症汤 黄芪 人参 莪术 藤梨根 露蜂房 八 月札 白毛藤 徐长卿 全蝎等 有相似实验抗癌机制 而采用益气养精 解毒散结立方的肺岩宁方 生黄芪 白术 七叶一枝花 蜂房 黄精 干蟾皮 仙灵脾等 治疗晚期非小细胞肺癌侵袭转移患者的研究 则从临床角度证实上述抑癌效应 中药复方血瘤散由黄芪 党参 白芍 紫草 丹皮等组成 易成等用血瘤散制备含药血清 经由细胞迁移抑制实验 "' 实验 结果显示含血瘤散血清对内皮细胞的迁移 新血管生成有一定程度的抑制作用 而细胞形态学观察 '22 法研究证实血瘤散无细胞毒作用 对内皮细胞增殖没有影响 推测血瘤散抑制血管生成的机制之一可能是抑制血管内皮细胞的迁移 以扶正为主的乳宁 号方 由生黄芪 太子参 仙灵脾 枸杞子 莪术 生米仁 露蜂房 八月札 山慈菇等组成 与以祛邪为主的肠复康 由鸦胆子 喜树果 人参 莪术 薏苡仁 味按 配比组成 分别通过人乳腺癌细胞株 ':"#'4# 裸鼠移植瘤肺转移模型与人大肠癌 -2# 裸鼠移植瘤模型研究各自的抗癌机制 发现两中药方均有抗裸鼠移植瘤血管生成的作用 并因此可能降低或减少癌细胞侵袭转移 并指出乳宁 号方可能有阻断 1 3 诱导的内皮细胞增殖信号传导的作用机制 由人参 补骨脂 血竭 干蟾皮 全蝎 蜈蚣 白芥子等组成的艾康颗粒 补益攻邪祛瘀 亦有类似作用 髓清丸有扶正祛邪之功 组成为灵芝, 土鳖虫, 白花蛇舌草, 赤芍, 生地, 白术, 每克含生药, 邱侠等研究认为使用该方能抑制裸鼠皮下接种黑色素瘤 4 自发转移肿瘤血管的生成 起到阻抑肿瘤转移的作用 发现该方可下调 ''.# 基因的表达及抑制 ''.# 蛋白表达 康莱特注射液?/2 系从中药薏苡仁中提取有效抗癌活性物质 是我国自行研制的中药二类抗肿瘤新药 具有益气养阴 消 散结的功效 研究证实?/2 可明显抑制新生血管生成 加快血管进入衰退期 抑制作用明显优于维生素 1 说明抑制血管形成是?/2 抗肿瘤的途径之一 同时指出?/2 抑制血管生成从而抗肿瘤的可能机制有 抑制血管内皮分裂和迁移 细胞周期研究发现?/2 具有使细胞周期阻滞于 ' 期 : " 合成期 & 期 比例减少的作用 抑制肿瘤细胞释放血管生成正向调控因子 以抗体的形式阻断血管生成正向调控因子或其受体 干扰内皮细胞分化成为完整的毛细血管 防止新生血管与宿主血管之间的吻合形成 # 3 益气养阴方肿瘤患者后期一般都以本虚病机为主 而虚又以阴虚 气阴两虚为要 田静等用益气养阴中药复方 生黄芪 北沙参 麦门冬 天门冬 茯苓 石上柏 石见穿 鱼腥草等组成 水煎剂口服联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌患者 例
5 7 发现治疗组可抑制血清 1 3 转化生长因子 2 3 水平的增高 较单纯化疗组明显 而有研究认为 2 3 上调 1 3 表达间接促进肿瘤血管生成可能是肿瘤增殖浸润转移的机制之一 显示此益气养阴中药方可能有拮抗肿瘤血管生成的作用 参麦注射液是纯中药制剂 由人参和麦冬 味药制成 具益气养阴功效 此制剂在肿瘤治疗中应用广泛 且少有毒副作用 有报道 检测参麦注射液对牛血清和肿瘤细胞 &'' # 条件培养液促进的牛主动脉内皮细胞增殖与迁移的影响 发现参麦注射液不仅能够明显抑制内皮细胞的增殖 而且可抑制血管内皮细胞迁移 提示参麦注射液具有 抗血管生成的作用 高承贤等应用小鼠移植性 & 肿瘤模型 从整体水平观察参麦注射液对肿瘤生长的作用后 认为抗血管生成是参麦抗肿瘤生长的机理之一 徐莉等 则通过观察参麦注射液对实验胃癌的抑制作用 对其机制进行了探讨 证实参麦可减少肿瘤中碱性成纤维细胞生长因子 3 3 和核增殖抗原." 基因表达 抑制瘤组织的微血管密度 从而抑制肿瘤血管新生 养阴清热方养阴清热中药方由沙参 天冬 麦冬 黄芩 山药 白花蛇 舌草 三叶青等 味中药组成 文仓等采用 // 5 7 5, *+ 肺转移模型研究发现 该方水提液可抑制肿瘤生长和转移 主要作用机理是调节 1 3 进而降低 ' : 与扶正抗癌汤有类似实验结果 ; 化痰方消痰散结方 由生南星 生半夏等组成 为魏品康教授防治胃癌的验方 临床效果较满意 可明显提高患者生存质量 延长生存期 消痰散结方可以通过多途径 多靶点抗肿瘤 其中可以通过下调肿瘤组织中 1 3?: 的 " 表达水平 抑制胃癌细胞诱导的内皮细胞小管形成 减少瘤组织三 维超声血管容积指数等抗血管生成而抑制肿瘤 其他复方中成药麝香保心丸 麝香 苏合香酯 蟾酥 牛黄 人参提取物 冰片 肉桂 可抑制裸鼠人结肠癌 / 细胞株经脾注射形成肝转移肿瘤的血管生成 可使瘤组织 # ", 等因子明显降低 伤寒论 中著名经方小柴胡汤 能调节肿瘤血管生成相关因子如肿瘤坏死因子 2 3# 以及 /# 的生成过程 对 1' 模型血管生成亦有一定抑制作用 此外 中国中医科学院广安门医院肿瘤科的孙桂芝医师发现 活血药与补气药 黄芪等 配伍 可防止促血管生成效应 这为通过配伍达到抗肿瘤血管生成起到了较好的指导作用 由此可见 诸多复方抑制肿瘤血管的作用是在临床常规中医治疗肿瘤的方法上体现出来的 提示我们在针对肿瘤发生发展的部分机制与关键环节入手寻找治疗血管抑制剂时 必须建立在临床抗癌疗效确切的基础之上 才可能更具说服力 因此 开展临床各种抗癌经验方的单复方研究实为 必要 < 抗肿瘤血管生成中药复方的类别与应用分析对于中药或中药复方 经实验筛选 机制探讨及部分临床研究 可以看出其中多种类别不仅存在较强的抑制肿瘤生长 浸润以及转移的作用 而且是通过潜在的抗肿瘤血管生成效应来发挥 分析近几年的抗肿瘤血管生成的中药及其复方 其中解毒 化瘀 补益 祛痰湿等类中药抗肿瘤血管研究的频率较高 这与中医对肿瘤的传统认识与诊疗 即癌病由毒 瘀 虚 痰等多种因素互结致病 积久成块 瘀毒横逆窜达 侵损脉络 络道增生 终致癌毒损形 继则传变为害 治则多为攻毒 祛瘀 化痰兼扶正 相一致 故据此恰当酌定药物遴选范围 有助于缩短寻找具有此类作用机制抗癌天然植物药的时效 在临床肿瘤治疗当中亦可借鉴 辨证用药 中药复方抗肿瘤血管生成的机制总结中药有着整体调节的优势 抗肿瘤的疗效毋庸置疑 不仅对原发肿瘤 移植瘤的生长与血管生成有抑制作用 还可降低癌细胞进入血液 淋巴液而发生的转移 并可对抗肿瘤转移灶的病变等 然每一味中草药所含有效组分种类较多 使得中药复方的作用机制甚为复杂 因而对肿瘤血管生成作用的靶点亦有所不同 从现有的研究结果来看 中药复方对肿瘤血管的调节机制主要有 直接抑制肿瘤组织 1 3 及其受体等促血管生成因子的表达与分泌 拮抗血管生长因子与细胞表面受体的结合 上调抑血管因子 抑制肿瘤 1 3 3 3 等促血管生成因子的上调因子 如抑制癌基因 +*7 和抑癌基因突变型 ) 的 1 3 上调作用 抑制 ''.7 活性 阻止血管内皮基底膜的降解 抑制内皮细胞向肿瘤组织迁移 破坏迁移中内皮细胞骨架 小管的形成 直接抑制内皮细胞的黏附与增殖 " 直接诱导瘤组织中血管内皮细胞的凋亡 # 对血管内皮细胞的细胞毒作用 % 抑制增殖细胞核抗原." 细胞转化生长因子 2 3# 等的活性 抑制其对肿瘤血管生成的促进 & 其他的分子机制 如抑制肿瘤血管生长因子胞内的酪氨酸激酶活性 抑制肿瘤血管生长因子的信号转导途径 抑制内皮细胞特异性整合素等 诸多机制中下调 1 3 及受体的表达可能为其最主要的作用机制 问题与对策分析肿瘤生长与转移过程中伴随有血管生成 其机制复杂 随着部分抗肿瘤血管生成药物临床研究的开展 从血管生成靶点攻克肿瘤已从实验室向临床迈出了重要的一步 如参一胶囊目前已正式作为肿瘤新生血管抑制剂用于临床 但当前绝大多数研究尚处于体外细胞及实验动物整体水平研究阶段 过渡到临床的全面具体应用还有相当长的一段距离 目前中药复方抗肿瘤血管生成研究过程中还存在较多的问题 中医学对肿瘤血管生成的认识不足 尚无中医经典阐释 临床专门抑制血管生成的中药单复方比较鲜见 如能用中医学的传统理论深入阐述血管生成与肿瘤发生发展之间
5 7 的关联 必将对研究抗肿瘤血管生成中药复方起到独特的指导作用 中医理论认为血瘀是肿瘤患者的主要病机之一 活血化瘀是中医治疗肿瘤的重要法则 因此活血药被筛选进行抗肿瘤及抗肿瘤血管研究也较多 但活血化瘀药的抑制肿瘤血管生成似乎又与活血化瘀 疏通血脉作用相矛盾 关于这一点目前尚没有一个令人信服的解释 如何进一步看待血管生成与活血化瘀的关系值得深入研究 临床报道并不多 且不系统 这可能与临床单用抗肿瘤血管药物疗效不肯定 临床研究设计比较困难以及抗肿瘤血管生成的治则尚未被广大临床医家认识并认可有关 再者实验动物亦存在种属特异性 临床研究更需要加强 抗肿瘤血管生成中药复方的纳入标准是否完全采用现代医学血管抑制剂的标准还缺乏系统的研究 从药物配伍角度讲 虽有复方抑制血管生成的报道 但目前进行中药抑制肿瘤血管生成的配伍研究较少 而有针对性的配伍用药又是中医临床治疗肿瘤的主要方法 因此今后此领域的研究工作还需拓宽 中药复方虽避免了成分提取的繁琐 但中药整体药效与其组分存在辨证关系 用药后血清药代动力学也不很清楚 最佳血药浓度的把握比较困难 使得复方发挥作用的物质基础较为笼统 复方给药前经制剂后所发生的变化也无从知晓 复方抗肿瘤血管生成的药效评价亦需要进一步深入探讨 实验研究方面 一是抗肿瘤血管生成的实验模型还不很完善 特别是药物初筛运用的体外模型 与临床差距太大 导致了药物筛选的效率下降 二是较多中药复方只在体外模型上验证了抗肿瘤血管的效应 缺乏在整体动物模型上研究 三是虽进行了整体实验 但具体到某一中药 单体 或复方 运用多种人源瘤株进行整体动物实验的较少 尚需借助大样本多中心研究 四是缺乏传统自发的动物肿瘤模型 五是临床多为器官肿瘤 肿瘤与宿主关系可能更为复杂 研究中常选用的皮下移植瘤对药物的敏感性是否与人体肿瘤一样还有待观察 作用机制方面 中药复方抗肿瘤血管生成的作用尚处于探索阶段 不少药物作用的分子机制还不确切 抑制血管生成的药效多数缺乏多通路多靶点的系统阐明 对极少数中药复方进行了多种血管因子探讨的 亦并未指出究竟何环节为中药抑制血管生成的主要环节 中药复方不良反应相对较少 但抗肿瘤血管生成中药 特别是有毒中药 如长期应用毒副反应绝大部分未见报道 但不能就此断定无毒副作用 其评价标准有待制定 因此 未来中药复方抑制肿瘤血管形成的研究 我们以为 首先应加强中医血管生成理论研究 同时注重药物 包括单味中药 复方及单味药提取物 抗血管生成的药效学研究 科学规范实验 模型与方法 与临床研究设计 使传统中药复方抑制肿瘤血管作用环节的阐明规范化 系统化 客观化 虽然中药复方抗肿瘤血管研究中存在诸多这样或那样的问题 但结合中医药独特的肿瘤防治经验 运用现代分子医学研究手段 从血管生成角度来探讨复方抗癌机制 并从单味中药或复方中发现具有抑制肿瘤血管生成作用的药物可行 中药复方抑制血管生成很可能为对常规化疗耐受或复发患者提供一种新的疗法 与西药合用可能疗效更佳 相信随着人们对肿瘤血管生成理论的逐渐重视 研究方法的不断完善 肿瘤生长和转移机制的逐步阐明 中药复方抗肿瘤血管生成研究将会取得令人满意的进步 为临床治疗肿瘤发挥作用 参考文献 4 *(2" &,.2+*,,7 7#*) ( ( *5(*+, ( *+)+ ( 9 3 2 % 5? +5 &2+*,,7 7 9 1,9' +( +& & 3 7(*5 +2 (*54*; * #*7 *(# 7(+ 7 7 8(*9 " *570 5 李炜 赵玲 孙莉 等 六神丸抗肿瘤血管生成的体外实验研究 9 山东中医杂志 丁杰 廖国庆 王万川 等 艾迪对结直肠癌血管生成抑制的临床研究 9 肿瘤 郝钰 徐泊文 王伊光 等 益气活血解毒方对小鼠 / 7 肺癌生长转移及血管生成的作用 9 中国病理生理杂志 郝钰 徐泊文 郑宏 等 小檗碱对人脐静脉内皮细胞增殖与凋亡的作用 9 中国病理生理杂志 贾英杰 田菲 陈军 等 解毒祛瘀法对肿瘤血管生成影响的实验研究 9 天津中医药 田菲 贾英杰 贾彦焘 等 肺一丸对非小细胞肺癌患者肿瘤生长转移和血清 1 32& 3 的影响 9 中国中医急症 何玉梅 黄秀凤 李佩文 瘤消安抗癌转移的实验研究 9 中国中西医结合杂志 基础理论研究特集 王淑美 徐晓玉 陈刚 等 桃红四物汤号抑制小鼠 4 黑色素瘤生长及 1 3?:3/?# 表达 9 中国中药杂志 施京红 刘德传 吴仕九 等 清香散对湿热型肝癌模型大鼠细胞凋亡 肿瘤血管生成的影响 9 陕西中医 陈达理 张绪慧 鳖甲煎丸抗肿瘤血管生成的实验研究 9 浙江中医杂志 # 孟忻 王京 齐立平 复方丹参注射液抑制角膜碱烧伤后新生血管形成的实验研究 9 中国中医眼科杂志 王淑美 徐晓玉 陈伟海 等 种活血化瘀中药对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的影响 9 重庆医科大学学报
5 7 刘少杰 沈文律 刘晓珑 等 中药扶正抗癌汤抗肿瘤血管形成治疗肝癌的实验研究 9 世界华人消化杂志 董光同 蒋成榜 高元兴 等 参一胶囊对食管癌患者血清中血管内皮细胞生长因子影响作用的研究 9 现代中西医结合杂志 杨国旺 王笑民 王征 等 固本消瘤胶囊抑制小鼠 / 7 肺癌生长及抗血管生成研究 9 中国实验方剂学杂志 徐晓峰 王海波 蔡慎初 等 蔡氏扶正消症汤对胃癌血管生成影响的实验研究 9 浙江中医杂志 徐振晔 王中奇 朱晏伟 等 肺岩宁对晚期非小细胞肺癌生长转移和血清 1 3 的影响 9 上海中医药大学学报 易成 王国庆 易琼 血瘤散抑制肿瘤血管生成的实验研究 9 中国临床药理学杂志 阙华发 陈红风 高尚璞 等 乳宁 号防治乳腺癌 ':"# '4# 裸鼠移植瘤生长转移作用及其抑制血管生成的机制研究 9 中国中医基础医学杂志 刘碧清 熊绍权 王柏丁 肠复康对人大肠癌 -2# 裸鼠移植瘤侵袭转移的影响 9 中药药理与临床 王志学 王锡琴 李安源 等 艾康颗粒对肺癌血管生成及转移影响的实验研究 9 山东中医药大学学报 邱侠 杨振江 赵霞 等 髓清丸对黑色素瘤 1 3''.# 基因表达的影响 9 中医药学刊 姜晓玲 张良 徐卓玉 等 薏苡仁注射液对血管生成的影响 9 肿瘤 / :*),2*(*+ +,?*,#/* #2 57 8 + 8 # 7 9 7( 7" * ' * 田静 施志明 丛珊亭 益气养阴法对中晚期非小细胞肺癌血管生成促进因子影响的临床研究 9 辽宁中医杂志 :, 7 * *,% * < / (*518(7 8&# *( ()+ 5 8 +*( *,+*( 8 (5 *557 9 9 5 *5 *5 ( 高承贤 丁志山 尹丽慧 等 参麦注射液对移植性肿瘤血管生成的影响 9 中成药 徐莉 丁志山 魏颖慧 等 参麦注射液对胃癌中 3 3. # " 基因表达的影响 9 中成药 高文仓 谢长生 吴良村 养阴清热方抑制小鼠 / 7 瘤肺转移的实验研究 9 大连大学学报 郑国静 于有德 石健 消痰散结方对裸鼠人胃癌血管生成的影响 9 世界华人消化杂志 章忱 程康 郭炜 等 麝香保心丸对裸小鼠人结肠癌肝转移模型促血管新生因子及肿瘤生长的影响 9 药学实践杂志 王自能 张文举 郑辉 等 小柴胡汤联合丹那唑抑制子宫内膜异位症大鼠血管生成的研究 9 中国病理生理杂志 花宝金 冯利 肿瘤的中医药多靶点治疗 9 癌症进展杂志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责任编辑 刘