主题报告 免疫治疗评论 肿瘤免疫治疗时代即将来临! 北京大学肿瘤医院郭军 从威廉 考利 (William B. Coley) 在 19 世纪末发现 Coly's 毒素用于肿瘤治疗, 肿瘤免疫治疗历经了 200 多 年终于在近 3 年多取得里程碑式的突破 针对免疫检查点 (checkpoint) 的抗体治疗, 解除了肿瘤局部微环境 的免疫抑制, 使免疫杀伤细胞能够真正杀伤肿瘤细胞, 在黑色素瘤 肺癌 肾癌 膀胱癌等多种肿瘤临床治疗 上取得了近 40 年来肿瘤治疗史上的最大突破, 成为了 2015 美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上的 主旋律 亮点回顾 晚期黑色素瘤免疫治疗在黑色素瘤领域最早的突 破是 CTLA-4 单抗 ipilimumab(ipi) 延长了晚期黑色素瘤 患者总生存 ; 之后, 研究者又在 IPI 治疗失败或未接受过 IPI 治疗患者中证实了 PD-1 单抗效果显著 今年 ASCO 年会研究的突破点在于 :1PD-1 单抗进入晚期黑色素瘤 一线治疗, 疗效优于 CTLA-4 抗体, 单药有效率从 10% 提 高到 40% 左右 ;2IPI 联合 PD-1 抗体 nivolumab(nivo) 优 于单药, 有效率提高到 60% 左右 与统治黑色素瘤长达 30 年的达卡巴嗪 8% 的有效率相比可谓是革命性的进步 肺癌非小细胞肺癌是最早从个体化靶向治疗获益 的肿瘤之一, 特别是肺腺癌 目前研究显示免疫治疗在 肺鳞癌上更获益 2015 年 3 月, 美国食品与药物管理局 (FDA) 批准了 NIVO 治疗铂类失败后的晚期肺鳞癌患者, 并被引入美国国立综合癌症网络 (NCCN) 诊治指南 其 依据来自一项 PD-1 单抗二线治疗晚期肺鳞癌的 Ⅲ 期研 究结果 ( 已在今年 ASCO 会议上被公布 ), 无论是有效率 总生存还是副反应都明显优于现行标准治疗方案多西他 赛 可以说, 免疫疗法正在逐渐改变肺癌治疗模式 尿路上皮癌 肝癌 胃癌和结直肠癌今年 ASCO 会议上公布了 PD-1 单抗在这些常被认为免疫治疗不敏 感瘤种上的早期结果, 发现对于反复难治的患者, 虽然 PD-1 单抗有效率不如其他瘤种, 但一旦有效, 维持时间 较长, 值得进一步探索 ; 特别是对以往 PD-1 单抗治疗多 以失败告终的结直肠癌, 一项 Ⅱ 期临床研究发现 MMR( 基 因错配修复 ) 突变的结直肠癌可能对免疫治疗更敏感 问题和未来方向 1. 联合治疗的疗效虽然优于单药, 但费用高出近 4 倍! 将患者分组可能解决这一问题,PD-L1 高表达患者 单药与联合用药疗效相当, 使用 PD-1 单抗单药就已经足 够 ; 对于 PD-L1 低表达的患者, 联合用药可能更有前景 2. 联合组副作用明显高于单药组, 未来需要关注在保 证联合用药效果的同时减少副作用, 使用免疫抑制剂或 提高 PD-1 单抗的用量等 3. IPI 应该不是 PD-1 单抗最佳的联合伙伴, 从免疫 学基础研究入手, 寻找 PD-1 单抗最佳的联合伙伴是未 来最炙手可热的研究方向 4. 寻找 PD-1 单抗疗效预测因子 目前 PD-L1 仍不 是最佳的生物标志物, 在这方面还需要大量基础研究, 而 这有可能为寻找 PD-1 单抗的最佳联合伙伴带来帮助 1
主题报告 免疫治疗 摘要号 7502 外国专家点评 摘要号 7502 KEYNOTE-028 初步结果 :pembrolizumab PD-L1 作为生物标志物或不可行用于广泛期 SCLC 显示抗肿瘤活性且耐受性良好 KEYNOTE-028 是一项美国耶鲁癌症中心的 Roy S. 正在进行的 pembrolizumab Herbst 教授在现场点评中提到,SCLC (Pembro) 治疗 PD-L1 阳性晚是肺癌中第 3 常见的组织学类型, 每年期实体瘤的多队列 Ⅰ B 期研导致 28000 例患者死亡, 位居癌症死亡究, 每两周 1 次给予 Pembro 第 7 位 ;70% 的 SCLC 患者表现为广泛 10 mg/kg 直至 2 年或疾病进期病变 ; 广泛期患者中位生存期为 7~ 展或出现不可接受的毒性反 9 个月, 只有 2% 的患者生存 5 年 今年应 在既往基于铂类治疗后的 ASCO 大会上已有两项 Ⅲ 期研究仍进展的 PD-L1 阳性小细胞 (CheckMate 057 和 CheckMate 017) 提肺癌 (SCLC)16 例患者中, 示阻断 PD1/PD-L1 通路在非小细胞肺 Pembro 耐受性良好,9 例癌 (NSCLC) 中显示临床活性 KEY (53%) 出现药物相关性不良 NOTE-001 012 013 研究已分别显示反应 (DRAE),1 例患者出现 Pembro 在多种肿瘤中表现临床活性, 3 级 DRAE, 未出现由于因此,Herbst 教授认为开展 Pembro 用 DRAE 所致的治疗相关性死于 SCLC 的研究是合理的 在此项研亡或治疗中断 ;Pembro 也显究中, 所有患者入组前至少接受过 1 次示出令人鼓舞的抗肿瘤活治疗, 多数经过两次治疗, 最终入组性,4 例 (25%) 部分应答,1 例 SCLC 队列的患者约占被筛查 SCLC 患 (7%) 疾病稳定, 疾病控制率者的 13%( 查看讲者幻灯 ), 依据 RE 达到 31%, 治疗 16 周以上的 CIST v1.1 标准, 研究者评估的总有效所有应答者均表现为应答继率 (ORR) 为 35%, 且应答持续 续 该 SCLC 队列仍在纳入对于 PD-L1 作为预测疗效的生物之中 标志物,Herbst 教授认为还许多问题, 包括肿瘤之间以及肿瘤内的异质性 小细胞肺癌免疫治疗 闪烁 一丝希望 活检检测 PD-L1 与治疗之间有一段间 隔 原发与转移性疾病部位的不同以及所用抗体和染色方法的不同等, 即使这些问题可以解决, 接下来如何确定 PD-L1 的阳性表达 ( 切点值 ) 也令人困惑, 例如, 哪些细胞表达 PD-L1( 免疫细胞 肿瘤细胞还是两者 ) 表达位置 ( 细胞表面 细胞内 还是基质 ) 密度 ( 阳性 细胞百分比 ) 以及分布 ( 不均匀分布还是弥散性分布 分布在肿瘤细胞内还是其周围 ) 等 Herbst 教授借助当天上午会议发布的一项研究数据说明, 在切除的 NSCLC 标本中,PD-L1 表达存在异质性 ( 一处为阴性, 而另一处为阳性 ), 并且随检测使用的 PD-L1 抗体的不同而有差异 ; 他还通过一组未发表的数据说明 PD-L1 的表达在 SCLC 中更难以被检测到, 阳性率低于 NSCLC 并且不同病理医师间评判的一致性低 因此,Herbst 教授在总结时表示, PD-L1 作为生物标志物可能并不可行, 尤其是可能不适合用于研究纳入患者之时 2
主题报告 程颖 中国专家点评 摘要号 7502 免疫靶向药物治疗 SCLC 进一步结果值得拭目以待 吉林省肿瘤医院程颖 Pembrolizumab(MK-3475) 是美国一条免疫抑制通路可能会导致其他免疫食品与药物管理局 (FDA) 批准的首个抑制通路的激活, 因此, 其他的免疫通路 PD-1 单抗, 通过阻断 PD-1 与其配体分子能否作为免疫靶向治疗的预测标志 PD-L1 结合而促进肿瘤抗原特异性 T 细物仍待研究 其次, 目前对于免疫检查胞的增殖, 增强免疫, 从而杀伤肿瘤细点 (checkpoint) 分子的检测仍无统一标胞, 目前被用于治疗不可切除或转移性准, 未来需要确立标准检测方法 判读标黑色素瘤 KEYNOTE-028 研究报告了准以及切点 (cut-off) 值等 再者, 免疫 pembrolizumab 治疗复发广泛期靶向药物对机体产生潜在的 获益的免 (ES)- 小细胞肺癌 (SCLC) 的初步结果, 疫应答是动态过程, 对外周血中虽然在数据分析时有 5 例患者还不能评 checkpoint 分子表达情况实现动态监测价疗效, 但在已评价疗效的患者中有 4 对于临床治疗或许有重要的指导意义 例 (25%) 获得部分缓解 (PR),1 例 (7%) 我们在今年的 ASCO 年会上也首次报告疾病稳定 (SD), 疾病控制率 (DCR) 达到了 SCLC 患者外周血中 CTLA4 PD-1 和了 31%, 且未发生严重毒副作用 这项 PD-L1 的分布与临床意义, 并发现化疗 Ⅰ B 期研究的最大亮点是前瞻性地检测前后 CD4+CD25+CTLA4+ 细胞的比例发了所有患者肿瘤组织 PD-L1 的表达, 选生了改变, 提示其在预测疗效中有潜在 择相对优势人群作为研究对象 研究中 价值, 虽然还需要扩大病例 验证检测方 也观察到了免疫靶向药物较为强劲的持 法的可重复性, 明确其临床价值和可行 久缓解期, 在所有获得缓解的患者中, 治 性, 但也为以后的临床研究提供了参考 疗 16 周时仍持续缓解 该研究也为免 最后, 对于肺癌患者,checkpoint 抑 疫靶向药物治疗 SCLC 提供了新证, 进制剂能否用于一线治疗 一线治疗时给一步研究结果也值得拭目以待 药时机如何选择 能否与化疗药物或靶免疫靶向治疗仍还有许多问题值向药物联合应用 联合用药后毒性能否得探索 首先, 目前缺乏预测和预后生耐受 不同复发类型的患者接受免疫靶物标志物来筛选优势人群, 虽然 PD-L1 向治疗是否有差异等这些问题仍不明被认为是最有潜力的生物标志物, 但朗 所以, 未来探索免疫靶向治疗的预 CheckMate 017 研究发现肿瘤中 PD-L1 测标志物从而筛选获益人群 开展更多的表达并不是疗效的预后或预测因素 联合治疗模式的临床研究对于肺癌的治免疫调控是非常复杂的网络, 抑制其中疗具有重要意义 3
主题报告 摘要号 LBA 109 外国专家点评 摘要号 LBA 109 非鳞非小细胞肺癌免疫治疗受 青睐 Ⅲ 期 CheckMate 057 比较了 nivolumab(nivo) 和多西他赛 (DOC) 在非鳞非小细胞肺癌中的疗效 既往含铂 Nivolumab 或可成为既往治疗进展的非鳞非小细胞肺癌新的标准治疗 美国耶鲁医学院 Herbst 教授在现究, 为既往治疗后进展患者确立了新的场点评中称,nivolumab 是否将成为既往治疗标准 ; 治疗在特定人群中的疗效持治疗进展的非鳞非小细胞肺癌新的标准续时间非常长 ; 药物毒性明显优于多西治疗? 回答 是 因为,CheckMate 057 他赛 但是研究设计和结果还不足以支 双药化疗后进展的患者被随 是一个获得阳性结果的 Ⅲ 期随机对照研 持 PD-L1 表达应用于患者筛选 机分入 NIVO 组 (292 例 ) 和 DOC 组 (290 例 ) 主要终点 是总生存 (OS), 次要终点是 中国专家点评 摘要号 LBA 109 客观有效率 (ORR) 及无进展 生存 (PFS) 与 DOC 组相比,NIVO 组 OS 期 (12.2 个月对 9.4 个月 ) 和 ORR(19% 对 12%) 显著改善 PD1 配体 PD-L1 表达与 NIVO 获益相 关 3~4 级药物相关不良反 应发生于 10%NIVO 组患者和 54%DOC 组患者 规范 PD-L1 判读标准是后续研究的重点之一 中国人民解放军总医院肿瘤内科胡毅 肿瘤微环境中 T 细胞的数量和活 性受到抑制是导致形成局部免疫抑制 微环境的主要原因 CTLA-4 PD-1 (cut-off) 值将是后续研究的一个重点 是 T 细胞活性相关的关键免疫检查点, 另一个与鳞癌不同的地方是, 在 其中 PD-1 抑制活化 T 细胞的免疫应 非鳞非小细胞肺癌中, 特别是针对 答, 其配体 PDL-1 和 PDL-2 长时间地 PD-L1 低表达的患者, 无论是 PFS 还是 暴露于抗原并介导 T 细胞抑制作用, OS, 生存曲线均存在交叉的情况, 究其 PD-1 单抗通过阻断免疫抑制来改善 原因可能与不同反应的亚组人群 免 局部的免疫状态 质染色的区别, 这就提醒我们明确规范的判读标准以及准确的切点 疫治疗的延迟反应等相关, 但不容忽 胡毅 Checkmate 057 研究展示了 PD-1 单抗在非鳞非小细胞肺癌中的疗效不错, 提高二线治疗 4 个月左右的 OS,1 年的 PFS 率也提高了 11% 与肺鳞癌结果不同, 亚组分析中非鳞非小细胞肺癌的治疗反应与 PD-L1 是否表达相关, 但与表达水平无关, 只要存在 PD-L1 的表达 ( 1%),PD1 单抗就能为患者带来优于化疗的获益 目前 PD-L1 的表达采用免疫组化检测进行判读, 判读结果受到组织 抗体的影响,PD-L1 本身就存在胞膜染色和胞 视的是化疗的影响 对于非鳞非小细胞肺癌特别是腺癌患者而言, 化疗能够给部分患者带来早期的快速获益, 而免疫治疗的反应周期相对较长, 鳞癌对化疗的敏感性差于腺癌, 所以接受化疗的非鳞患者在早期表现出一定的优势而鳞癌患者则没有这种优势 无论是鳞癌还是非鳞非小细胞肺癌, 免疫检查点抑制剂都带来了明显的临床获益, 但这并不是免疫治疗的终点, 还存在很多未知的问题, 后续还需要进一步细化获益人群及联合治疗策略 4
主题报告 摘要号 LBA 1 双免疫治疗黑色素瘤的 Ⅲ 期研究效果显著这项多中心 Ⅲ 期临床研究证实,nivolumab(NIVO)+ ipilimumab(ipi) 和 NIVO 单药治疗黑色素瘤的临床活性大于 IPI 单药, 而两种免疫靶向药物的活性具有协同作用 研究共纳入 594 例初治晚期黑色素瘤患者, 以 1:1:1 入联合治疗组 [NIVO 1 mg/ kg Q2W+ IPI 3 mg/kg Q3W(4 次用药 ), 随后 NIVO 3 mg/ kg Q2W 维持 ] NIVO 单药组 (3 mg/kg Q2W + 安慰剂 ) 和 IPI 单药组 [3 mg/kg Q3W(4 次用药 )+ 安慰剂 ], 直至疾病进展或不可耐受的毒性 本次 报告了主要终点无进展生存 (PFS), 而另一个主要终点总生存 (OS) 仍在随诊中 次要终点为客观缓解率 (ORR) 在至少随诊 9 个月后, 与 IPI 单药组相比, 联合治疗组和 NI VO 单药组均显著改善 PFS 期 (11.5 个月对 6.9 个月对 2.9 个 月,P<0.00001), 并提高 ORR (P<0.00001) 药物相关不 良反应发生率分别为 55.0% ( 联合 ) 16.3%(NIVO) 和 27.3%(IPI) 3 组患者因药物不良反应导致的停药分别占 36.4% 7.7% 和 14.8%, 单药组各有 1 例药物相关死亡 外国专家点评 摘要号 LBA 1 PD-L1 作为生物标志物用于临床为时尚早 美国乔治敦大学 Michael P. Atkins 物 一方面,PD-L1 测量比较复杂 效博士在现场点评中提到,NIVO 和 Pem 果并不理想, 而且方法众多, 之间不 brolizumab(pembro) 是两个新型的抗具可比性 ; 另一方面,PD-L1 表达低 程序性死亡分子 1(PD-1) 药物, 在临存在肿瘤异质性, 而且易于被诱导表床使用中应该如何选择? 根据现有的达 事实上, 在此研究中,2/3 的 NIVO 临床研究, 从用法 ORR 不良反应 生单药治疗有效的患者并未被检查出 存数据等角度分析, 两者没有明确的 疗效或毒性的差别, 因此治疗决策在标志物用于临床, 还需要更加标准化 更大程度上取决于治疗计划 市场 花 PD-L1 表达 因此,PD-L1 作为生物 和精细化, 目前为时尚早 费 使用经验以及生物标志物预测等 在没有恰当生物标志物的情况在毒性方面, 与单药比较,NIVO+ 下, 药物使用可能主要基于临床经 IPI 联合用药毒性明显增加, 但处于可验, 对于追求疗效 同时能耐受毒性控范围, 无治疗相关死亡, 且不影响药的患者, 可以考虑使用 NIVO+IPI; 而物使用疗效 NIVO/ Pembro 单药则适于难于耐受毒在疗效方面, 可以得出以下结论 : 性的患者 NIVO>IPI,NIVO+IPI>IPI,NIVO +IPI 此外, 需要继续关注潜在的生物可能大于 NIVO 标志物, 例如肿瘤侵犯边缘的 CD8 T 对于疗效的预测,PD-L1(PD-1 细胞和 PD-L1 表达 肿瘤中的 T 细胞配体 ) 是一个比较 弱 的生物标志克隆 突变负担等 5
中国专家点评 摘要号 LBA 1 黑色素瘤免疫治疗再获突破 报 北京大学肿瘤医院 郭军 主题报告 社 这项研究虽然在黑色素瘤中进行 但是带有普遍意义 在黑色素瘤领域 论 坛 免疫治疗近年来取得了越来越令人关注 的突破性进展 最早的突破是 CTLA-4 治 疗 分 组 PD-L1 高 表 达 患 者 单 用 疗 失 败 或 未 接 受 过 IPI 治 疗 IPI naive 近 1/5 的费用 且疗效相当 对于 PD-L1 今年美国临床肿瘤学会 ASCO 年会上 药 组 所 以 对 于 PD-L1 低 表 达 患 者 而 黑色素瘤一线治疗 比 CTLA-4 抗体疗 本次年会上公布的两项 NIVO 联合 学 的突破点表现在 ①PD-1 抗体进入晚期 疗花费层面而言 单药比联合用药节省 低表达的患者 联合组疗效明显高于单 言 联合用药还是有前景的 效更优 ②IPI 联合 PD-1 抗体 NIVO 效 IPI 治疗黑色素瘤的研究结果在毒副作 令人惊叹的结果 联合组有效率明显优 药 组 3 4 级 毒 副 作 用 比 例 为 55% 医 果优于单药 这项Ⅲ期临床研究得到了 国 我个人感觉 未来可能对晚期黑色素瘤 NIVO 或 Pembro 就已经足够 另外从医 的患者中 证实 PD-1 抗体效果显著 在 中 NIVO 组也高于 IPI 组 基于这一结果 单 抗 ipilimumab IPI 延 长 了 晚 期 黑 色 素瘤的总生存 之后 研究者又在 IPI 治 郭军 的患者 联合组明显高于 NIVO 组 当然 用方面都比较严重 联合组明显高于单 于 IPI 单 药 达 到 57.6% PFS 期 11.5 个 36.4%患者因治疗相关副作用停药 因 瘤化疗有效率只有 7% PFS 期只有 1.4 的同时减少副作用 使用免疫抑制剂或 能公布的 OS 结果 方向是寻找敏感患者 目前 PD-L1 仍然 月 OS 尚未达到 须知 在中国 黑色素 此 未来需要关注在保证联合用药效果 个月 我非常期待明年 ASCO 年会上可 提高 NIVO 和 Pembro 的用量等 第二个 我同意讨论者的观点 根据现有 不是最佳的生物标志物来预测 PD-1 抗 证 据 无 论 是 nivolumab NIVO 还 是 pembrolizumab Pembro 都应该被推荐 体单药或联合治疗的疗效, 在这方面还 需要大量基础研究 而基础研究正是需 为黑色素瘤的一线治疗 IPI 单药用于晚 要我国研究者努力去做的工作 史舞台 于 其 结 果 可 能 会 影 响 其 他 肿 瘤 的 治 期黑色素瘤一线治疗可能已经退出了历 NIVO 与 Pembro 的对比目前还没有 最 终 的 结 论 两 个 都 很 有 效 抗 PD-1 联合 IPI 治疗取得更高反应率和更长的 PFS 期 特别是对 PD-L1 阳性表达 5% 同时 这项研究的一个重要意义在 疗 目前针对肺癌 乳腺癌 结直肠癌 肾 癌 的 免 疫 治 疗 研 究 都 已 开 展 抗 CTLA-4 抗 PD-1 先后用于治疗黑色素 瘤以外的患者已经取得部分成果 6