全身性紅斑狼瘡 常用自費物解析 李修身 ( 台北馬偕紀念醫院風濕免疫科主任 ) 全身性紅斑狼瘡是一種複雜的 多遺傳基因引起的自體免疫疾 病, 且臨床症狀相當多樣化, 會造成皮膚 肌肉 關節與重要內臟器官, 諸如腎臟 心臟等許多傷害, 亞洲人腎炎 皮膚炎較嚴重 主要的治療物, 是抗發炎與免疫抑制劑, 目前的物治療大多是改善症狀的治療, 這些物會造成非特異性的免疫抑制作用, 而造成病患所有免疫力下降 雖然此病之存活率增加, 感染與心血管病變仍是此病主要死因 3
狼瘡物治療史的 3 大階段 狼瘡物的治療史, 可以分成 3 個重要階段 : 第一階段 1958 年前 : 美國 FDA 只核准阿斯匹靈 奎寧 類固醇治療紅斑 狼瘡 第二階段 1970~1980 年 : 靜脈脈衝口服愛得星 健保為何不給付自費物? 因為無大規模臨床研究與無實證醫學根據 移護寧 靜脈脈衝類固醇 第三階段 2000 年以後 :MTX MMF 等非生物製劑與莫須瘤 Belimumab 等生物製劑 雖然沒有治療狼瘡的新問已經半個紀, 今年 3 月, 美國食品品管理局 (FDA) 已核准 BENLYSTA(belimumab) 用於罹患活動性 自身抗體陽性的系統性紅斑狼瘡 (SLE), 且正在接受標準療法的成人患者的治療, 對於紅斑性狼瘡患者來說, 是一項令人為之鼓舞的重大進展 台灣之健保, 是全最好的醫 療保險, 狼瘡病患為何需要自費物? 原因如下 : 1 健保物無法控制病情, 病患不接受物副作用 滿月臉 不能生育等 2 病患本身感染 B 型 C 型肝炎, 腎功 能不好, 發病時合併敗血症, 病情緊急, 需快速控制病情, 或者屬於頑固型的狼 瘡腎炎 皮膚炎 關節病變 血液病變 神經精神病變等, 需要取代物以控制病情 健保為何不給付自費物? 健保為何不給付自費物? 因為無大規模臨床研究與無實證醫學根據 狼瘡自費物包括非生物製劑與生物製劑 ( 標靶療法 ), 非生物製劑如 MMF 山喜多 Myfortic 睦體康 環孢靈 (Cyclosporin) Thalidomide 賽得膠囊 靜注免疫球蛋白 血漿交換 Bosentan(Tracleer) Eltrombopag 4
等 ; 生物製劑如 Mabthera 莫須瘤 BENLYSTA(belimumab) 腫瘤壞死因子抑制劑 Abatacept 共激分子抑制劑, 分述如下 : 一 山喜多 (MMF) 是 Mycophenolicacid 之 prodrug 前, 是一種選擇性 非競爭性, 且可逆性的 inosinemonophosphatedehydrog enase(impdh) 抑制劑,IMPDH 抑制 guanosine 核苷酸的重新合成途徑, 鳥嘌呤核苷 Guanosinenucleotides 是 DNA 合成之主要一步, 進而抑制活 T 與 B 細胞之增生, 造成 T 細胞凋亡, 與抑制 B 細胞製造抗體 此多年用於人類器官移植為抗排斥用, 臨床上用於狼瘡腎炎與 愛得星 (Endoxan) 比較, 於開放試驗前導治療中,MMF 比愛得星效果好 另一臨床經驗於維持治療時, 與 Endoxan 效果類似, 較少出現嚴重副作用 大型多國臨床研究顯示,3 年前,6 個月為前導治療 MMF 與靜注脈 衝 Endoxan 比較, 沒有安全性優勢, 之後 2 年半的維持治療,MMF 比移護寧 (Imuran) 好 對皮膚炎無效, 但是水疱型例外 副作用主要包括腹瀉 噁心 嘔吐 輕微感染, 與少數白血球降低, 漸進性多病灶腦白質病 如果病患希望懷孕, 山喜多要比愛得星好 ;Myfortic 睦體康是鈉鹽基的 mycophenolicacid(mpa) 與 MMF 山喜多作用機轉相同 二 環孢靈 (Cyclosporine) 與細胞內蛋白質 cyclophilin 結合, 有抑制 T 細胞的功能 對於急性狼瘡皮膚病變, 狼瘡非特異性皮膚病變 與第五型狼瘡腎炎具有療效, 能夠減少蛋白尿的產生 注意事項停會讓疾病復發, 留意腎毒性與高血壓 三 賽得膠囊 (Thalidomide) 1955 年在德國合成, 抑制 TNF-a 誘 5
發內皮細胞, 白血球表現粘黏分子, 抑常 心肌炎 cardiactamponade 末制紫外光破壞角質細胞, 可以快速控制期腎病變 舞蹈症 多發性神經根病頑固型狼瘡皮膚病變 90~99% 療效, 其變 Myelofibrosis 肺炎 膜性, 或中圓盤狀狼瘡 亞急性狼瘡皮膚病變反膜性增生性腎炎有效 對於難治型應較好, 但對 Lupuspanniculitis 效果則 SCLE( 亞急性皮膚紅斑狼瘡 )42% 有不佳 ( 用 Dapsone) 完全或幾乎完全有效 對合併敗血症之輕度至中度活動性狼瘡有效 不能做為四 靜注免疫球蛋白第一線用 免疫球蛋白是由許多人血漿萃取出的血液產品, 高劑量的免疫球蛋白具五 血漿置換術 (Plasmapheresis) 有免疫調節作用, 例如調控免疫複合對嚴重型狼瘡患者是一有爭議性體之沉積, 補體調控, 促進 B 淋巴球樹的治療, 主要是移除致病性的自體抗 突細胞表現 Fcr 接受體而抑制 B 細胞活化, 使得免疫球蛋白之 美國 FDA 於 2010 年 11 月 16 日, 建議許可用於自體抗體陽性活動性狼瘡病患 體 免疫複合體 循環中的發炎介質, 如補體 對狼瘡 IgGFc 片段與標的細胞之 FcR 接受體結腎炎無效, 對血栓性血小板減少性紫斑合, 而有許多抗發炎效果,B 細胞上的症 冷凝球血症 Hyperviscosity, 預 BCR 與 FcrRIIB 之 Cross-linking 會減少抗防胎兒先天性心臟傳導阻斷有效, 但須體製造 合併免疫抑制劑, 以防止抗體反彈 無大規模之狼瘡臨床試驗, 但是零星的病例報告, 如狼瘡關節炎 六 全可利膜衣錠 Bosentan(Tracleer) 發燒 血小板減少症 神經精神異是 endothelin 的接受器拮抗劑, 可 6
以抑制因 endothelin 引起的血管平滑肌收縮, 減低血管阻力而降低血壓, 可用於治療肺動脈高血壓與 嚴重型雷諾氏現象 七 eltrombopag 是一個血小板生成激素受器促進物 (thrombopoietin-receptoragonist),8 月 1 日起納入健保給付, 這是台灣第一個上市的血小板生成物, 也是全球第一個口服小分子非胜肽類血小板生成物 目前健保給付條件, 必須符合下列 3 項 : 1 曾動過脾臟切除術, 且接受類固醇 免疫球蛋白等其他治療而失敗的成年慢性病患, 或不適合接受脾臟切除的成年慢性病患 2 合併血小板數目嚴重低下, 小於 2 萬 cumm, 且必須接受外科手術治療的患者 3 限用 6 周, 必須經過事前審查核准後使用 八 莫須瘤 (Rituximab) 是一種混合型 IgG 單株抗體, 以 CD20 為標靶, 會耗損不成熟 Naive 記憶性, 生發中心的 B 細胞, 但是對 pro- B earlypre-b 細胞與漿細胞沒有作用, 不會降低循環中的抗體, 與自體抗體 CD20 功能不明, 似乎影響鈣離子進入細胞漿膜而影響 B 細胞活化 雖然 B 細胞於 2~18 個月已減少, 最大療效於 12 周出現 有 1/4 病患,B 細胞於 24 周恢復正常 ; 另有 41%,6 個月狼瘡復發, 須重複治療 早期治療低惡性的非何杰金氏淋巴瘤, 之後與 MTX Endoxan 併用對類風濕性關節炎有效 對於頑固型 SLE, 用莫須瘤與 Endoxan 之後, 有 1/3 病患平均 3 年緩解期 在 2 個大型臨床研究 Explorer(257 無腎炎 12.4~15.9%) Lunar(144 腎炎 57~45.9%) 試驗中, 沒有持別優勢, 但是黑人 西班牙人反應較佳 可以改善溶血性貧血 血小板減少性紫斑症 關節炎, 以及中樞神經精神病變, 但是對於間質性肺炎 皮膚病變效果不 7
確定 化 ) 會降低 CD20+B 細胞及 short-lived 漿因莫須瘤不是人類純化抗體, 早細胞, 會減少狼瘡之 Anti-dsDNAtiter 期臨床研究有 1/3 病患有人類抗體出降低疾病活動性 類固醇用量 減少疲現, 使 B 細胞耗損不佳 ;Sjogren s( 倦 延遲復發 改善生活品質 休格林 ) 氏症患者注射易發生血清美國 FDA 於 2010 年 11 月 16 日, 建症 ;9% 注意嚴重急性感染 (JCvirus- 議許可用於自體抗體陽性活動性狼瘡病 PMLprogressivemultifocalleukoencephal 患 早期第 II 期試驗無成效 大於 3000 opathy 漸進性多病灶腦白質病 ) 例病患,200 以上醫院第 II III 期臨床 已核准用於類風濕關節炎患者, 對老鼠狼瘡有效, 有兩個狼瘡腎炎的臨床試驗正進行中 雙盲試驗改善, 一年期兩周靜注 3 次, 之後每月注射,SERENASLEDAI 指數, 無新的 BILAG 系統新器官病變, 無醫師評估之惡化, 但是第 72 週無法持續療效 在重症活動性狼 瘡性腎炎, 或重症活動性中樞神經系統九 Belimumab(Benlysta) 狼瘡患者中,belimumab 的有效性尚未是一種完全人類化的單株抗經過評估, 與其他生物製品或環磷醯胺體,belimumab 阻斷可溶性 BLyS( 一種 (endoxan) 靜脈聯合用的有效性也 B 細胞生存因子 ) 與 B 細胞上的 BLyS 受尚未經過研究 體的結合 belimumab 可抑制 B 細胞 ( 因此, 在這些情況下不推薦使用包括自身反應性 B 細胞的生存 減少 B belimumab 亞裔 非裔美國人並無特細胞向製造免疫球蛋白的漿細胞的分別療效 病患需使用 belimumab 兩個月 8
之後, 症狀才會開始改善, 對於病況嚴重的患者來說, 幫助也十分有限 十 抗腫瘤壞死因子狼瘡患者的腫瘤壞死因子濃度增加, 與疾病活動性有關 某些狼瘡患者短期用腫瘤壞死因子抑制劑是安全與有效的, 尤其是狼瘡腎炎 皮膚炎 腐蝕 性關節滑膜炎, 小心感染與血栓問題 十一 Abatacept 共激分子抑制劑 T 細胞 - 阻斷 T 細胞活化已核准用於類風濕關節炎患者, 對老鼠狼瘡有效, 有兩個狼瘡腎炎的臨床試驗正進行中 貼心叮嚀 新發展不如類風濕性關節炎來得好 沒有一般免疫抑制劑副作用, 又能控制疾病的新是被期待的 請戒煙, 抽煙會降低奎寧的療效 紅斑狼瘡是必須治療的疾病, 減少發炎反應, 也可以減少動脈硬化, 與癌症發生的機率 臨床症狀之改善比檢驗數據重要 可以偵測物血清中濃度, 以有效控制疾病 ( 奎寧 環孢靈 山喜多 ) 不是所有病患對同一種物有相同的療效(e.g 莫須瘤 Belimumab) 不同物對不同器官組織病變有不同療效(e.g.MMF 對皮膚炎無效 ), 恩博對皮膚炎有效, 但是引發 SCLE 莫須瘤有的有效 無反應, 或者病情惡化 9