三 糖原合成与分解受到严格调控 糖原的合成与分解是分别通过两条不同途径进行的 这种合成与分解循两条不同途径进行的现象, 是生物体内的普遍规律 这样才能进行精细的调节 当糖原合成途径活跃时, 分解途径则被抑制, 才能有效地合成糖原 ; 反之亦然
关键酶 1 糖原合成 : 糖原合酶 2 糖原分解 : 糖原磷酸化酶 这两种关键酶的重要特点 : 它们的快速调节有共价修饰和别构调节二种方式 它们都以活性 无 ( 低 ) 活性二种形式存在, 二种形式之间可通过磷酸化和去磷酸化而相互转变
( 一 ) 糖原磷酸化酶受化学修饰和别构调节 1. 磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式 糖原磷酸化酶的共价修饰调节 磷酸化酶 b 激酶 磷酸化酶 b 激酶 - P 磷酸化酶 b ( 活性低 ) 磷酸化酶 a-p ( 活性高 )
2. 糖原磷酸化酶受别构调节 葡萄糖是磷酸化酶的别构抑制剂 磷酸化酶 a (R) [ 疏松型 ] 葡萄糖 磷酸化酶 a (T) [ 紧密型 ] 磷酸化酶二种构像 紧密型 (T) 和疏松 型 (R), 其中 T 型的 14 位 Ser 暴露, 便于接受前 述的共价修饰调节
( 二 ) 糖原合酶受化学修饰和别构调节 1. 去磷酸化的糖原合酶是活性形式 糖原合酶的共价修饰调节 糖原合酶糖原合酶 -P
激素 ( 胰高血糖素 肾上腺素等 )+ 受体 腺苷环化酶 ( 无活性 ) ATP 腺苷环化酶 ( 有活性 ) PKA ( 无活性 ) camp PKA ( 有活性 ) 磷酸化酶 b 激酶 磷酸化酶 b 激酶 -P Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 糖原合酶糖原合酶 -P 磷酸化酶 b 磷酸化酶 a-p Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 磷蛋白磷酸酶抑制剂 -P PKA( 有活性 ) 磷蛋白磷酸酶抑制剂
2. 糖原合酶受别构调节 在糖原分解代谢时肝主要受胰高血糖素的调节, 而肌肉主要受肾上腺素调节 肌肉内糖原合酶及磷酸化酶的变构效应物主要为 AMP ATP 及葡糖 -6- 磷酸 ATP 及葡糖 -6- 磷酸 AMP 糖原合酶磷酸化酶 a-p 磷酸化酶 b
糖原磷酸化酶合糖原合酶的共价修饰调节特点 : 两种酶磷酸化或去磷酸化后活性变化相反 ; 此调节为酶促反应, 调节速度快 ; 调节有级联放大作用, 效率高 ; 受激素调节
四 糖原积累症是由先天性酶缺陷所致 糖原累积症 (glycogen storage diseases) 是一类遗传性代谢病, 其特点为体内某些器官组织中有大量糖原堆积 引起糖原累积症的原因是患者先天性缺乏与糖原代谢有关的酶类
型别缺陷的酶受害器官糖原结构 Ⅰ 葡萄糖 -6- 磷酸酶缺陷肝 肾正常 Ⅱ 溶酶体 α1 4 和 1 6 葡萄糖苷酶 所有组织 正常 Ⅲ 脱支酶缺失 肝 肌肉 分支多, 外周 糖链短 Ⅳ 分支酶缺失 所有组织 分支少, 外周 糖链特别长 Ⅴ 肌磷酸化酶缺失肌肉正常 Ⅵ 肝磷酸化酶缺陷肝正常 Ⅶ 糖原积累症分型 肌肉和红细胞磷酸果糖激酶缺陷 肌肉 红细胞 正常 Ⅷ 肝脏磷酸化酶激酶缺陷脑 肝正常
第六节 糖异生 Gluconeogenesis
概念 : 糖异生 (gluconeogenesis) 是指从非糖 化合物转变为葡萄糖或糖原的过程 部位 : 主要在肝 肾细胞的胞浆及线粒体 原料 : 主要有乳酸 甘油 生糖氨基酸
Glu G-6-P F-6-P F-1,6-2P 磷酸二羟丙酮 NAD + NADH+H + ATP ADP ATP ADP 1,3- 二磷酸甘油酸 ADP 3- 磷酸甘油醛 ATP 3- 磷酸甘油酸 一 糖异生不完全是糖酵解的逆 反应 糖异生途径与酵解途径大多数反应是共有的 可逆的 ; 酵解途径中有 3 个由关键酶催化的不可逆反应 在糖异生时, 须由另外的反应和酶代替 2- 磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP 丙酮酸 ATP
( 一 ) 丙酮酸经丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸 ATP ADP+Pi 丙酮酸草酰乙酸 PEP CO 2 1 GTP 2 GDP CO 2 1 丙酮酸羧化酶 (pyruvate carboxylase), 辅酶 为生物素 ( 反应在线粒体 ) 2 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 ( 反应在线粒体 胞液 )
草酰乙酸转运出线粒体 : 草酰乙酸 苹果酸 出线粒体 苹果酸 草酰乙酸 草酰乙酸 天冬氨酸 出线粒体 天冬氨酸 草酰乙酸
胞液 GDP + CO 2 GTP PEP 磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶 天冬氨酸草酰乙酸苹果酸 线粒体 天冬氨酸 α- 酮戊二酸 谷氨酸 ADP + Pi ATP + CO 2 草酰乙酸 丙酮酸丙酮酸 丙酮酸羧化酶 苹果酸 NAD + NADH + H +
糖异生途径所需 NADH+H + 的来源 : 糖异生途径中,1,3- 二磷酸甘油酸生成 3- 磷酸甘油醛时, 需要 NADH+H + 由乳酸为原料异生糖时, NADH+H + 由下述反应提供 乳酸 LDH 丙酮酸 NAD + NADH+H +
由氨基酸为原料进行糖异生时, NADH+H + 则由线粒体内 NADH+H + 提供, 它们来自于脂酸的 β- 氧化或三羧酸循环,NADH+H + 转运则通过草酰乙酸与苹果酸相互转变而转运 草酰乙酸 NADH+H + NAD + 线粒体 苹果酸 苹果酸 NAD + NADH+H + 胞浆 草酰乙酸
( 二 ) 果糖 -1,6- 二磷酸转变为果糖 -6- 磷酸 果糖 -1,6- 二磷酸 Pi 果糖双磷酸酶 果糖 -6- 磷酸 ( 三 ) 葡糖 -6- 磷酸水解为葡萄糖 Pi 葡糖 -6- 磷酸葡萄糖 -6- 磷酸酶 葡萄糖
在以上反应过程中, 作用物的互变反应分别由不同的酶催化其单向反应, 这种互变循环被称为底物循环 (substrate cycle) 当两种酶活性相等时, 就不能将代谢向前推进, 结果仅是 ATP 分解释放出能量, 因而又称为无效循环 (futile cycle) 而在细胞内两酶活性不完全相等, 使代谢反应仅向一个方向进行
葡糖 -6- 磷酸酶 Pi 葡糖 -6- 磷酸葡萄糖 ADP 己糖激酶 ATP 1,6- 双磷酸果糖 ADP ADP+Pi 丙酮酸羧化酶 CO 2 +ATP 丙酮酸 果糖双磷酸酶 -1 磷酸果糖激酶 -1 草酰乙酸 Pi 果糖 -6- 磷酸 ATP GTP 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 GDP+Pi PEP +CO 2 ADP 丙酮酸激酶 ATP
非糖物质进入糖异生的途径 糖异生的原料转变成糖代谢的中间产物 生糖氨基酸 -NH 2 α- 酮酸 甘油 α- 磷酸甘油 磷酸二羟丙酮 乳酸 2H 丙酮酸 上述糖代谢中间代谢产物进入糖异生途径, 异生为葡萄糖或糖原
二 糖异生的调控主要是对 2 个底物循环的调节 酵解途径与糖异生途径是方向相反的两条代谢途径 如从丙酮酸进行有效的糖异生, 就必须抑制酵解途径, 以防止葡萄糖又重新分解成丙酮酸 ; 反之亦然 这种协调主要依赖于对这两条途径中的两个底物循环进行调节
( 一 ) 第一个底物循环在果糖 -6- 磷酸与果糖 - 1,6- 二磷酸之间进行 果糖双磷酸酶 -1 Pi 果糖 -6- 磷酸 果糖 -2,6- 二磷酸 AMP 果糖 -1,6- 二磷酸 ATP 磷酸果糖激酶 -1 ADP
( 二 ) 第二个底物循环在磷酸烯醇式丙酮酸和丙酮酸之间进行 草酰乙酸 PEP 1,6- 双磷酸果糖 丙氨酸 丙酮酸 ADP 丙酮酸激酶 ATP 乙酰 CoA
三 糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定 ( 一 ) 维持血糖恒定是糖异生最重要的生理作用 空腹或饥饿时, 依赖氨基酸 甘油等异生成葡萄糖, 以维持血糖水平恒定 正常成人的脑组织不能利用脂酸, 主要依赖葡萄糖供给能量 ; 红细胞没有线粒体, 完全通过糖酵解获得能量 ; 骨髓 神经等组织由于代谢活跃, 经常进行糖酵解 这样, 即使在非饥饿状况下, 机体也需消耗一定量的糖, 以维持生命活动 此时这些糖全部依赖糖异生生成
糖异生的主要原料为乳酸 氨基酸及甘油 乳酸来自肌糖原分解 这部分糖异生主要与运动强度有关 而在饥饿时, 糖异生的原料主要为氨基酸和甘油
( 二 ) 糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径 三碳途径 : 指进食后, 大部分葡萄糖先 在肝外细胞中分解为乳酸或丙酮酸等三碳化 合物, 再进入肝细胞异生为糖原的过程
( 三 ) 肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡 长期饥饿或禁食时, 肾糖异生增强, 有利于维持酸碱平衡 发生这一变化的原因可能是饥饿造成的代谢性酸中毒造成的 此时体液 ph 降低, 促进肾小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成, 从而使糖异生作用增强 另外, 当肾中 α- 酮戊二酸因异生成糖而减少时, 可促进谷氨酰胺脱氨生成谷氨酸以及谷氨酸的脱氨反应, 肾小管细胞将 NH 3 分泌入管腔中, 与原尿中 H + 结合, 降低原尿 H + 的浓度, 有利于排氢保钠作用的进行, 对于防止酸中毒有重要作用
四 骨骼肌中的乳酸在肝中糖异生 形成乳酸循环 肌收缩 ( 尤其是供氧不足时 ) 通过糖酵解生成乳酸 肌内糖异生活性低, 所以乳酸通过细胞膜弥散进入血液后, 再入肝, 在肝内异生为葡萄糖 葡萄糖释入血液后又可被肌摄取, 这就构成了一个循环, 此循环称为乳酸循环, 也称 Cori 循环 乳酸循环的形成是由于肝和肌组织中酶的特点所致
循环过程 葡萄糖葡萄糖葡萄糖 丙酮酸 乳酸 肝 糖异生途径 NADH NAD + 糖异生活跃有葡萄糖 -6 磷酸酶 乳酸 血液 酵解途径 丙酮酸 乳酸 肌肉 NADH NAD + 糖异生低下 没有葡萄糖 -6 磷酸酶
乳酸循环是一个耗能的过程 2 分子乳酸异生为 1 分子葡萄糖需 6 分子 ATP 生理意义 乳酸再利用, 避免了乳酸的损失 防止乳酸的堆积引起酸中毒
第七节 葡萄糖的其他代谢产物 Other Metabolites of Glucose
细胞内葡萄糖除了氧化分解供能 磷酸戊糖 途径外, 还可代谢生成葡糖醛酸 多元醇 2,3- 二 磷酸甘油酸等重要代谢产物
一 糖醛酸途径生成葡萄糖醛酸 反应过程 : 葡糖 -6- 磷酸 葡糖 -1- 磷酸 UDPG UDPGA 葡糖 -1- 磷酸醛酸 葡糖醛酸 L- 古洛糖酸 L- 木酮糖 木糖醇 D- 木酮糖 木酮糖 -5- 磷酸 磷酸戊糖途径
生理意义 : 对人类而言, 糖醛酸途径的主要生理意义在于生成活化的葡萄糖醛酸, 即 UDPGA 葡萄糖醛酸是组成蛋白聚糖的糖胺聚糖, 如透明质酸 硫酸软骨素 肝素等的组成成分 葡萄糖醛酸在生物转化过程中参与很多结合反应
二 多元醇途径可生成木糖醇 山梨醇等 葡萄糖代谢过程中可生成一些多元醇, 如木糖醇 (xylitol) 山梨醇(sorbitol) 等, 所以被称为多元醇途径 (polyol pathway) 但这些代谢过程局限于某些组织, 对整个葡萄糖代谢所占比重极少
三 2,3- 二磷酸甘油酸旁路调节 血红蛋白运氧 此支路仅占糖酵解的 15%~50%, 但是由于 2,3- BPG 磷酸酶的活性较低,2,3-BPG 的生成大于分解, 导致红细胞内 2,3-BPG 升高
2,3-BPG 旁路的主要生理功能是调节血红蛋白 (Hb) 运氧 2,3-BPG 是一个负电性较高的分子, 可与血红蛋白结合, 结合部位在 Hb 分子 4 个亚基的对称中心孔穴内 2,3-BPG 的负电荷基团与组成孔穴侧壁的 2 个 β 亚基的带正电荷基团形成盐键, 从而使 Hb 分子的 T 构象更趋稳定, 降低与 O2 的亲和力 当血液通过氧分压较高的肺部时,2,3-BPG 的影响不大 ; 而当血液流过氧分压较低的组织时,2,3- BPG 则显著增加 O2 释放, 以供组织需要
2,3- 二磷酸甘油酸与血红蛋白的结合 人体能通过改变红细胞内 2,3-BPG 的浓度来调节对组织的供氧 在氧分压相同的条件下, 随 2,3-BPG 浓度增大, 释放的 O 2 增多
第八节 血糖及其调节 The Definition, Level and Regulation of Blood Glucose
血糖及血糖水平的概念 血糖, 指血液中的葡萄糖 血糖水平, 即血糖浓度 正常血糖浓度 :3.89~6.11mmol/L
血糖水平恒定的生理意义 保证重要组织器官的能量供应, 特别是某些依 赖葡萄糖供能的组织器官 脑组织不能利用脂酸, 正常情况下主要依赖葡萄糖供能 ; 红细胞没有线粒体, 完全通过糖酵解获能 ; 骨髓及神经组织代谢活跃, 经常利用葡萄糖供能
一 血糖的来源和去路是相对平衡的 食物糖消化, 吸收 氧化分解 CO 2 + H 2 O 肝糖原 分解 糖异生 血 糖 糖原合成 磷酸戊糖途径等 肝 ( 肌 ) 糖原 其它糖 脂类 氨基酸合成代谢 非糖物质 脂肪 氨基酸
二 血糖水平的平衡主要受到激素调节 血糖水平保持恒定是糖 脂肪 氨基酸代谢协调的结果 ; 也是肝 肌肉 脂肪组织等各器官组织代谢协调的结果. 主要依靠激素的调节, 酶水平的调节是最基本的调节方式和基础 主要调节激素 降低血糖 : 胰岛素 (insulin) 升高血糖 : 胰高血糖素 (glucagon) 糖皮质激素 肾上腺素
( 一 ) 胰岛素是体内唯一降低血糖的激素 胰岛素 (Insulin) 是体内唯一的降低血糖的激素, 也是唯一同时促进糖原 脂肪 蛋白质合成的激素 胰岛素的分泌受血糖控制, 血糖升高立即引起胰岛素分泌 ; 血糖降低, 分泌即减少
胰岛素的作用机制 : 1 促进肌 脂肪组织等的细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞 2 通过增强磷酸二酯酶活性, 降低 camp 水平, 从而使糖原合酶活性增强 磷酸化酶活性降低, 加速糖原合成 抑制糖原分解 3 通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活, 加速丙酮酸氧化为乙酰 CoA, 从而加快糖的有氧氧化 4 抑制肝内糖异生 这是通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成以及促进氨基酸进入肌组织并合成蛋白质, 减少肝糖异生的原料 5 通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶, 可减缓脂肪动员的速率
( 二 ) 体内有多种升高血糖的激素 1. 胰高血糖素 (glucagon) 是升高血糖的主要激素 的分泌 血糖降低或血内氨基酸升高刺激胰高血糖素
胰高血糖素的作用机制 : 1 经肝细胞膜受体激活依赖 camp 的蛋白激酶, 从而抑制糖原合酶和激活磷酸化酶, 迅速使肝糖原分解, 血糖升高 2 通过抑制磷酸果糖激酶 -2, 激活果糖双磷酸酶 -2, 从而减少果糖 -2,6- 二磷酸的合成, 后者是磷酸果糖激酶 -1 的最强的变构激活剂以及果糖双磷酸酶 -1 的抑制剂 于是糖酵解被抑制, 糖异生则加速 3 促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成 ; 抑制肝 L 型丙酮酸激酶 ; 加速肝摄取血中的氨基酸, 从而增强糖异生 4 通过激活脂肪组织内激素敏感性脂肪酶, 加速脂肪动员, 从而间接升高血糖水平
胰岛素和胰高血糖素是调节血糖, 实际上也是调节三大营养物代谢最主要的两种激素 机体内糖 脂肪 氨基酸代谢的变化主要取决于这两种激素的比例 不同情况下这两种激素的分泌是相反的 引起胰岛素分泌的信号 ( 如血糖升高 ) 可抑制胰高血糖素分泌 反之, 使胰岛素分泌减少的信号可促进胰高血糖素分泌
2. 糖皮质激素可引起血糖升高 糖皮质激素的作用机制可能有 : 1 促进肌肉蛋白质分解, 分解产生的氨基酸转移到肝进行糖异生 2 抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖, 抑制点为丙酮酸的氧化脱羧 3 协同增强其他激素促进脂肪动员的效应, 促进机体利用脂肪酸供能
3. 肾上腺素是强有力的升高血糖的激素 肾上腺素的作用机制 : 通过肝和肌肉的细胞膜受体 camp 蛋白激酶级联激活磷酸化酶, 加速糖原分解 主要在应激状态下发挥调节作用
三 糖代谢障碍导致血糖水平异常 正常人体内存在一套精细的调节糖代谢的机制, 在一次性食入大量葡萄糖后, 血糖水平不会出现大的波动和持续升高 人体对摄入的葡萄糖具有很大的耐受能力的现象称为葡萄糖耐量 (glucose tolerence)
临床上因糖代谢障碍可发生血糖水平紊乱, 常见有以下两种类型 : 低血糖 (hypoglycemia) 高血糖 (hyperglycemia)
( 一 ) 低血糖是指血糖浓度低于 2.8mmol/L 低血糖的危害 : 低血糖影响脑的正常功能, 因为脑细胞所需要的能量主要来自葡萄糖的氧化 当血糖水平过低时, 就会影响脑细胞的功能, 从而出现头晕 倦怠无力 心悸等, 严重时出现昏迷, 称为低血糖休克 如不及时给病人静脉补充葡萄糖, 可导致死亡
低血糖的原因 : 1 胰性 ( 胰岛 β- 细胞机能亢进 胰岛 α- 细胞机能低下等 ); 2 肝性 ( 肝癌 糖原累积病等 ); 3 内分泌异常 ( 垂体机能低下 肾上腺皮质机能低下等 ); 4 肿瘤 ( 胃癌等 ); 5 饥饿或不能进食者等
( 二 ) 高血糖是指空腹血糖高于 7.1mol/L 空腹血糖浓度高于 7.1 mmol/l 时称为高血糖 (hyperglycemia) 当血糖浓度超过了肾小管的重吸收能力 ( 肾糖阈 ), 则可出现糖尿 持续性高血糖和糖尿, 特别是空腹血糖和糖耐量曲线高于正常范围, 主要见于糖尿病 (diabetes mellitus)
高血糖的原因 : 1 遗传性胰岛素受体缺陷 ; 2 某些慢性肾炎 肾病综合征等使肾重吸收糖发生障碍, 但血糖及糖耐量曲线均正常 ; 3 情绪激动引起交感神经兴奋, 肾上腺素分泌增加, 使肝糖原大量分解 4 临床上静脉滴注葡萄糖速度过快, 使血糖迅速升高 持续性高血糖和糖尿, 特别是空腹血糖和糖耐量曲线高于正常范围, 主要见于糖尿病
( 三 ) 糖尿病是最常见的糖代谢紊乱疾病 糖尿病是一种因部分或完全胰岛素缺失 或细胞胰岛素受体减少 或受体敏感性降低导致的疾病, 它是除了肥胖症之外人类最常见的内分泌紊乱性疾病 糖尿病的特征即为高血糖和糖尿
临床上将糖尿病分为二型 : Ⅰ 型 ( 胰岛素依赖型 ) 多发生于青少年, 主要与遗传有关, 定位于人类组织相容性复合体上的单个基因或基因群, 是自身免疫病 Ⅱ 型 ( 非胰岛素依赖型 ) 和肥胖关系密切, 可能是由细胞膜上胰岛素受体丢失所致
四 高糖刺激产生损伤细胞的生物学效应 引起糖尿病并发症的生化机制仍不太清楚, 目前认为血中持续的高糖刺激能够使细胞生成晚期糖化终产物 (advanced glycation end products, AGEs), 同时发生氧化应激 AGEs 还能被其受体 (AGER) 识别, 激活多条信号通路, 产生活性氧而诱发氧化应激, 使细胞内多种酶类 脂质等发生氧化, 从而丧失正常的生理功能 氧化应激又可进一步促进 AGEs 的形成及交联, 二者交互作用, 共同参与糖尿病并发症的发生与发展
思考题 1. 归纳葡糖 -6- 磷酸在糖代谢中的来源与去路, 并分析不同生理情况下如何选择不同的代谢途径 2. 百米短跑时, 骨骼肌收缩产生大量乳酸, 试述该乳酸的主要代谢去向 不同组织中的乳酸代谢具有不同特点, 这取决于什么生化机制? 3. 营养不良的人饮酒, 或者剧烈运动后饮酒, 常出现低血糖 试分析酒精干预了体内糖代谢的哪些环节? 4. 列举几种临床上治疗糖尿病的药物, 想一想它们为什么有降低血糖的作用?