期 周 帅 等 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 的 药 代 动 力 学 昌 制 药 有 限 公 司 提 供 恩 诺 沙 星 标 准 品 含 量 & 2 批 号 ( 由 中 国 兽 药 监 察 所 提 供 甲 醇 乙 腈 和 正 己 烷 均 为 *

第 卷 第 期 年 月 水 产 学 报!! " #$%& $& ' & 文 章 编 号 & ( )*&&&& 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 的 药 代 动 力 学 周 帅 胡 琳 琳 房 文 红 周 凯 于 慧 娟 中 国 水 产 科 学 研 究 院 东 海 水 产 研 究 所 农 业 部 海 洋 与 河 口 渔 业 资 源 及 生 态 重 点 开 放 实 验 室 上 海 摘 要 采 用 高 效 液 相 色 谱 法 研 究 盐 度 条 件 下 恩 诺 沙 星 口 灌 和 肌 肉 注 射 给 药 剂 量, ) 后 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 物 环 丙 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 的 药 代 动 力 学 和 组 织 分 布 血 淋 巴 和 组 织 中 药 代 动 力 学 参 数 采 用 基 于 统 计 矩 原 理 的 非 房 室 模 型 进 行 计 算 恩 诺 沙 星 口 灌 和 肌 肉 注 射 拟 穴 青 蟹 给 药 后 血 药 达 峰 快 分 别 为 & 和,.0 达 峰 浓 度 分 别 为 & 和 & ), 曲 线 下 面 积 " 分 别 为 & 和 & ), 恩 诺 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 组 织 中 分 布 较 广 口 灌 给 药 下 肌 肉 和 肝 胰 腺 " 分 别 为 ((& 和 & ) 肌 肉 注 射 给 药 下 的 " 分 别 为 (& 和 & ) 与 其 它 水 产 动 物 相 比 恩 诺 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 消 除 速 度 为 中 等 水 平 口 灌 和 肌 肉 注 射 恩 诺 沙 星 后 血 药 消 除 半 衰 期 3 分 别 为 &( 和 & 总 体 清 除 率 " 分 别 为 &( 和 & ) 恩 诺 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 代 谢 生 成 环 丙 沙 星 的 量 较 少 口 灌 给 药 下 血 淋 巴 肌 肉 和 肝 胰 腺 的 " "* ) "! 分 别 为 & 2& 2 和 (& 2 肌 肉 注 射 给 药 下 其 相 应 值 分 别 为 (& 2 &(2 和 &(2 在 拟 穴 青 蟹 体 内 起 药 效 作 用 仍 是 以 恩 诺 沙 星 为 主 以,- )6" " ( )6" 评 价 恩 诺 沙 星 在 青 蟹 体 内 的 药 效 作 用 建 议 给 拟 穴 青 蟹 以, ) 剂 量 每 隔 ( 小 时 投 喂 一 次 恩 诺 沙 星 对 弧 菌 引 起 的 细 菌 性 疾 病 具 有 较 好 的 防 治 效 果 关 键 词 拟 穴 青 蟹 恩 诺 沙 星 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 口 灌 给 药 肌 肉 注 射 给 药 药 代 动 力 学 中 图 分 类 号 & &( 文 献 标 志 码 拟 穴 青 蟹 # % "! 是 我 国 主 要 海 水 养 殖 蟹 类 之 一 在 浙 江 福 建 广 东 广 西 和 海 南 等 沿 海 广 泛 养 殖 然 而 随 着 拟 穴 青 蟹 养 殖 的 规 模 化 发 展 其 病 害 发 生 情 况 日 趋 严 重 弧 菌 病 黄 水 病 黑 斑 病 等 细 菌 性 疾 病 现 已 危 害 到 该 品 种 的 健 康 养 殖 与 发 展 恩 诺 沙 星 10:$ %$ -.0! 作 为 动 物 专 用 的 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物 已 被 广 泛 用 于 水 产 养 殖 动 物 感 染 性 疾 病 的 预 防 与 治 疗 不 过 有 关 恩 诺 沙 星 的 药 代 动 力 学 研 究 还 是 ( 主 要 集 中 在 鱼 类 在 甲 壳 动 物 中 仅 见 肌 肉 注 射 下 恩 诺 沙 星 在 中 华 绒 螯 蟹 #$!!! 日 本 囊 对 虾!"! " #! 罗 氏 沼 虾 # + #$! + 和 中 国 明 对 虾 ( "! #$!! 的 药 代 动 力 学 报 道 恩 诺 沙 星 在 许 多 动 物 体 内 发 生 脱 乙 基 反 应 代 谢 生 成 具 有 活 性 作 用 的 环 丙 沙 星./:$ %$ -.0"* 其 代 谢 程 度 存 在 着 明 显 的 种 属 差 异 因 此 了 解 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 的 代 谢 和 消 除 规 律 同 样 重 要 本 实 验 主 要 研 究 口 灌 和 肌 肉 注 射 给 药 后 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 药 代 动 力 学 有 助 于 了 解 它 们 在 拟 穴 青 蟹 组 织 中 的 代 谢 和 消 除 规 律 为 科 学 合 理 使 用 恩 诺 沙 星 防 治 青 蟹 细 菌 性 疾 病 提 供 理 论 依 据 材 料 与 方 法 试 验 试 剂 恩 诺 沙 星 原 料 药 含 量 2 以 上 由 浙 江 新 收 稿 日 期 ( 修 回 日 期 ( 资 助 项 目 中 央 级 公 益 性 科 研 院 所 基 本 科 研 业 务 费 专 项 资 金 中 国 水 产 科 学 研 究 院 东 海 水 产 研 究 所 6 上 海 市 科 技 兴 农 推 广 项 目 沪 农 科 推 字 第 号 通 讯 作 者 房 文 红!+,-.%D -0 4- $$& $,& 0

期 周 帅 等 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 的 药 代 动 力 学 昌 制 药 有 限 公 司 提 供 恩 诺 沙 星 标 准 品 含 量 & 2 批 号 ( 由 中 国 兽 药 监 察 所 提 供 甲 醇 乙 腈 和 正 己 烷 均 为 * " 级 德 国 B6 + " 生 产 盐 酸 磷 酸 无 水 硫 酸 钠 等 试 剂 为 上 海 化 学 试 剂 公 司 产 品 分 析 纯 试 验 动 物 及 试 验 设 计 试 验 用 拟 穴 青 蟹 简 称 青 蟹 购 自 海 南 琼 海 市 某 养 殖 场 挑 选 体 表 无 伤 附 肢 齐 全 体 质 健 康 的 青 蟹 用 于 口 灌 和 肌 肉 注 射 给 药 试 验 体 质 量 试 验 用 海 水 为 经 过 沙 滤 的 天 然 海 水 盐 度 为 水 温 控 制 在 & &?( 不 间 断 充 氧 暂 养 后 用 于 试 验 试 验 期 间 投 喂 适 量 牡 蛎 肉 并 及 时 排 出 残 饵 和 污 物 试 验 期 间 青 蟹 成 活 率 为 2 试 验 仪 器 高 效 液 相 色 谱 仪 采 用 美 国 安 捷 伦 公 司 的.%10; 系 列 包 括 四 元 泵 自 动 进 样 器 柱 温 箱 荧 光 检 测 器 及 * 化 学 工 作 站 色 谱 柱 为 @ @+" (& G,,? 低 温 冰 箱 C 日 本 微 量 移 液 器 1//10 $: 德 国 电 子 天 平 61;%1: $%1 $- ( 瑞 士 超 纯 水 仪 6.%.+8 <-0;- 16.%./$:1 公 司 高 速 冷 冻 离 心 机 B + B 上 海 安 亭 科 学 仪 器 厂 高 速 组 织 捣 碎 机 = 德 国 &(, 微 孔 滤 膜 6.%./$:1 美 国 等 口 灌 和 肌 注 给 药 口 灌 和 肌 注 给 药 剂 量 均 为, ) 所 使 用 的 恩 诺 沙 星 药 液 浓 度 为 2 根 据 蟹 体 重 计 算 给 予 药 液 的 体 积 如 蟹 体 质 量 计 算 所 得 的 给 药 量 为 &, 口 灌 给 药 使 用 &, 注 射 器 M 针 头 磨 成 钝 圆 从 蟹 的 口 器 插 入 约 &, 深 将 药 液 注 入 插 入 深 度 事 先 经 解 剖 试 验 确 证 达 到 胃 部 口 灌 给 药 后 不 漏 液 的 蟹 用 于 样 品 采 集 试 验 肌 肉 注 射 给 药 使 用 &, 注 射 器 插 入 到 青 蟹 第 三 步 足 基 部 的 腹 部 肌 肉 中 插 入 深 度, 左 右 5 样 品 采 集 口 灌 给 药 组 采 样 时 间 点 为 给 药 后 & &( 和 ( 肌 肉 注 射 组 采 样 时 间 点 为 给 药 后,.0& ( 每 个 时 间 点 采 样 只 血 淋 巴 采 样 先 用 纱 布 擦 干 蟹 体 用, 注 射 器 插 入 第 二 步 足 的 长 节 和 腕 节 之 间 的 关 节 膜 抽 取 血 淋 巴 &, 以 上 转 移 到 离 心 管 中 然 后 加 入 等 体 积 的 " 抗 凝 剂 ( 在 震 荡 器 上 震 荡,.0 于 :),.0 转 速 下 离 心,.0 取 出 上 层 液 贮 存 于? 低 温 冰 箱 中 直 至 药 物 浓 度 分 析 肝 胰 脏 采 样 蟹 血 淋 巴 样 品 采 集 后 立 即 将 头 胸 甲 和 腹 部 分 开 取 出 肝 胰 脏 装 入 塑 料 离 心 管 中 密 封 于? 保 存 直 至 使 用 肌 肉 采 样 用 镊 子 和 剪 刀 剔 除 甲 壳 采 集 肌 肉 装 入 塑 料 密 封 袋 于? 保 存 直 至 使 用 6 样 品 前 处 理 拟 穴 青 蟹 血 淋 巴 肌 肉 肝 胰 腺 和 性 腺 样 品 前 处 理 参 照 房 文 红 等 方 法 进 行 样 品 中 恩 诺 沙 星 和 环 丙 沙 星 分 析 拟 穴 青 蟹 血 淋 巴 肌 肉 和 肝 胰 脏 样 品 中 恩 诺 沙 星 和 环 丙 沙 星 浓 度 分 析 采 用 反 相 高 效 液 相 色 谱 法 流 动 相 为 乙 腈 K 甲 醇 K 磷 酸 盐 缓 冲 液 含 &,,$%) 乙 酸 铵 和 &,,$%) 柠 檬 酸 &,$%) 磷 酸 用 &,$%) - 调 节 / & K K 体 积 百 分 比 3 3 柱 温? 流 速 &, ),.0 荧 光 检 测 器 检 测 波 长 0,, ( 0, 在 该 条 件 下 恩 诺 沙 星 和 环 丙 沙 星 保 留 时 间 分 别 为 &,.0 和 &,.0 血 淋 巴 中 恩 诺 沙 星 回 收 率 为 (2 其 它 组 织 样 品 中 的 回 收 率 为 2 2 日 内 精 密 度 和 日 间 精 密 度 相 对 标 准 偏 差 小 于 2 血 淋 巴 中 环 丙 沙 星 回 收 率 为 2 其 它 组 织 中 的 回 收 率 为 2 2 日 内 精 密 度 和 日 间 精 密 度 相 对 标 准 偏 差 小 于 2 血 淋 巴 恩 诺 沙 星 和 环 丙 沙 星 检 测 限 分 别 均 为 & ), 肌 肉 肝 胰 脏 和 性 腺 样 品 中 的 检 测 限 为 & ) 9 数 据 处 理 青 蟹 血 淋 巴 肌 肉 和 肝 胰 腺 等 组 织 中 药 物 浓 度 与 时 间 关 系 药 代 动 力 学 参 数 采 用 统 计 矩 原 理 来 推 算 分 析 软 件 为 上 海 中 医 药 大 学 药 物 临 床 研 究 中 心 的 & 药 物 与 统 计 软 件 结 果 恩 诺 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 药 代 动 力 学 恩 诺 沙 星 以, ) 剂 量 口 灌 和 肌 肉 注 射 给 药 后 拟 穴 青 蟹 血 淋 巴 中 恩 诺 沙 星 浓 度 随 时 间 的 变 化 曲 线 分 别 见 图 和 图 口 灌 给 药 后 青 蟹 血 淋 巴 中 的 恩 诺 沙 星 浓 度 迅 速 上 升 仅 & 即 达 最 高 峰,- 为 & ), 随 后 立 即 下

水 产 学 报 卷 降 ( 下 降 速 度 较 快 后 下 降 速 度 明 显 变 慢 肌 肉 注 射 给 药 后 第 一 个 采 样 时 间 点 ),-,.0 即 为 药 峰 浓 度,- 为 & ), 给 药 后 内 血 药 浓 度 下 降 速 度 很 快 后 下 降 速 度 明 显 变 缓 后 进 入 缓 慢 的 消 除 阶 段 缓 图 ( 肝 胰 脏 中 的 恩 诺 沙 星 浓 度 则 首 先 表 现 出 上 升 趋 势 到 达 最 高 药 峰 为 & & ) 随 后 开 始 下 降 但 下 降 过 程 十 分 缓 慢 给 药 后 肝 胰 脏 中 恩 诺 沙 星 浓 度 仍 高 达 & &( ) 远 高 于 同 采 样 时 间 点 的 肌 肉 中 药 物 浓 度 & & ) 后 肝 胰 腺 中 恩 诺 沙 星 下 降 速 率 开 始 增 大 图 图 口 灌 给 药 下 拟 穴 青 蟹 血 淋 巴 恩 诺 沙 星 浓 度 与 时 间 关 系 (! ) *!%)+ )1 % )%!%' ')% '! *)+!+) ),%( ) & %"' ')% 图 口 灌 给 药 下 拟 穴 青 蟹 组 织 中 恩 诺 沙 星 浓 度 与 时 间 关 系 ( "$!!%)+ )1 % )%!%' ')% '!*)+!)+ $& +) ),%( ) & %"' ')% 图 肌 肉 注 射 给 药 下 拟 穴 青 蟹 血 淋 巴 恩 诺 沙 星 浓 度 与 时 间 关 系 (! ) *!%)+ )1 % )%!%' ')% '! *)+!+) ),%( %' $" $ %<! ')% 以, ) 剂 量 口 灌 给 药 后 青 蟹 肌 肉 和 肝 胰 腺 中 恩 诺 沙 星 浓 度 随 时 间 的 变 化 关 系 见 图 给 药 后 肌 肉 中 恩 诺 沙 星 表 现 为 迅 速 上 升 第 & 小 时 即 达 最 高 峰,- 为 & ) 随 后 立 即 下 降 后 下 降 速 度 明 显 变 慢 给 药 后 肝 胰 腺 中 药 物 浓 度 也 表 现 为 迅 速 上 升 趋 势 即 达 到 药 峰,- 为 & ) 随 后 即 以 较 快 的 速 度 下 降 至 ( 后 肝 胰 腺 中 恩 诺 沙 星 浓 度 呈 现 出 缓 慢 下 降 趋 势 以, ) 剂 量 肌 肉 注 射 给 药 后 青 蟹 肌 肉 和 肝 胰 腺 中 恩 诺 沙 星 浓 度 随 时 间 的 变 化 关 系 分 别 见 图 ( 和 图 在 第 一 个 采 样 时 间 点,.0 肌 肉 中 恩 诺 沙 星 浓 度 最 高 为 &( & ) 随 即 几 乎 成 垂 直 下 降 后 下 降 速 率 明 显 趋 于 平 图 肌 肉 注 射 给 药 下 拟 穴 青 蟹 肌 肉 中 恩 诺 沙 星 浓 度 与 时 间 关 系 (2$"!!%)+ )1 % )%!%' ')% '!*)+!)+ $& +) ),%( %' $" $ %<! ')% 图 5 肌 肉 注 射 给 药 下 拟 穴 青 蟹 肝 胰 腺 恩 诺 沙 星 浓 度 与 时 间 关 系 (5!* ')* %! "!%)+ )1 % )%!%' ')% '! *)+!)+ $& +) ),%( %' $" $ %<! ')%

期 周 帅 等 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 的 药 代 动 力 学 采 用 统 计 矩 原 理 推 算 所 得 的 药 动 学 参 数 见 表 从 同 一 给 药 途 径 的 不 同 组 织 来 看 恩 诺 沙 星 在 肝 胰 腺 中 的 达 峰 浓 度 曲 线 下 面 积 " 高 于 肌 肉 在 肝 胰 腺 中 的 平 均 驻 留 时 间 6 长 于 肌 肉 总 体 清 除 率 " 小 于 肌 肉 但 相 反 地 恩 诺 沙 星 在 肌 肉 中 的 消 除 半 衰 期 3 却 长 于 肝 胰 腺 从 不 同 给 药 途 径 来 看 肌 注 给 药 下 青 蟹 血 淋 巴 中 恩 诺 沙 星 的 " 值 是 口 灌 给 药 的 近 倍 但 消 除 比 口 灌 给 药 慢 总 体 清 除 率 低 于 口 灌 给 药 肌 注 给 药 下 肌 肉 和 肝 胰 腺 " 均 高 于 口 灌 给 药 药 物 在 组 织 中 的 平 均 驻 留 时 间 6 长 于 口 灌 给 药 且 肌 肉 注 射 的 总 体 清 除 率 亦 低 于 口 灌 给 药 药 动 学 参 数 / -:,- $.01;. /-:-,1;1:5 表 口 灌 和 肌 肉 注 射 下 拟 穴 青 蟹 组 织 中 恩 诺 沙 星 药 代 动 力 学 参 数 ) %!' *!'!")+!%)+ )1 %%'"$!"+) $& +) ),%( ) ( 0 (! %&%' $" $ %<! ')% 血 淋 巴 1,$%4,/ 口 灌 给 药 $:-% -<- 1 肌 肉,'5 %1 肝 胰 脏 1/-;$/-0 :1-5 血 淋 巴 1,$%4,/ 肌 肉 注 射.0;:-,'5 '%-:.0 1 ;.$0 肌 肉,'5 %1 肝 胰 脏 1/-;$/-0 :1-5,- ) ), ) & & & &( & & & (& &( & & & ),- ) & & & & & & " ) ), ) & ((& & & (& & " ) ), ) & ((& & & & & 6 ) & & & & & & 6 ) & & & & & & ( 3 ) &( & ( & ( & & ( & ) ) & & "% ) ) ) &( & & & & &( 注,- 表 示 组 织 中 药 物 峰 浓 度 ),- 表 示 药 物 达 峰 时 间 " " 分 别 表 示 曲 线 下 面 积 和 曲 线 下 面 积 6 和 6 分 别 表 示 平 均 驻 留 时 间 3 表 示 消 除 半 衰 期 表 示 表 观 分 布 容 积 " 表 示 总 体 清 除 率 $;15,- &6-.,', $0 10;:-;.$0.0 ;.5'15 ),- &.,1D 10,-.,', $0 10;:-;.$0 D-5$ ;-.01 " " & :1-'0 1:; 1 :' $0 10;:-;.$0+;.,1 ':<1 :$, ; 1;.,1 1:$ ;$ ( :$, ; 1;.,1 1:$ ;$.0.0.;4 6 6 &61-0 :15. '1;.,1$ :'.0 $ 4 :$, 1:$ ;$ ( :$, 1:$ ;$.0.0.;4 3 &!%.,.0-;.$0 -% +%. 1$ :' & //-:10;<$%',1$.5;:. ';.$0 " & $;-% $ 4 %1-:-0 1& 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 组 织 中 的 代 谢 和 消 除 规 律 口 灌 给 药 下 拟 穴 青 蟹 不 同 组 织 中 的 恩 诺 沙 星 主 要 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 浓 度 时 间 关 系 曲 线 见 图 从 图 中 可 以 看 出 血 淋 巴 肌 肉 和 肝 胰 脏 中 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 浓 度 变 化 比 较 复 杂 呈 现 多 峰 现 象 但 总 的 趋 势 是 先 上 升 后 下 降 这 组 织 中 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 峰 浓 度 出 现 时 间 分 别 为 (( 和 峰 浓 度 分 别 为 & & 和 & ) 远 低 于 相 应 组 织 中 恩 诺 沙 星 的 达 峰 浓 度 采 用 统 计 矩 原 理 推 算 锯 缘 青 蟹 组 织 中 代 谢 物 环 丙 沙 星 的 药 动 学 参 数 表 肌 肉 注 射 给 药 下 拟 穴 青 蟹 不 同 组 织 中 的 恩 诺 沙 星 主 要 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 浓 度 时 间 关 系 曲 线 见 图 从 图 中 可 以 看 出 血 淋 巴 肌 肉 和 肝 胰 图 6 口 灌 给 药 下 拟 穴 青 蟹 组 织 中 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 浓 度 与 时 间 关 系 (6!! ) * $"! %&!* ')* %! " )%!%' ')%")+!' ) '! *)+ )1 %% $& +) ),%( ) ( 0 (!)+!%)+ )1 % 图 肌 肉 注 射 给 药 下 拟 穴 青 蟹 组 织 中 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 浓 度 与 时 间 关 系 (!! ) * $"! %&!* ')* %! " )%!%' ')%")+!' ) '! *)+ )1 %% $& +) ),%( %' $" $ %<! ')%)+!%)+ )1 %

水 产 学 报 卷 脏 中 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 浓 度 变 化 比 较 复 杂 呈 现 多 峰 现 象 且 在 组 织 中 药 峰 浓 度 出 现 时 间 并 不 一 致 分 别 为 ( 和 峰 浓 度 分 别 为 & & 和 & ) 同 样 远 低 于 相 应 组 织 中 恩 诺 沙 星 的 达 峰 浓 度 采 用 统 计 矩 原 理 推 算 锯 缘 青 蟹 组 织 中 代 谢 物 环 丙 沙 星 的 药 动 学 参 数 表 表 拟 穴 青 蟹 口 灌 和 肌 肉 注 射 恩 诺 沙 星 后 代 谢 物 环 丙 沙 星 的 药 动 学 参 数 ) %!' *!'!")+!' ) '! *)+ )1 %%'"$!"+) $& +) ),%( ) ( 0 (! %&%' $" $ %<! ')% 药 动 学 参 数 / -:,- $.01;. /-:-,1;1: 口 灌 给 药 $:-% -<- 1 血 淋 巴 肌 肉 肝 胰 脏 1,$%4,/,'5 %1 1/-;$/-0 :1-5 肌 肉 注 射.0;:-,'5 '%-:.0 1 ;.$0 血 淋 巴 肌 肉 1,$%4,/,'5 %1 肝 胰 脏 1/-;$/-0 :1-5,- ) ), ) & & & & & &( & &( & & & & ),- ) ( ( ( " ) ) & &( &( & & &( " ) ), ) (&( & & (& (& & " ) ), ) & & (& & (& ( & 6 ) (& & & & & (& 6 ) & & & & & & 注,- 表 示 组 织 中 药 物 峰 浓 度 ),- 表 示 药 物 达 峰 时 间 " 表 示 总 体 清 除 率 " 和 " 分 别 表 示 曲 线 下 面 积 和 曲 线 下 面 积 6 和 6 分 别 表 示 平 均 驻 留 时 间 $;15,- &6-.,', $0 10;:-;.$0.0 ;.5'15 ),- &.,1D 10,-.,', $0 10;:-;.$0 D-5$ ;-.01 " & $;-% $ 4 %1-:-0 1 " " & :1-'0 1:; 1 :' $0 10;:-;.$0+;.,1 ':<1 :$, ; 1;.,1 1:$ ;$ ( :$,; 1;.,1 1:$ ;$.0.0.;4 6 6 & 61-0 :15. '1;.,1$ :'.0 $ 4 :$, 1:$ ;$ ( :$, 1:$ ;$.0.0.;4& 讨 论 恩 诺 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 药 动 学 特 征 尽 管 采 用 房 室 模 型 可 以 推 算 得 到 较 多 的 药 动 学 参 数 但 房 室 模 型 的 选 择 也 往 往 会 影 响 药 动 学 参 数 因 此 本 研 究 中 采 用 统 计 矩 原 理 推 算 了 口 灌 和 肌 肉 注 射 给 药 下 恩 诺 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 血 淋 巴 肌 肉 和 肝 胰 腺 组 织 中 的 药 动 学 参 数 可 以 不 受 模 型 选 择 的 限 制 分 析 药 物 的 吸 收 分 布 和 消 除 等 处 置 过 程 血 药,- ),- 和 " 是 反 映 药 物 在 体 内 吸 收 快 慢 和 程 度 的 重 要 参 数 恩 诺 沙 星 以, ) 剂 量 混 饲 口 灌 鲤 "!# " & 其 血 药 峰 浓 度 达 &( ), 达 峰 时 间 为 " 为 (& ), 舌 齿 鲈 &# #$! %+, 口 服, ) 恩 诺 沙 星 吸 收 较 慢 ),- 为,- 为 & ), " 为 & ), 短 盖 巨 脂 鲤 %! + #$ " 口 服, ) 剂 量 的 恩 诺 沙 星 其 吸 收 尤 为 缓 慢,- 为,- 为 & ), " 仅 为 & ), 本 研 究 中 拟 穴 青 蟹 口 灌 恩 诺 沙 星 的 血 药 达 峰 快 ),- 为 &,- 和 " 均 明 显 高 于 上 述 几 种 水 生 脊 椎 动 物 在 肌 肉 注 射 给 药 下 青 蟹 对 恩 诺 沙 星 的 吸 收 更 为 迅 速 在 给 药 后 的,.0 第 个 采 样 时 间 点 即 达 到 最 高 值 且 吸 收 效 果 好 这 一 结 果 与 氟 喹 诺 酮 类 药 物 在 其 他 甲 壳 动 物 中 相 一 致 中 华 绒 螯 蟹 肌 肉 注 射 环 丙 沙 星 雄 蟹 给 药 剂 量 为 & ) 雌 蟹 & ) 时 血 药 达 峰 时 间 均 为,.0 峰 浓 度 分 别 为 & ), &( ), 凡 纳 滨 对 虾 1 "!. 肌 肉 注 射, ) 诺 氟 沙 星 达 峰 浓 度 为,.0 血 药 峰 浓 度 为 & & ), 大 西 洋 鲑 %!% 幼 鱼 肌 注, ) 恩 诺 沙 星 &( 才 达 到 峰 浓 度 猪 和 鸡 肌 肉 注 射 恩 诺 沙 星 其 达 峰 时 间 更 长 分 别 为 & 峰 浓 度 分 别 仅 为 & & ), 和 & ), 由 此 可 见 恩 诺 沙 星 在 甲 壳 类 动 物 体 内 不 仅 吸 收 快 而 且 吸 收 程 度 高 其 原 因 可 能 主 要 是 虾 蟹 等 甲 壳 动 物 血 液 循 环 系 统 为 开 放 式 循 环 系 统 血 管 末 端 开 放 没 有 微 血 管 相 连 血 淋 巴 由 身 体 各 部 分 的 组 织 间 隙 逐 渐 汇 集 到 混 合 体 腔 肌 肉 注 射 给 药 类 似 于 血 窦 内 或 血 管 注 射 给 药 组 织 中,- 和 " 是 反 映 药 物 在 组 织 中 分 布 的 主 要 药 动 学 参 数 恩 诺 沙 星 以, ) 剂 量 肌 肉 注 射 后 罗 氏 沼 虾 肌 肉 和 肝 胰 腺 的,- 分 别 为 & 和 &( ) " 分 别 为 &( 和 & ), 中 国 明 对 虾 肌 肉 和 肝 胰 腺 的,- 分 别 为 & ) 和 & ) " 分 别 为 和

期 周 帅 等 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 在 拟 穴 青 蟹 体 内 的 药 代 动 力 学 ), 本 研 究 中 同 是 肌 肉 注 射 相 同 给 药 剂 量 下 青 蟹 肌 肉 和 肝 胰 腺 的,- 和 " 均 远 大 于 上 述 的 对 虾 和 沼 虾 这 说 明 恩 诺 沙 星 在 青 蟹 组 织 中 分 布 广 泛 3 " 5 和 6 是 反 映 药 物 在 体 内 消 除 的 主 要 参 数 恩 诺 沙 星 在 不 同 水 产 动 物 体 内 消 除 差 别 较 大 在 此 将 恩 诺 沙 星 在 水 产 动 物 体 内 消 除 速 度 分 为 快 中 慢 眼 斑 拟 石 首 鱼 # "! #%! 灌 服, ) 恩 诺 沙 星 其 血 浆 药 物 3 为 (& " 5 为 & ) 中 国 明 对 虾 血 淋 巴 3 为 & " 5 为 & ) 这 两 种 动 物 体 内 恩 诺 沙 星 消 除 较 快 本 研 究 的 恩 诺 沙 星 在 青 蟹 体 内 的 消 除 速 度 属 于 中 等 速 度 青 蟹 口 灌 和 肌 肉 注 射 恩 诺 沙 星 后 血 药 消 除 半 衰 期 3 分 别 为 &( 和 & 总 体 清 除 率 " 分 别 为 &( 和 & ) 与 虹 鳟 # $ $! *! 幼 鱼 3 为 & ( 和 罗 氏 沼 虾 3 为 & " 5 为 & ) 接 近 青 蟹 口 灌 给 药 的 6 与 虹 鳟 幼 鱼, ) 剂 量 下 6 为 & 相 近 而 恩 诺 沙 星 在 欧 洲 鳗 鲡 % % 和 大 西 洋 鲑 体 内 消 除 较 慢 欧 洲 鳗 鲡 口 灌 给 药 恩 诺 沙 星 的 血 浆 3 为 & 6 为 & 大 西 洋 鲑 口 灌, ) 的 血 浆 消 除 半 衰 期 为 & 6 为 & 众 所 周 知 水 产 动 物 种 类 多 形 态 和 解 剖 学 结 构 差 别 大 还 受 着 生 存 环 境 的 影 响 药 物 在 不 同 种 类 之 间 的 消 除 上 的 差 异 可 能 是 由 于 解 剖 学 上 的 体 积 差 异 药 物 与 血 浆 蛋 白 和 组 织 结 合 的 差 异 以 及 生 存 环 境 温 度 的 差 异 所 致 由 此 可 见 药 物 在 水 产 动 物 体 内 代 谢 与 消 除 规 律 十 分 复 杂 针 对 特 定 药 物 开 展 其 在 不 同 养 殖 动 物 体 内 的 药 代 动 力 学 研 究 非 常 重 要 拟 穴 青 蟹 体 内 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 物 环 丙 沙 星 的 关 系 恩 诺 沙 星 在 动 物 体 内 脱 去 乙 基 代 谢 成 为 具 有 活 性 作 用 的 环 丙 沙 星 在 陆 生 哺 乳 动 物 体 内 可 较 多 地 代 谢 为 环 丙 沙 星 山 羊 肌 肉 注 射 恩 诺 沙 星 后 其 血 浆 中 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 与 恩 诺 沙 星 的 曲 线 下 面 积 之 百 分 比 " "* ) "! 为 (2 绵 羊 猪 狗 和 马 的 " "* ) "! 分 别 为 2 &2 (2 和 2 2 由 此 可 见 在 陆 生 哺 乳 动 物 体 内 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 和 原 形 药 物 恩 诺 沙 星 共 同 起 着 药 效 作 用 在 水 产 动 物 中 恩 诺 沙 星 代 谢 生 成 环 丙 沙 星 的 量 差 异 较 大 乌 贼 " # %! 血 管 注 射 和 药 浴 浸 泡 恩 诺 沙 星 时 所 有 实 验 样 品 中 均 未 检 测 到 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 检 测 限 为 & ), 或 者 ) 舌 齿 鲈 口 灌 和 药 浴 给 药 恩 诺 沙 星 时 在 肝 脏 中 可 经 常 检 测 到 环 丙 沙 星 血 液 中 偶 尔 检 测 到 而 在 皮 肤 和 肌 肉 中 则 从 未 检 测 到 检 测 限 为 & ), 或 者 ) 罗 非 鱼 )%" 投 喂, ) 剂 量 恩 诺 沙 星 药 饵 肌 肉 中 环 丙 沙 星 代 谢 产 物 最 高 含 量 为 & ) ( 欧 洲 鳗 鲡 口 灌 给 药 恩 诺 沙 星 其 血 浆 肌 肉 和 肝 脏 等 组 织 中 均 可 检 测 到 环 丙 沙 星 且 最 高 浓 度 分 别 为 && 和 &, ) 但 与 相 应 组 织 中 的 恩 诺 沙 星 最 高 浓 度 相 比 仅 分 别 约 为 )( ) 和 ) & 但 与 相 应 组 织 中 的 恩 诺 沙 星 最 高 浓 度 相 比 仅 分 别 约 为 )( ) 和 ) & 血 浆 中 " "* ) "! 为 &(2 在 甲 壳 动 物 中 罗 氏 沼 虾 肌 注 射 恩 诺 沙 星 后 在 血 淋 巴 肌 肉 和 肝 胰 脏 等 种 组 织 中 均 可 检 测 到 环 丙 沙 星 但 含 量 处 于 较 低 水 平 肝 胰 脏 内 浓 度 最 高 为 & ) 中 国 明 对 虾 肌 肉 注 射 剂 量, ) 恩 诺 沙 星 其 血 药 环 丙 沙 星 代 谢 产 物 最 高 浓 度 为 &( ), 其 血 药 " "* ) "! 仅 为 &2 本 研 究 中 肌 肉 注 射 给 药 下 青 蟹 血 淋 巴 肌 肉 和 肝 胰 脏 种 组 织 " "* ) "! 分 别 为 (& 2 &(2 和 &(2 口 灌 给 药 下 种 组 织 " "* ) "! 分 别 为 & 2& 2 和 (& 2 由 此 可 见 无 论 是 水 生 脊 椎 动 物 还 是 甲 壳 类 无 脊 椎 动 物 恩 诺 沙 星 代 谢 生 成 环 丙 沙 星 的 量 都 明 显 少 于 陆 生 哺 乳 动 物 且 在 水 生 动 物 中 起 抑 杀 菌 作 用 的 以 恩 诺 沙 星 为 主 代 谢 产 物 环 丙 沙 星 所 起 的 药 效 作 用 甚 微 恩 诺 沙 星 的 疗 效 及 给 药 方 案 8! 等 从 墨 西 哥 养 殖 的 凡 纳 滨 对 虾 群 体 分 离 到 (( 株 弧 菌 并 进 行 了 种 抗 生 素 对 所 分 离 弧 菌 的 敏 感 性 试 验 结 果 表 明 所 分 离 的 (( 株 弧 菌 中 只 有 株 对 恩 诺 沙 星 不 敏 感 恩 诺 沙 星 对 余 下 ( 株 菌 的 平 均 最 小 抑 菌 浓 度 6" 为 &( ), 而 氟 甲 砜 霉 素 的 平 均 6" 为 & ), 土 霉 素 平 均 6" 为 (& ), 说 明 恩 诺 沙 星 对 弧 菌 具 有 较 强 的 抗 菌 能 力 且 效 果 优 于 其 它 抗 生 素 氟 喹 诺 酮 类 药 物 属 于 典 型 的 浓 度 依 赖 性 药 物 其 临 床 药 效 既 受 最 高 血 药

水 产 学 报 卷 浓 度 还 受 曲 线 下 面 积 " 的 影 响 当,- ) 6" 为 " ( )6" 为 时 氟 喹 诺 酮 类 药 物 显 现 出 很 好 的 临 床 药 效 ( 弧 菌 是 海 水 养 殖 动 物 的 主 要 病 原 菌 毛 芝 娟 等 从 养 殖 发 病 青 蟹 体 内 分 离 到 具 有 致 病 性 的 辛 辛 那 提 弧 菌 溶 藻 弧 菌 和 副 溶 血 弧 菌 虽 然 未 对 这 些 病 原 菌 作 药 敏 测 试 但 可 以 参 考 上 述 的 6" 结 果 假 设 上 述 几 株 青 蟹 病 原 弧 菌 的 6" 为 & ), 那 么 其,- )6" 为 & " ( )6" 为 & 均 达 到 氟 喹 诺 酮 类 药 物 临 床 治 疗 要 求 这 说 明 给 拟 穴 青 蟹 以, ) 剂 量 每 隔 ( 小 时 口 服 投 喂 恩 诺 沙 星 能 够 较 好 地 防 治 弧 菌 引 起 的 青 蟹 细 菌 性 疾 病 参 考 文 献 毛 芝 娟 & 养 殖 青 蟹 的 主 要 病 害 与 防 治 & 科 学 养 鱼 & 冯 振 飞 王 国 良 倪 海 儿 & 养 殖 锯 缘 青 蟹 黄 水 病 流 行 病 学 及 其 预 报 模 型 & 水 产 科 学 & 刘 开 永 汪 开 毓 & 恩 诺 沙 星 在 水 产 中 的 应 用 与 研 究 & 中 国 兽 药 杂 志 ( (& ( 徐 维 海 林 黎 明 朱 校 斌 等 & 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 产 物 在 吉 富 罗 非 鱼 中 国 对 虾 体 内 的 残 留 规 律 研 究 & 水 产 科 学 ( & 简 纪 常 吴 灶 和 陈 刚 & 恩 诺 沙 星 在 眼 斑 拟 石 首 鱼 体 内 的 药 物 代 谢 动 力 学 & 中 国 兽 医 学 报 & 房 文 红 于 慧 娟 蔡 友 琼 等 & 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 物 环 丙 沙 星 在 欧 洲 鳗 鲡 体 内 的 代 谢 动 力 学 & 中 国 水 产 科 学 (( & 刘 玉 林 王 翔 凌 杨 先 乐 等 & 诺 氟 沙 星 在 大 黄 鱼 体 内 的 药 代 动 力 学 及 残 留 研 究 & 水 产 学 报 & B C B! B %& * -:,- $.01;. 5-0 ; 1 - ;.<1,1;- $%.;1 $ 10:$ %$ -.0.0 ".0151,.;10+ -0 1 :- #$!!! & A'- '%;':1 & 宋 维 彦 苏 永 全 潘 滢 等 & 磺 胺 甲 基 恶 唑 和 恩 诺 沙 星 在 日 本 囊 对 虾 体 内 的 药 代 动 力 学 研 究 & 海 洋 科 学 ( & 钱 云 云 & 恩 诺 沙 星 在 罗 氏 沼 虾 体 内 的 药 物 代 谢 动 力 学 & 动 物 学 杂 志 ( & 方 星 星 王 群 李 健 & 恩 诺 沙 星 及 其 代 谢 物 环 丙 沙 星 在 中 国 对 虾 体 内 的 药 代 动 力 学 & 水 产 学 报 ( 增 刊 (& C" =3= =!!! =6 " * %-. +/1: $:,-0 1 %.A'. :$,-;$ :-/.,1; $ $: ; 1 5.,'%;-01$'5 1;1:,.0-;.$0 $ 10:$ %$ -.0-0.;5/:.,-:4,1;- $%.;1./:$ %$ -.0.0-0.0151:', -0 /:$5;-;. ;.5'1 &$':0-%$ " :$,-;$ :- /4 ( ( & 曾 振 灵 冯 淇 辉 & 恩 诺 沙 星 在 猪 体 内 的 生 物 利 用 度 及 药 物 动 力 学 研 究 & 中 国 兽 医 学 报 & ( 杨 先 乐 刘 至 治 孙 文 钦 等 & 中 华 绒 螯 蟹 血 淋 巴 内 盐 酸 环 丙 沙 星 的 反 相 高 效 液 相 色 谱 法 的 建 立 & 水 产 学 报 (( & 王 广 基 & 药 物 代 谢 动 力 学 6& 北 京 化 学 工 业 出 版 社 ( & 张 雅 斌 刘 艳 辉 张 祚 新 等 & 恩 诺 沙 星 在 鲤 体 内 的 药 效 学 及 药 动 力 学 研 究 & 大 连 水 产 学 院 学 报 ( ( (&! "!"" @! 6%& * -:,- $.01;. 5 $ 10:$ %$ -.0.0 ; 1 51- -5 &# #$!%+,& A'- '%;':1 ( &!3@ B #!!! %- * -:,- $.01;. 5$ 10:$ %$ -.0.0 ; 1:1 /- ' %! + #$ " - ;1:.0;:-,'5 '%-: $:-% -0 -; -,.0.5;:-;.$0 &$':0-%$ #1;1:.0-:4 * -:,- $%$ 4-0 1:-/1';. 5 ( & 杨 先 乐 刘 至 治 横 山 雅 仁 & 盐 酸 环 丙 沙 星 在 中 华 绒 螯 蟹 体 内 药 物 代 谢 动 力 学 研 究 & 水 生 生 物 学 报 & 房 文 红 郑 国 兴 & 肌 注 和 药 饵 给 药 下 诺 氟 沙 星 在 南 美 白 对 虾 血 淋 巴 中 药 代 动 力 学 & 水 生 生 物 学 报 ( ( &!B! 3! B @ * &6'%;./%1 :$';1-0 $51 / -:,- $.01;. 5 $ 10:$ %$ -.0.0 '<10.%1 ;%-0;. 5-%,$0 &$':0-% $ #1;1:.0-:4 * -:,- $%$ 4-0 1:-/1';. 5 & 应 翔 宇 李 冬 郊 田 惠 英 等 & 恩 诺 沙 星 在 健 康 及 巴 氏 杆 菌 感 染 鸡 体 内 的 药 物 代 谢 动 力 学 研 究 & 中 国 兽 医 杂 志 & @!& 1.$%$ 4 $ :'5;- 1- &0;1:0-% 0-;$,4-0 * 45.$%$. -% 1 '%-;.$0 & (@3! * 3! B!B! %- * -:,- $.01;. 5 $ 10:$ %$ -.0.0.0 1:%.0 :-.0 $D ;:$'; # $ $! *! &$':0-%$ #1;1:.0-:4 * -:,- $%$ 4-0 1:-/1';. 5

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