猿 怨 远 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 澡 贼 贼 责 : 辕 辕 憎 憎 憎 援 遭 蚤 燥 贼 澡 藻 则 援 燥 则 早 悦 澡 蚤 灶 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 贼 澡 藻 则, 粤 怎 早 援 圆 园 园 愿, 灾 燥 造 援 员 缘, 晕 燥 援 源 阅 韵 陨 : 员 园 援 猿 愿 苑 圆 辕 躁 援 蚤 泽 泽 灶 援 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 圆 园 园 愿 园 源 园 圆 员 综 述 翻 译 起 始 的 调 控 与 肿 瘤 靶 向 基 因 治 疗 砸 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 贼 葬 则 早 藻 贼 藻 凿 早 藻 灶 藻 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 燥 枣 贼 怎 皂 燥 则 方 煜 翔, 薛 京 伦, 田 摇 聆 ( 复 旦 大 学 生 命 科 学 学 院 遗 传 学 研 究 所, 遗 传 工 程 国 家 重 点 实 验 室, 上 海 摇 圆 园 园 源 猿 猿 ) [ 摘 摇 要 ] 摇 真 核 细 胞 主 要 通 过 高 度 结 构 化 的 缘 忆 端 非 翻 译 区 ( 缘 忆 怎 灶 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 藻 凿 则 藻 早 蚤 燥 灶, 缘 忆 哉 栽 砸 ) 实 现 皂 砸 晕 粤 翻 译 起 始 的 调 控, 其 主 要 作 用 方 式 有 猿 种, 即 通 过 本 身 高 度 复 杂 的 二 级 结 构 在 空 间 上 阻 碍 翻 译 起 始 通 过 其 包 含 的 上 游 粤 哉 郧 密 码 子 ( 怎 粤 哉 郧 ) 和 上 游 开 放 阅 读 框 ( 怎 韵 砸 云 ) 元 件 来 抑 制 翻 译 起 始, 以 及 通 过 其 包 含 的 内 部 核 糖 体 进 入 位 点 ( 陨 砸 耘 杂 ) 元 件 的 非 帽 依 赖 ( 糟 葬 责 鄄 蚤 灶 凿 藻 责 藻 灶 鄄 凿 藻 灶 贼 ) 起 始 途 径 来 抑 制 翻 译 起 始 肿 瘤 细 胞 通 常 会 过 表 达 真 核 起 始 因 子 源 耘 ( 藻 怎 噪 葬 则 赠 燥 贼 蚤 糟 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 燥 则 源 耘, 藻 陨 云 源 耘 ) 藻 陨 云 源 粤 藻 陨 云 源 郧 等, 这 些 因 子 可 以 通 过 解 开 缘 忆 哉 栽 砸 的 复 杂 结 构 特 异 性 地 解 除 缘 忆 哉 栽 砸 的 翻 译 抑 制 作 用 目 前 应 用 缘 忆 哉 栽 砸 进 行 肿 瘤 靶 向 性 基 因 治 疗 的 思 路 是 把 肿 瘤 杀 伤 基 因 置 于 缘 忆 哉 栽 砸 调 控 之 下, 利 用 肿 瘤 细 胞 过 表 达 翻 译 起 始 因 子 来 发 挥 缘 忆 哉 栽 砸 在 肿 瘤 细 胞 中 的 翻 译 竞 争 优 势, 实 现 治 疗 基 因 在 肿 瘤 细 胞 中 的 特 异 性 表 达, 从 而 达 到 靶 向 杀 伤 肿 瘤 的 目 的 [ 关 键 词 ] 摇 翻 译 调 控 ; 缘 忆 哉 栽 砸 ; 肿 瘤 ; 基 因 治 疗 ; 靶 向 调 控 [ 中 图 分 类 号 ] 摇 砸 苑 猿 园 援 缘 源 摇 摇 摇 摇 [ 文 献 标 志 码 ] 摇 粤 摇 摇 摇 摇 [ 文 章 编 号 ] 摇 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 ( 圆 园 园 愿 ) 园 源 鄄 园 猿 怨 远 鄄 园 缘 摇 摇 肿 瘤 基 因 治 疗 是 目 前 肿 瘤 生 物 治 疗 技 术 的 研 究 热 点, 进 展 很 快, 但 也 面 临 很 多 挑 战, 其 中 核 心 问 题 之 一 就 是 : 如 何 在 肿 瘤 细 胞 中 特 异 地 适 度 表 达 治 疗 用 目 的 基 因 而 不 对 正 常 组 织 细 胞 造 成 不 良 反 应, 这 就 要 求 对 [ 员 目 的 基 因 在 其 表 达 的 不 同 阶 段 进 行 调 控 ] 真 核 细 胞 基 因 表 达 的 调 控 在 各 个 阶 段 均 存 在, 包 括 转 录 转 录 后 剪 接 转 录 物 稳 定 性 的 调 节 翻 译 翻 译 后 修 饰 蛋 白 产 物 稳 定 性 的 调 节 等 近 十 多 年 来, 利 用 真 核 细 胞 本 身 翻 译 调 控 的 特 点, 实 现 治 疗 基 因 在 肿 瘤 细 胞 中 特 异 表 达, 已 逐 渐 发 展 成 为 一 个 重 要 的 研 究 方 向 而 翻 译 水 平 上 的 调 控 涉 及 到 翻 译 的 起 始 延 长 终 止 等 各 阶 段, 但 主 要 发 生 在 起 始 阶 段 ] 本 文 将 重 点 对 缘 忆 端 非 翻 译 区 ( 缘 忆 怎 灶 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 藻 凿 则 藻 早 蚤 燥 灶, 缘 忆 哉 栽 砸 ) 在 翻 译 起 始 过 程 中 的 调 控 作 用, 以 及 它 们 在 肿 瘤 靶 向 基 因 治 疗 中 的 应 用 作 一 综 述 员 摇 缘 忆 哉 栽 砸 在 真 核 细 胞 中 对 翻 译 起 始 的 调 控 作 用 真 核 细 胞 翻 译 起 始 的 调 控 主 要 是 通 过 缘 忆 哉 栽 砸 对 下 游 基 因 表 达 的 抑 制 来 实 现 特 定 时 空 条 件 下 的 表 达 ] 高 表 达 的 基 因, 如 管 家 基 因 的 缘 忆 哉 栽 砸, 通 常 较 短 且 结 构 简 单 ; 而 那 些 表 达 需 要 严 格 调 控 的 基 因, 如 生 长 因 子 以 及 与 细 胞 增 殖 分 化 凋 亡 相 关 的 各 种 调 控 蛋 白, 通 常 [ 猿 都 具 有 长 的 缘 忆 哉 栽 砸, 且 结 构 复 杂 ] 这 些 缘 忆 哉 栽 砸 通 过 多 种 途 径 严 格 调 控 下 游 基 因 表 达, 主 要 通 过 :( 员 ) 高 度 复 杂 的 缘 忆 哉 栽 砸 二 级 结 构 的 空 间 阻 碍 作 用 ;( 圆 ) 上 游 粤 哉 郧 密 码 子 ( 怎 责 泽 贼 则 藻 葬 皂 粤 哉 郧, 怎 粤 哉 郧 ) 和 ( 或 ) 上 游 开 放 阅 读 框 ( 怎 责 泽 贼 则 藻 葬 皂 燥 责 藻 灶 则 藻 葬 凿 蚤 灶 早 枣 则 葬 皂 藻, 怎 韵 砸 云 );( 猿 ) 内 部 核 糖 体 进 入 位 点 ( 蚤 灶 贼 藻 则 灶 葬 造 则 蚤 遭 燥 泽 燥 皂 藻 藻 灶 贼 则 赠 泽 蚤 贼 藻, 陨 砸 耘 杂 ) 的 非 帽 依 赖 ( 糟 葬 责 鄄 蚤 灶 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 ) 起 始 途 径 等 进 行 调 控 员 援 员 摇 缘 忆 哉 栽 砸 二 级 结 构 对 翻 译 起 始 的 调 控 作 用 复 杂 的 缘 忆 哉 栽 砸 中, 郧 悦 的 量 占 相 当 高 的 比 例, 且 趋 向 于 形 成 稳 定 的 茎 环 结 构 ], 其 调 控 能 力 的 大 小 取 决 于 自 身 的 稳 定 度 在 缘 忆 哉 栽 砸 中 的 位 置 以 及 结 合 调 控 蛋 白 的 能 力 当 茎 环 结 构 定 位 于 缘 忆 帽 子 附 近 时, 由 于 干 扰 了 预 起 始 复 合 物 装 配 而 妨 碍 了 核 糖 体 扫 描 的 推 进, 导 致 翻 译 效 能 急 剧 下 降 例 如 一 个 拥 有 原 员 圆 远 噪 允 辕 皂 燥 造 自 由 能 的 临 近 于 缘 忆 帽 子 的 发 夹 结 构 会 封 闭 源 猿 杂 预 起 始 复 合 物 与 皂 砸 晕 粤 连 接 的 通 路, 当 发 夹 结 构 离 缘 忆 帽 子 稍 远 一 些 但 自 由 能 在 原 圆 员 园 噪 允 辕 皂 燥 造 以 下 时 同 样 能 够 抑 制 [ 源 核 糖 体 扫 描 的 推 进 ] 这 些 茎 环 结 构 非 常 稳 定, 足 以 抵 抗 真 核 起 始 因 子 源 云 ( 藻 怎 噪 葬 则 赠 燥 贼 蚤 糟 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 燥 则 源 云, [ 缘 藻 陨 云 源 云 ) 中 解 旋 酶 成 分 藻 陨 云 源 粤 的 解 螺 旋 作 用 ] 这 种 调 控 方 式 在 多 种 细 胞 因 子 的 调 控 中 均 有 发 现, 如 转 化 生 长 因 子 β 家 族 ( 贼 则 葬 灶 泽 枣 燥 则 皂 葬 贼 蚤 燥 灶 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 鄄 贼 燥 则 鄄 β 枣 葬 皂 蚤 造 赠, 栽 郧 云 鄄 β) 栽 郧 云 鄄 β 的 异 构 体 中, 包 括 栽 郧 云 鄄 β 员 栽 郧 云 鄄 β 圆 和 栽 郧 云 鄄 β 猿, 其 共 同 的 特 征 是 都 具 有 一 段 长 的 高 度 结 构 化 的 缘 忆 哉 栽 砸 在 栽 郧 云 鄄 β 员 的 缘 忆 哉 栽 砸 中 存 在 一 个 稳 定 的 茎 环 结 构, 其 抑 制 翻 译 的 能 力 与 去 除 这 一 [ 远 茎 环 结 构 的 突 变 体 相 比, 较 后 者 强 圆 圆 倍 ] 此 外, 近 几 年 的 研 究 又 发 现 了 一 类 新 的 二 级 结 构 : [ 基 金 项 目 ] 摇 国 家 高 技 术 研 究 发 展 ( 愿 远 猿 ) 计 划 资 助 项 目 ( 晕 燥 援 圆 园 苑 苑 粤 粤 园 圆 员 园 员 园 ) 援 杂 怎 责 责 燥 则 贼 藻 凿 遭 赠 贼 澡 藻 晕 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 匀 蚤 早 澡 栽 藻 糟 澡 灶 燥 造 燥 早 赠 砸 藻 泽 藻 葬 则 糟 澡 葬 灶 凿 阅 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 孕 则 燥 早 则 葬 皂 燥 枣 悦 澡 蚤 灶 葬 ( 晕 燥 援 圆 园 园 苑 粤 粤 园 圆 员 园 员 园 ) [ 作 者 简 介 ] 摇 方 煜 翔 ( 员 怨 愿 源 鄄 ), 男, 浙 江 省 慈 溪 市 人, 硕 士 生, 主 要 从 事 肿 瘤 基 因 治 疗 的 研 究 悦 燥 则 则 藻 泽 责 燥 灶 凿 蚤 灶 早 葬 怎 贼 澡 燥 则 援 耘 鄄 皂 葬 蚤 造 : 贼 蚤 葬 灶 造 蚤 灶 早 岳 枣 怎 凿 葬 灶 援 藻 凿 怎 援 糟 灶
方 煜 翔, 等 援 翻 译 起 始 的 调 控 与 肿 瘤 靶 向 基 因 治 疗 猿 怨 苑 在 富 含 郧 的 序 列 中 形 成 郧 鄄 四 重 配 对 [ 早 怎 葬 灶 蚤 灶 藻 ( 郧 ) 鄄 择 怎 葬 凿 则 怎 责 造 藻 曾 ] 的 非 经 典 的 四 股 ( 枣 燥 怎 则 鄄 泽 贼 则 葬 灶 凿 藻 凿 ) 二 级 结 构 在 人 类 的 原 癌 基 因 灶 鄄 砸 葬 泽 中, 其 缘 忆 帽 子 下 游 员 源 灶 贼 起 有 一 段 圆 缘 源 灶 贼 长 的 缘 忆 哉 栽 砸, 包 含 有 灶 鄄 砸 葬 泽 的 砸 晕 粤 郧 鄄 四 重 配 对 ( 晕 砸 匝 ) 基 序 : 缘 忆 鄄 郧 郧 郧 粤 郧 郧 郧 郧 悦 郧 郧 郧 哉 悦 哉 郧 郧 郧 鄄 猿 忆, 这 一 基 序 在 人 类 黑 猩 猩 小 鼠 等 生 物 中 有 高 度 的 保 守 性, 若 将 这 一 缘 忆 哉 栽 砸 截 短 或 进 行 点 突 变 会 使 其 翻 译 抑 [ 苑 制 功 能 下 降 至 原 功 能 的 员 辕 源 耀耀耀耀耀耀耀耀 员 辕 猿 ] 员 援 圆 摇 怎 粤 哉 郧 和 怎 韵 砸 云 元 件 对 翻 译 起 始 的 调 控 作 用 在 许 多 皂 砸 晕 粤 中, 在 上 游 缘 忆 哉 栽 砸 中 还 有 其 他 的 粤 哉 郧 和 韵 砸 云 存 在, 分 别 称 为 上 游 粤 哉 郧 密 码 子 ( 怎 粤 哉 郧 ) 和 上 游 开 放 阅 读 框 ( 怎 韵 砸 云 ) 当 有 多 个 怎 粤 哉 郧 和 怎 韵 砸 云 存 在 时, 参 与 翻 译 的 核 糖 体 会 出 现 两 种 情 况 :( 员 ) 漏 扫 描 ( 造 藻 葬 噪 赠 泽 糟 葬 灶 灶 蚤 灶 早 ): 怎 粤 哉 郧 密 码 子 并 非 被 扫 描 起 始 复 合 物 员 园 园 豫 识 别, 部 分 核 糖 体 会 跳 过 这 些 怎 粤 哉 郧, 并 在 起 始 粤 哉 郧 处 起 始 翻 译 ;( 圆 ) 再 起 始 ( 则 藻 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 ): 当 上 游 包 含 数 量 不 同 的 怎 韵 砸 云 时, 核 糖 体 可 依 次 对 其 进 行 扫 描 之 后 再 次 起 始 主 要 韵 砸 云 的 翻 译 已 有 研 究 表 明 : 即 使 拥 有 源 个 怎 韵 砸 云, 其 主 要 韵 砸 云 仍 然 有 相 当 水 平 的 起 始, 因 为 将 近 员 园 豫 的 核 糖 体 有 能 力 重 复 起 始 缘 [ 愿 次 ] 在 漏 扫 描 机 制 中, 翻 译 的 起 始 存 在 一 个 有 效 起 始 序 列 即 运 燥 扎 葬 噪 序 列 ( 郧 悦 悦 粤 辕 郧 悦 悦 粤 哉 郧 郧 ), 这 个 序 列 中 的 原 猿 和 垣 源 位 ( 以 粤 哉 郧 的 粤 为 垣 员 ) 在 决 定 起 始 密 码 子 的 强 弱 时 是 最 重 要 的 当 原 猿 和 垣 源 位 中, 有 一 处 或 者 两 处 与 运 燥 扎 葬 噪 序 列 吻 合 时, 该 密 码 子 被 认 为 是 最 佳 [ 怨 的 ], 并 且 绝 大 多 数 核 糖 体 会 在 该 处 起 始 翻 译 生 物 信 息 学 分 析 显 示 : 怨 缘 豫 的 主 要 韵 砸 云 拥 有 这 一 最 佳 起 始 [ 员 园 翻 译 序 列, 相 比 之 下 在 怎 粤 哉 郧 中 只 占 远 猿 豫 ] 小 鼠 的 μ 阿 片 样 受 体 ( 皂 怎 燥 责 蚤 燥 蚤 凿 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则, 酝 韵 砸 ) 便 是 通 过 漏 扫 描 机 制 来 抑 制 翻 译 的, 其 缘 忆 哉 栽 砸 有 猿 个 怎 粤 哉 郧 : 怎 粤 哉 郧 员 的 起 始 能 力 最 弱 ( 悦 悦 悦 粤 哉 郧 悦 ), 怎 粤 哉 郧 圆 ( 郧 郧 鄄 郧 粤 哉 郧 悦 ) 和 怎 粤 哉 郧 猿 ( 粤 郧 郧 粤 哉 郧 悦 ) 的 起 始 能 力 较 强, 而 酝 韵 砸 编 码 基 因 的 粤 哉 郧 起 始 能 力 最 强 ( 粤 悦 悦 粤 哉 郧 郧 ), 这 样 怎 粤 哉 郧 圆 怎 粤 哉 郧 猿 在 一 定 程 度 上 会 同 起 始 粤 哉 郧 竞 争 核 糖 体 的 结 合, 而 在 有 些 条 件 下 会 漏 扫 描 怎 粤 哉 郧 直 [ 员 员 接 翻 译 酝 韵 砸 ] 在 再 起 始 机 制 中, 核 糖 体 的 源 园 杂 亚 基 具 有 连 续 扫 描 能 力, 这 与 怎 韵 砸 云 本 身 的 大 小 怎 韵 砸 云 之 间 以 及 怎 韵 砸 云 与 下 游 粤 哉 郧 密 码 子 的 距 离 有 关 此 外, 怎 韵 砸 云 终 止 密 码 子 周 围 的 序 列 也 能 调 节 终 止 效 率 并 启 动 核 糖 体 的 分 离, 这 样 便 削 弱 了 再 起 始 过 程, 进 一 步 抑 制 下 游 基 因 的 [ 员 圆 表 达 ] 如 酿 酒 酵 母 ( 杂 葬 糟 糟 澡 葬 则 燥 皂 赠 藻 泽 糟 藻 则 藻 增 蚤 泽 蚤 葬 藻 ) 郧 悦 晕 源 基 因 的 皂 砸 晕 粤, 其 缘 忆 哉 栽 砸 长 缘 怨 园 灶 贼, 包 含 源 个 怎 韵 砸 云, 每 个 怎 韵 砸 云 都 有 独 立 的 抑 制 翻 译 起 始 的 作 用, 其 中 怎 韵 砸 云 员 抑 制 下 游 翻 译 的 能 力 最 弱, 而 怎 韵 砸 云 源 几 乎 能 抑 制 下 游 所 有 的 翻 译 核 糖 体 主 要 是 在 怎 韵 砸 云 员 处 结 合, 随 着 怎 韵 砸 云 员 的 翻 译, 郧 悦 晕 源 的 编 码 基 因 也 能 顺 利 的 通 过 再 起 始 得 到 翻 译 ; 而 从 怎 韵 砸 云 源 处 开 始 的 翻 译 则 抑 制 郧 悦 晕 源 的 再 起 始 翻 译 ; 在 藻 陨 云 圆 存 在 的 情 况 下, 能 增 加 在 怎 韵 砸 云 猿 及 怎 韵 砸 云 源 处 的 再 起 始, 从 而 抑 制 郧 悦 晕 源 的 翻 译 [ 员 猿 ] 员 援 猿 摇 陨 砸 耘 杂 途 径 对 翻 译 起 始 的 调 控 作 用 内 部 核 糖 体 进 入 位 点 ( 陨 砸 耘 杂 ) 是 一 段 不 依 赖 于 皂 砸 晕 粤 的 缘 忆 端 帽 结 构 的 能 促 进 核 糖 体 募 集 的 砸 晕 粤 元 件 虽 然 内 部 起 始 的 过 程 和 帽 依 赖 的 扫 描 有 很 大 的 不 同, 但 所 需 的 翻 译 起 始 因 子 却 是 与 经 典 翻 译 途 径 相 似 [ 员 源 ] 的, 如 藻 陨 云 源 粤 藻 陨 云 源 月 藻 陨 云 源 云 藻 陨 云 猿 等 孕 藻 泽 贼 燥 增 葬 等 的 研 究 显 示, 陨 砸 耘 杂 介 导 的 起 始 并 不 需 要 藻 陨 云 源 耘, 但 是 极 其 依 赖 藻 陨 云 源 粤 及 藻 陨 云 源 郧 不 过 也 有 研 究 表 明, 过 表 达 藻 陨 云 源 耘 也 能 上 调 陨 砸 耘 杂 介 导 的 翻 译 起 始, 这 是 因 为 :( 员 ) 藻 陨 云 源 耘 能 够 改 变 藻 陨 云 源 郧 的 构 象, 促 进 藻 陨 云 源 郧 与 藻 陨 云 猿 的 装 配 及 与 源 园 杂 亚 基 的 相 互 作 用 ;( 圆 ) 有 些 陨 砸 耘 杂 在 空 间 结 构 上 与 缘 忆 帽 子 的 位 置 非 常 接 近, 藻 陨 云 源 耘 仍 然 与 缘 忆 帽 子 结 合 并 启 动 藻 陨 云 泽 复 合 物 的 形 成, 从 而 把 源 园 杂 亚 基 从 缘 忆 帽 子 处 引 领 到 陨 砸 耘 杂 上 通 过 对 已 知 的 陨 砸 耘 杂 进 行 比 对 分 析 发 现, 陨 砸 耘 杂 包 含 一 个 共 有 的 再 型 的 茎 环 结 构, 紧 随 其 后 的 是 粤 哉 郧 三 联 体 密 码 子 或 者 是 另 一 个 茎 环 结 构 再 紧 跟 一 个 粤 哉 郧 同 时, 陨 砸 耘 杂 中 还 存 在 与 员 愿 杂 核 糖 体 砸 晕 粤 互 补 的 区 域, 与 潜 在 的 反 式 作 用 因 子 相 互 作 用 的 [ 员 缘 区 域 等, 它 们 都 能 参 与 陨 砸 耘 杂 功 能 的 发 挥 ] 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( 增 葬 泽 糟 怎 造 葬 则 藻 灶 凿 燥 贼 澡 藻 造 蚤 葬 造 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 鄄 贼 燥 则, 灾 耘 郧 云 ) 就 是 通 过 其 缘 忆 哉 栽 砸 中 的 圆 个 陨 砸 耘 杂 ( 陨 砸 耘 杂 粤 和 陨 砸 耘 杂 月 ) 对 灾 耘 郧 云 翻 译 进 行 非 帽 依 赖 途 径 的 调 控 陨 砸 耘 杂 粤 位 于 皂 砸 晕 粤 缘 忆 帽 子 起 苑 源 缘 耀耀耀耀耀耀耀耀 员 园 愿 猿 灶 贼, 其 发 挥 调 控 效 应 必 须 有 两 个 顺 式 元 件, 即 缘 忆 端 苑 源 缘 耀耀耀耀耀耀耀耀 愿 远 源 灶 贼 之 间 的 片 段 和 阅 源 区 ( 愿 缘 愿 耀耀耀耀耀耀耀耀 怨 园 苑 灶 贼 ), 此 外 还 有 一 个 员 园 园 噪 阅 的 蛋 白 与 阅 源 区 结 合 陨 砸 耘 杂 月 位 于 缘 忆 帽 子 起 怨 员 耀耀耀耀耀耀耀耀 源 愿 猿 灶 贼 区 域 的 猿 怨 圆 灶 贼 片 段 内, 其 中 怨 员 耀耀耀耀耀耀耀耀 员 猿 源 位 的 区 域 及 猿 苑 怨 耀耀耀耀耀耀耀耀 源 愿 猿 位 的 区 域 在 发 挥 调 控 作 用 的 过 程 中 极 为 重 要, 这 两 个 陨 砸 耘 杂 通 过 与 不 同 的 因 子 相 互 作 用 来 实 现 对 灾 耘 郧 云 表 达 的 调 控 [ 员 远 ] 圆 摇 翻 译 起 始 因 子 的 过 表 达 与 肿 瘤 细 胞 翻 译 起 始 调 控 的 异 常 摇 摇 绝 大 多 数 肿 瘤 细 胞 中 的 翻 译 起 始 因 子 如 藻 陨 云 源 耘 藻 陨 云 源 郧 藻 陨 云 圆 α 等 往 往 呈 现 出 过 表 达 状 态, 使 得 缘 忆 哉 栽 砸 对 翻 译 起 始 的 抑 制 作 用 被 削 弱 甚 至 解 除, 从 而 使 原 本 需 要 严 格 调 控 翻 译 的 皂 砸 晕 粤 有 更 多 的 机 会 得 到 翻 译, 如 各 种 生 长 因 子 细 胞 周 期 相 关 调 控 因 子 原 癌 基 因 产 物 等, 这 些 皂 砸 晕 粤 的 翻 译 失 控 导 致 细 胞 恶 性 转 化, 造 成 肿 瘤 发 生
猿 怨 愿 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志, 圆 园 园 愿 年 愿 月, 员 缘 ( 源 ) [ 员 苑 ] 研 究 表 明 藻 陨 云 源 耘 与 肿 瘤 的 发 生 发 展 有 关, 在 膀 胱 癌 子 宫 颈 癌 肝 癌 乳 腺 癌 结 肠 癌 等 多 种 肿 瘤 细 胞 中 均 发 现 藻 陨 云 源 耘 的 表 达 量 显 著 增 加 在 这 些 肿 瘤 中, 藻 陨 云 源 耘 的 表 达 量 增 加 和 功 能 增 强 会 优 先 且 不 相 称 地 增 加 某 些 皂 砸 晕 粤 的 翻 译, 这 主 要 表 现 为 :( 员 ) 选 择 性 地 使 某 些 潜 在 的 生 长 调 控 蛋 白 诸 如 糟 赠 糟 造 蚤 灶 阅 员 等 的 核 质 转 运 成 为 可 能 ;( 圆 ) 增 强 核 糖 体 在 编 码 与 恶 性 转 化 相 关 的 生 长 因 子 和 存 活 因 子 的 皂 砸 晕 粤 上 锚 定, 如 : 糟 鄄 皂 赠 糟 韵 阅 悦 灾 耘 郧 云 等 ;( 猿 ) 增 强 与 细 胞 转 化 肿 瘤 发 生 侵 润 转 移 相 关 的 皂 砸 晕 粤 的 翻 译 ;( 源 ) 启 动 自 分 泌 刺 激 回 路 的 建 立 ;( 缘 ) 造 成 癌 症 的 高 发 生 率, 尤 其 是 淋 巴 瘤 肺 部 腺 癌 肝 癌 和 血 管 肉 瘤 此 外, 增 加 磷 酸 化 的 藻 陨 云 源 耘 的 量 同 样 会 提 高 解 除 富 含 郧 悦 的 缘 忆 哉 栽 砸 的 二 级 结 构 的 [ 员 愿 效 率 ] [ 员 怨 ] 郧 则 葬 枣 枣 等 用 与 藻 陨 云 源 耘 特 异 结 合 的 反 义 寡 聚 核 苷 酸 ( 葬 灶 贼 蚤 泽 藻 灶 泽 藻 燥 造 蚤 早 燥 灶 怎 糟 造 藻 燥 贼 蚤 凿 藻 泽, 粤 杂 韵 泽 ) 抑 制 藻 陨 云 源 耘 在 肿 瘤 细 胞 中 的 表 达, 从 而 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 生 长 增 殖 和 园 ] 转 移 酝 糟 悦 造 怎 泽 噪 赠 等 发 现 在 乳 腺 癌 病 人 中 高 度 过 表 达 藻 陨 云 源 耘, 其 癌 症 复 发 的 风 险 会 增 加 圆 援 源 倍, 且 Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅲ 期 乳 腺 癌 患 者 的 复 发 率 与 藻 陨 云 源 耘 过 表 达 的 程 度 密 切 相 关 : 当 藻 陨 云 源 耘 的 量 为 正 常 值 的 员 缘 倍 以 上 时, 其 复 发 风 险 率 为 高 于 正 常 值 苑 倍 以 下 患 者 的 苑 援 圆 倍 ; 同 时 Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅲ 期 乳 腺 癌 过 表 达 藻 陨 云 源 耘 也 与 灾 耘 郧 云 表 达 量 的 增 加 及 肿 瘤 微 血 管 密 度 ( 酝 灾 阅 ) 变 化 密 切 相 关, 并 因 此 导 致 癌 员 症 复 发 及 癌 症 相 关 死 亡 ] 圆 ] 悦 澡 怎 灶 早 发 现 在 肝 细 胞 癌 ( 匀 悦 悦 ) 中, 藻 陨 云 源 粤 的 表 达 量 上 升 了 员 援 圆 耀耀耀耀耀耀耀耀 员 援 苑 倍 藻 陨 云 源 粤 作 为 藻 陨 云 源 云 复 合 物 中 的 解 旋 酶 成 分, 可 直 接 行 使 解 开 缘 忆 哉 栽 砸 二 级 结 构 功 能 并 导 致 多 种 具 有 复 杂 二 级 结 构 的 缘 忆 哉 栽 砸 的 调 控 蛋 白 表 达 量 的 上 升, 如 云 郧 云 砸 鄄 员 云 郧 云 砸 鄄 圆 和 云 郧 云 砸 鄄 源 等, 从 而 产 生 癌 变 表 型 藻 陨 云 源 郧 作 为 藻 陨 云 源 云 的 核 心 支 架 蛋 白, 其 过 表 达 会 影 猿 ] 响 藻 陨 云 源 云 的 装 配 频 率, 导 致 翻 译 调 控 异 常 月 葬 怎 藻 则 的 研 究 显 示, 藻 陨 云 源 郧 在 肺 鳞 癌 中 过 表 达 并 且 诱 导 患 者 的 免 疫 应 答, 因 此 可 以 作 为 一 个 诊 断 标 记 和 潜 在 的 治 疗 靶 位 藻 陨 云 圆 α 作 为 翻 译 起 始 过 程 中 的 关 键 元 件 之 一 的 [ 藻 陨 云 圆 郧 栽 孕 酝 藻 贼 鄄 贼 砸 晕 粤 ] 三 元 复 合 物 中 藻 陨 云 圆 的 重 要 亚 基, 其 过 表 达 会 导 致 翻 译 调 控 异 常 藻 陨 云 圆 α 的 磷 酸 化 会 阻 止 该 三 元 复 合 物 的 形 成, 进 而 通 过 阻 止 藻 陨 云 圆 的 循 环 源 ] 来 封 闭 蛋 白 质 的 合 成 砸 葬 皂 赠 葬 用 具 有 肿 瘤 杀 伤 作 用 的 免 疫 抑 制 剂 阅 杂 郧 ( 员 缘 鄄 凿 藻 燥 曾 赠 泽 责 藻 则 早 怎 葬 造 蚤 灶 ) 来 磷 酸 化 藻 陨 云 圆 α, 从 而 治 疗 过 表 达 藻 陨 云 圆 α 导 致 的 肿 瘤 猿 摇 缘 忆 哉 栽 砸 与 肿 瘤 靶 向 基 因 治 疗 如 同 任 何 其 他 治 疗 方 法 一 样, 安 全 性 和 有 效 性 是 肿 瘤 基 因 治 疗 的 两 个 基 本 原 则, 如 何 使 导 入 到 体 内 的 治 疗 基 因 特 异 地 在 肿 瘤 细 胞 中 发 挥 作 用 而 对 其 他 正 常 组 织 不 产 生 毒 性 作 用, 一 直 是 肿 瘤 基 因 治 疗 所 追 求 的 目 标 常 见 的 方 法 就 是 对 治 疗 用 目 的 基 因 的 表 达 进 行 调 控, 使 之 特 异 地 表 达 于 肿 瘤 细 胞, 而 在 正 常 组 织 中 不 表 达 上 文 已 述, 缘 忆 哉 栽 砸 对 于 翻 译 起 始 的 调 控 为 肿 瘤 基 因 治 疗 提 供 了 一 种 潜 在 的 靶 向 性 治 疗 策 略 : 利 用 肿 瘤 细 胞 过 表 达 翻 译 起 始 因 子 这 一 特 点 来 发 挥 高 度 结 构 化 缘 忆 哉 栽 砸 的 翻 译 竞 争 优 势, 实 现 在 肿 瘤 中 的 靶 向 性 表 达 藻 陨 云 源 耘 在 多 种 肿 瘤 细 胞 中 呈 现 过 表 达 状 态, 因 而 在 肿 瘤 细 胞 中 可 解 开 缘 忆 哉 栽 砸 的 二 级 结 构 而 削 弱 其 抑 制 翻 译 的 能 力 这 样, 把 肿 瘤 杀 伤 基 因 置 于 长 的 含 有 复 杂 二 级 结 构 的 缘 忆 哉 栽 砸 调 控 之 下, 就 可 以 使 其 在 肿 瘤 细 胞 中 特 异 性 表 达 ; 这 是 因 为 在 正 常 细 胞 中 藻 陨 云 源 耘 维 持 在 一 定 水 平 量 上, 故 而 基 本 上 不 会 翻 译 处 于 富 含 郧 悦 的 高 度 结 构 化 及 含 有 调 控 元 件 ( 怎 粤 哉 郧 怎 韵 砸 云 ) 的 缘 忆 哉 栽 砸 下 游 的 编 码 基 因 ; 而 在 肿 瘤 细 胞 中, 由 于 过 表 达 藻 陨 云 源 耘 解 除 了 这 种 翻 译 抑 制, 使 得 下 游 的 编 码 基 因 得 以 翻 译 缘 ] 阅 藻 枣 葬 贼 贼 葬 构 建 了 一 个 云 郧 云 鄄 圆 缘 忆 哉 栽 砸 调 控 匀 杂 灾 员 栽 运 的 表 达 质 粒, 在 多 种 过 表 达 藻 陨 云 源 耘 的 乳 腺 癌 细 胞 中 实 现 了 匀 杂 灾 员 栽 运 的 特 异 性 表 达 他 们 发 现 云 郧 云 鄄 圆 缘 忆 哉 栽 砸 调 控 的 匀 杂 灾 员 栽 运 能 特 异 性 地 引 发 被 转 染 细 胞 对 郧 悦 灾 ( 早 葬 灶 糟 蚤 糟 造 燥 增 蚤 则 ) 的 敏 感 作 用, 进 而 杀 伤 肿 瘤 细 胞 移 植 瘤 实 验 也 证 实, 云 郧 云 鄄 圆 缘 忆 哉 栽 砸 调 控 的 匀 杂 灾 员 栽 运 在 活 体 水 平 上 对 乳 腺 癌 具 有 杀 伤 作 用, 而 对 正 常 组 织 及 内 脏 器 远 官 无 毒 性 ] 苑 ] 酝 葬 贼 澡 蚤 泽 构 建 了 一 个 云 郧 云 鄄 圆 缘 忆 哉 栽 砸 调 控 匀 杂 灾 员 栽 运 的 重 组 腺 病 毒 基 因 治 疗 载 体 系 统, 通 过 宰 藻 泽 贼 藻 则 灶 遭 造 燥 贼 贼 蚤 灶 早 分 析 砸 栽 鄄 孕 悦 砸 分 析 及 正 电 子 断 层 扫 描 ( 孕 耘 栽 ) 小 鼠 活 体 分 析, 结 果 发 现 该 系 统 在 过 表 达 藻 陨 云 源 耘 的 乳 腺 癌 中 能 够 有 效 地 实 现 特 异 性 表 达 愿 ] 杂 贼 燥 枣 枣 鄄 运 澡 葬 造 蚤 造 蚤 则 把 云 郧 云 鄄 圆 缘 忆 哉 栽 砸 应 用 于 调 控 腺 病 毒 的 耘 员 粤 基 因 的 翻 译 调 控, 并 置 于 悦 载 悦 砸 源 基 因 启 动 子 之 后, 构 建 了 一 个 转 录 翻 译 双 调 控 耘 员 粤 的 条 件 复 制 腺 病 毒 体 内 体 外 研 究 均 表 明, 该 条 件 复 制 型 腺 病 毒 在 肿 瘤 细 胞 中 能 特 异 性 地 自 主 复 制, 而 在 正 常 组 织 中 不 复 制, 显 示 了 良 好 的 溶 瘤 能 力 和 更 好 的 肿 瘤 选 择 性 怨 ] 月 赠 则 灶 藻 泽 把 云 郧 云 鄄 圆 缘 忆 哉 栽 砸 调 控 匀 杂 灾 员 栽 运 的 腺 病 毒 用 于 治 疗 腹 膜 癌 扩 散 的 模 型 大 鼠, 他 们 先 对 网 膜 上 的 肿 瘤 进 行 外 科 手 术 切 除, 然 后 注 射 该 重 组 病 毒, 同 时 用 郧 悦 灾 进 行 诱 导, 结 果 表 明 治 疗 的 大 鼠 其 存 活 中 值 ( 皂 藻 鄄 凿 蚤 葬 灶 泽 怎 则 增 蚤 增 葬 造 ) 为 员 愿 凿, 高 于 仅 做 手 术 切 除 ( 员 员 凿 ) 和 非 治 疗 对 照 组 ( 怨 凿 ) 另 外, 他 们 还 用 该 重 组 腺 病 毒 感 染 过 表 达 藻 陨 云 源 耘 的 大 鼠 酝 葬 贼 月 Ⅲ 乳 腺 癌 细 胞, 通 过 宰 藻 泽 贼 藻 则 灶 遭 造 燥 贼 贼 蚤 灶 早 酝 栽 栽 分 析 细 胞 凋 亡 检 测 及 原 位 分 析 等 研 究 发
方 煜 翔, 等 援 翻 译 起 始 的 调 控 与 肿 瘤 靶 向 基 因 治 疗 猿 怨 怨 现, 缘 忆 哉 栽 砸 调 控 的 下 匀 杂 灾 员 栽 运 所 表 现 出 来 的 细 胞 毒 性 比 无 此 调 控 机 制 的 对 照 组 小 员 园 园 倍 在 用 郧 悦 灾 处 理 后, 在 感 染 了 重 组 病 毒 的 酝 葬 贼 月 Ⅲ 细 胞 中 检 测 到 了 凋 亡 [ 猿 园 ] 现 象 [ 猿 员 ] 近 年 来 的 研 究 还 发 现, 不 同 的 缘 忆 哉 栽 砸 及 其 所 含 元 件 在 不 同 来 源 的 组 织 细 胞 中 表 现 出 很 大 的 差 异, 即 特 定 的 缘 忆 哉 栽 砸 只 有 在 特 定 的 组 织 或 细 胞 中 才 能 发 挥 最 [ 猿 员 ] 优 大 的 调 控 效 率 悦 则 藻 忆 葬 灶 糟 蚤 藻 则 等 用 双 顺 反 子 表 达 系 统 在 转 基 因 小 鼠 中 对 人 云 郧 云 鄄 圆 缘 忆 哉 栽 砸 陨 砸 耘 杂 元 件 的 活 性 进 行 研 究, 发 现 在 发 育 到 员 员 凿 的 胚 胎 及 发 育 到 员 远 凿 的 胚 胎 的 心 脏 和 大 脑 中, 云 郧 云 鄄 圆 的 陨 砸 耘 杂 有 很 高 的 活 性 成 体 小 鼠 的 大 部 分 器 官 中 虽 不 具 活 性, 但 在 大 脑 中 却 有 极 高 的 活 性 另 外, 在 人 成 神 经 细 胞 瘤 及 责 缘 猿 缺 陷 的 骨 肉 瘤 细 胞 中 也 观 察 到 了 较 高 的 陨 砸 耘 杂 活 性 这 些 现 象 显 示, 较 之 种 属 特 异 性, 人 云 郧 云 鄄 圆 缘 忆 哉 栽 砸 的 陨 砸 耘 杂 活 性 更 依 赖 组 织 的 特 异 性 [ 猿 员 ] 源 摇 结 摇 语 利 用 肿 瘤 细 胞 过 表 达 翻 译 起 始 因 子 这 一 特 点 来 发 挥 高 度 结 构 化 缘 忆 哉 栽 砸 的 翻 译 竞 争 优 势, 是 肿 瘤 基 因 治 疗 中 一 种 新 的 靶 向 治 疗 策 略, 并 已 在 多 项 研 究 中 得 到 证 实 和 应 用 缘 忆 哉 栽 砸 对 翻 译 起 始 的 调 控 有 多 种 途 径, 存 在 多 种 机 制 但 到 目 前 为 止, 应 用 于 靶 向 基 因 治 疗 的 缘 忆 哉 栽 砸 主 要 是 高 度 结 构 化 的 茎 环 结 构 和 经 典 寓寓 帽 依 赖 寓寓 途 径, 而 怎 粤 哉 郧 怎 韵 砸 云 以 及 陨 砸 耘 杂 介 导 的 非 帽 依 赖 途 径 的 应 用 则 几 乎 未 见 报 道 相 信 随 着 研 究 的 不 断 深 入, 利 用 高 度 结 构 化 缘 忆 哉 栽 砸 在 翻 译 水 平 上 对 治 疗 用 目 的 基 因 进 行 特 异 性 调 控, 有 望 在 肿 瘤 的 靶 向 基 因 治 疗 中 发 挥 更 重 要 的 作 用 [ 参 考 文 献 ] [ 员 ] 摇 杂 糟 澡 燥 造 造 杂 酝, 酝 蚤 糟 澡 葬 藻 造 蚤 泽 杂, 酝 糟 阅 藻 则 皂 燥 贼 贼 砸 援 郧 藻 灶 藻 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 葬 责 责 造 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 泽 贼 燥 糟 葬 灶 糟 藻 则 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 [ 允 ] 援 允 月 蚤 燥 皂 藻 凿 月 蚤 燥 贼 藻 糟 澡 灶 燥 造, 圆 园 园 猿, 圆 园 园 猿 ( 员 ): 猿 缘 鄄 源 苑 援 ] 摇 孕 蚤 糟 噪 藻 则 蚤 灶 早 月 酝, 宰 蚤 造 造 蚤 泽 粤 耘 援 栽 澡 藻 蚤 皂 责 造 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 泽 燥 枣 泽 贼 则 怎 糟 贼 怎 则 藻 凿 缘 忆 怎 灶 鄄 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 藻 凿 则 藻 早 蚤 燥 灶 泽 燥 灶 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 凿 蚤 泽 藻 葬 泽 藻 [ 允 ] 援 杂 藻 皂 蚤 灶 悦 藻 造 造 阅 藻 增 月 蚤 燥 造, 圆 园 园 缘, 员 远 ( 员 ): 猿 怨 鄄 源 苑 援 [ 猿 ] 摇 匀 怎 早 澡 藻 泽 栽 粤, 砸 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 早 藻 灶 藻 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 遭 赠 葬 造 贼 藻 则 灶 葬 贼 蚤 增 藻 怎 灶 贼 则 葬 灶 泽 鄄 造 葬 贼 藻 凿 则 藻 早 蚤 燥 灶 [ 泽 允 ] 援 栽 则 藻 灶 凿 泽 郧 藻 灶 藻 贼, 圆 园 园 远, 圆 圆 ( 猿 ): 员 员 怨 鄄 员 圆 圆 援 [ 源 ] 摇 郧 则 葬 赠 晕 运, 匀 藻 灶 贼 扎 藻 酝 宰, 砸 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 泽 赠 灶 贼 澡 藻 泽 蚤 泽 遭 赠 皂 砸 晕 粤 泽 贼 则 怎 糟 贼 怎 则 [ 藻 允 ] 援 酝 燥 造 月 蚤 燥 造 砸 藻 责, 员 怨 怨 源, 员 怨 ( 猿 ): 员 怨 缘 鄄 圆 园 园 援 [ 缘 ] 摇 杂 增 蚤 贼 噪 蚤 灶 再 灾, 孕 葬 怎 泽 藻 粤, 匀 葬 早 澡 蚤 早 澡 葬 贼 粤, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 则 藻 择 怎 蚤 则 藻 皂 藻 灶 贼 枣 燥 则 藻 怎 噪 葬 则 赠 燥 贼 蚤 糟 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 燥 则 源 粤 ( 藻 陨 云 源 粤 ) 蚤 灶 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 蚤 泽 蚤 灶 凿 蚤 则 藻 糟 贼 责 则 燥 责 燥 则 贼 蚤 燥 灶 贼 燥 贼 澡 藻 凿 藻 早 则 藻 藻 燥 枣 皂 砸 晕 粤 缘 园 泽 藻 糟 燥 灶 凿 葬 则 赠 泽 贼 则 怎 糟 贼 怎 则 藻 [ 允 ] 援 砸 晕 粤, 圆 园 园 员, 苑 ( 猿 ): 猿 愿 圆 鄄 猿 怨 源 援 [ 远 ] 摇 酝 燥 则 则 蚤 泽 藻 赠 运, 耘 增 葬 灶 泽 砸 粤, 宰 葬 噪 藻 枣 蚤 藻 造 凿 蕴, 藻 贼 葬 造 援 栽 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 则 藻 早 怎 造 葬 鄄 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 则 藻 灶 葬 造 责 则 燥 曾 蚤 皂 葬 造 贼 怎 遭 怎 造 葬 则 藻 责 蚤 贼 澡 藻 造 蚤 葬 造 糟 藻 造 造 贼 则 葬 灶 泽 枣 燥 则 皂 蚤 灶 早 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则 鄄 遭 藻 贼 葬 员 早 藻 灶 藻 则 葬 贼 蚤 燥 灶 遭 赠 蚤 灶 泽 怎 造 蚤 灶 [ 允 ] 援 粤 皂 允 孕 葬 贼 澡 燥 造, 圆 园 园 员, 员 缘 怨 ( 缘 ): 员 怨 园 缘 鄄 员 怨 员 缘 援 [ 苑 ] 摇 运 怎 皂 葬 则 蚤 杂, 月 怎 早 葬 怎 贼 粤, 匀 怎 责 责 藻 则 贼 允 蕴, 藻 贼 葬 造 援 粤 灶 砸 晕 粤 郧 鄄 择 怎 葬 凿 则 怎 责 造 藻 曾 蚤 灶 贼 澡 藻 缘 忆 哉 栽 砸 燥 枣 贼 澡 藻 晕 砸 粤 杂 责 则 燥 贼 燥 鄄 燥 灶 糟 燥 早 藻 灶 藻 皂 燥 凿 怎 造 葬 贼 藻 泽 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 悦 澡 藻 皂 月 蚤 燥 造, 圆 园 园 苑, 猿 ( 源 ): 圆 员 愿 鄄 圆 圆 员 援 [ 愿 ] 摇 宰 葬 灶 早 载 匝, 砸 燥 贼 澡 灶 葬 早 藻 造 允 粤 援 缘 忆 鄄 哉 灶 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 藻 凿 则 藻 早 蚤 燥 灶 泽 憎 蚤 贼 澡 皂 怎 造 贼 蚤 责 造 藻 怎 责 泽 贼 则 藻 葬 皂 粤 哉 郧 糟 燥 凿 燥 灶 泽 糟 葬 灶 泽 怎 责 责 燥 则 贼 造 燥 憎 鄄 造 藻 增 藻 造 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 增 蚤 葬 造 藻 葬 噪 赠 泽 糟 葬 灶 灶 蚤 灶 早 葬 灶 凿 则 藻 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 晕 怎 糟 造 藻 蚤 糟 粤 糟 蚤 凿 泽 砸 藻 泽, 圆 园 园 源, 猿 圆 ( 源 ): 员 猿 愿 圆 鄄 员 猿 怨 员 援 [ 怨 ] 摇 运 燥 扎 葬 噪 酝 援 匀 燥 憎 凿 燥 藻 怎 噪 葬 则 赠 燥 贼 蚤 糟 则 蚤 遭 燥 泽 燥 皂 藻 泽 泽 藻 造 藻 糟 贼 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 则 藻 早 蚤 燥 灶 泽 蚤 灶 皂 藻 泽 泽 藻 灶 早 藻 则 砸 晕 粤 [ 允 ]? 悦 藻 造 造, 员 怨 苑 愿, 员 缘 ( 源 ): 员 员 园 怨 鄄 员 员 圆 猿 援 [ 员 园 ] 杂 怎 扎 怎 噪 蚤 再, 陨 泽 澡 蚤 澡 葬 则 葬 阅, 杂 葬 泽 葬 噪 蚤 酝, 藻 贼 葬 造 援 杂 贼 葬 贼 蚤 泽 贼 蚤 糟 葬 造 葬 灶 葬 造 赠 泽 蚤 泽 燥 枣 贼 澡 藻 缘 忆 鄄 怎 灶 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 藻 凿 则 藻 早 蚤 燥 灶 燥 枣 澡 怎 皂 葬 灶 皂 砸 晕 粤 怎 泽 蚤 灶 早 忆 燥 造 蚤 早 燥 鄄 糟 葬 责 责 藻 凿 忆 糟 阅 晕 粤 造 蚤 遭 则 葬 则 蚤 藻 [ 泽 允 ] 援 郧 藻 灶 燥 皂 蚤 糟 泽, 圆 园 园 园, 远 源 ( 猿 ): 圆 愿 远 鄄 圆 怨 苑 援 [ 员 员 ] 杂 燥 灶 早 运 再, 匀 憎 葬 灶 早 悦 运, 运 蚤 皂 悦 杂, 藻 贼 葬 造 援 栽 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 则 藻 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 皂 燥 怎 泽 藻 皂 怎 燥 责 蚤 燥 蚤 凿 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 增 蚤 葬 造 藻 葬 噪 赠 泽 糟 葬 灶 灶 蚤 灶 早 [ 允 ] 援 晕 怎 鄄 糟 造 藻 蚤 糟 粤 糟 蚤 凿 泽 砸 藻 泽, 圆 园 园 苑, 猿 缘 ( 缘 ): 员 缘 园 员 鄄 员 缘 员 猿 援 [ 员 圆 ] 晕 藻 葬 枣 泽 藻 赠 阅 耘, 郧 葬 造 葬 早 葬 灶 允 耘 援 阅 怎 葬 造 皂 燥 凿 藻 泽 燥 枣 灶 葬 贼 怎 则 葬 造 泽 藻 造 藻 糟 贼 蚤 燥 灶 燥 灶 怎 责 鄄 泽 贼 则 藻 葬 皂 燥 责 藻 灶 则 藻 葬 凿 蚤 灶 早 枣 则 葬 皂 藻 [ 泽 允 ] 援 酝 燥 造 月 蚤 燥 造 耘 增 燥 造, 圆 园 园 苑, 圆 源 ( 愿 ): 员 苑 源 源 鄄 员 苑 缘 员 援 [ 员 猿 ] 郧 葬 遭 葬 粤, 宰 葬 灶 早 在, 运 则 蚤 泽 澡 灶 葬 皂 燥 燥 则 贼 澡 赠 栽, 藻 贼 葬 造 援 孕 澡 赠 泽 蚤 糟 葬 造 藻 增 蚤 凿 藻 灶 糟 藻 枣 燥 则 凿 蚤 泽 贼 蚤 灶 糟 贼 皂 藻 糟 澡 葬 灶 蚤 泽 皂 泽 燥 枣 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 糟 燥 灶 贼 则 燥 造 遭 赠 怎 责 泽 贼 则 藻 葬 皂 燥 责 藻 灶 则 藻 葬 凿 鄄 蚤 灶 早 枣 则 葬 皂 藻 [ 泽 允 ] 援 耘 酝 月 韵 允, 圆 园 园 员, 圆 园 ( 圆 圆 ): 远 源 缘 猿 鄄 远 源 远 猿 援 [ 员 源 ] 孕 藻 泽 贼 燥 增 葬 栽 灾, 杂 澡 葬 贼 泽 噪 赠 陨 晕, 匀 藻 造 造 藻 灶 悦 哉 援 云 怎 灶 糟 贼 蚤 燥 灶 葬 造 凿 蚤 泽 泽 藻 糟 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 藻 怎 鄄 噪 葬 则 赠 燥 贼 蚤 糟 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 燥 则 源 云 : 贼 澡 藻 源 粤 泽 怎 遭 怎 灶 蚤 贼 葬 灶 凿 贼 澡 藻 糟 藻 灶 贼 则 葬 造 凿 燥 皂 葬 蚤 灶 燥 枣 贼 澡 藻 源 郧 泽 怎 遭 怎 灶 蚤 贼 葬 则 藻 泽 怎 枣 枣 蚤 糟 蚤 藻 灶 贼 贼 燥 皂 藻 凿 蚤 葬 贼 藻 蚤 灶 贼 藻 则 灶 葬 造 藻 灶 贼 则 赠 燥 枣 源 猿 杂 责 则 藻 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 糟 燥 皂 责 造 藻 曾 藻 [ 泽 允 ] 援 酝 燥 造 悦 藻 造 造 月 蚤 燥 造, 员 怨 怨 远, 员 远 ( 员 圆 ): 远 愿 苑 园 鄄 远 愿 苑 愿 援 [ 员 缘 ] 悦 燥 遭 遭 燥 造 凿 蕴 悦, 杂 责 则 蚤 早 早 泽 运 粤, 匀 葬 蚤 灶 藻 泽 杂 允, 藻 贼 葬 造 援 陨 凿 藻 灶 贼 蚤 枣 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 蚤 灶 贼 藻 则 鄄 灶 葬 造 则 蚤 遭 燥 泽 燥 皂 藻 藻 灶 贼 则 赠 泽 藻 早 皂 藻 灶 贼 ( 陨 砸 耘 杂 ) 鄄 贼 则 葬 灶 泽 鄄 葬 糟 贼 蚤 灶 早 枣 葬 糟 贼 燥 则 泽 枣 燥 则 贼 澡 藻 酝 赠 糟 枣 葬 皂 蚤 造 赠 燥 枣 陨 砸 耘 杂 [ 泽 允 ] 援 酝 燥 造 悦 藻 造 造 月 蚤 燥 造, 圆 园 园 愿, 圆 愿 ( 员 ): 源 园 鄄 源 怨 援 [ 员 远 ] 月 燥 则 灶 藻 泽 杂, 孕 则 葬 凿 燥 鄄 蕴 燥 怎 则 藻 灶 糟 燥 蕴, 月 葬 泽 贼 蚤 凿 藻 粤, 藻 贼 葬 造 援 栽 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 蚤 灶 鄄 凿 怎 糟 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 灾 耘 郧 云 蚤 灶 贼 藻 则 灶 葬 造 则 蚤 遭 燥 泽 燥 皂 藻 藻 灶 贼 则 赠 泽 蚤 贼 藻 藻 造 藻 皂 藻 灶 贼 泽 凿 怎 则 蚤 灶 早 贼 澡 藻 藻 葬 则 造 赠 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻 贼 燥 蚤 泽 糟 澡 藻 皂 蚤 糟 泽 贼 则 藻 泽 [ 泽 允 ] 援 悦 蚤 则 糟 砸 藻 泽, 圆 园 园 苑, 员 园 园 ( 猿 ): 猿 园 缘 鄄 猿 园 愿 援 [ 员 苑 ] 郧 则 葬 枣 枣 允 砸, 运 燥 灶 蚤 糟 藻 噪 月 宰, 悦 葬 则 贼 藻 则 允 匀, 藻 贼 葬 造 援 栽 葬 则 早 藻 贼 蚤 灶 早 贼 澡 藻 藻 怎 噪 葬 则 赠 燥 贼 蚤 糟 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 藻 则 源 耘 枣 燥 则 糟 葬 灶 糟 藻 则 贼 澡 藻 则 葬 责 [ 赠 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 愿, 远 愿 ( 猿 ): 远 猿 员 鄄 远 猿 源 援 [ 员 愿 ] 栽 怎 曾 憎 燥 则 贼 澡 宰 允 允 则, 杂 葬 早 澡 蚤 则 粤 晕, 杂 责 则 怎 蚤 造 造 蕴 杂, 藻 贼 葬 造 援 砸 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 责 则 燥 鄄 贼 藻 蚤 灶 泽 赠 灶 贼 澡 藻 泽 蚤 泽 遭 赠 藻 陨 云 源 耘 责 澡 燥 泽 责 澡 燥 则 赠 造 葬 贼 蚤 燥 灶 蚤 灶 葬 凿 怎 造 贼 糟 葬 则 凿 蚤 燥 糟 赠 贼 藻 泽 : 贼 澡 藻 糟 燥 灶 泽 藻 择 怎 藻 灶 糟 藻 燥 枣 泽 藻 糟 燥 灶 凿 葬 则 赠 泽 贼 则 怎 糟 贼 怎 则 藻 蚤 灶 贼 澡 藻 缘 忆 怎 灶 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 藻 凿 则 藻 早 蚤 燥 灶 燥 枣 皂 砸 晕 粤 [ 允 ] 援 月 蚤 燥 糟 澡 藻 皂 允, 圆 园 园 源, 猿 苑 愿 ( 孕 贼 员 ): 苑 猿 鄄 愿 圆 援 [ 员 怨 ] 郧 则 葬 枣 枣 允 砸, 运 燥 灶 蚤 糟 藻 噪 月 宰, 灾 蚤 灶 糟 藻 灶 贼 栽 酝, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 则 葬 责 藻 怎 贼 蚤 糟 泽 怎 责 责 则 藻 鄄 泽 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 燥 则 藻 陨 云 源 耘 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 则 藻 凿 怎 糟 藻 泽 贼 怎 皂 燥 则 早 则 燥 憎 贼 澡 憎 蚤 贼 澡 燥 怎 贼 贼 燥 曾 蚤 糟 蚤 贼 [ 赠 允 ] 援 允 悦 造 蚤 灶 陨 灶 增 藻 泽 贼, 圆 园 园 苑, 员 员 苑 ( 怨 ): 圆 远 猿 愿 鄄 圆 远 源 愿 援 园 ] 酝 糟 悦 造 怎 泽 噪 赠 阅 砸, 悦 澡 怎 匝, 再 怎 匀, 藻 贼 葬 造 援 粤 责 则 燥 泽 责 藻 糟 贼 蚤 增 藻 贼 则 蚤 葬 造 燥 灶 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 鄄 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 燥 则 源 耘 ( 藻 陨 云 源 耘 ) 燥 增 藻 则 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 糟 葬 灶 糟 藻 则 则 藻 糟 怎 则 则 藻 灶 糟 藻 蚤 灶 灶 燥 凿 藻 鄄 责 燥 泽 蚤 贼 蚤 增 藻 遭 则 藻 葬 泽 贼 糟 葬 灶 糟 藻 [ 则 允 ] 援 粤 灶 灶 杂 怎 则 早, 圆 园 园 缘, 圆 源 圆 ( 源 ): 缘 愿 源 鄄 缘 怨 圆 援 员 ] 月 赠 则 灶 藻 泽 运, 宰 澡 蚤 贼 藻 杂, 悦 澡 怎 匝, 藻 贼 葬 造 援 匀 蚤 早 澡 藻 陨 云 源 耘, 灾 耘 郧 云, 葬 灶 凿 皂 蚤 鄄 糟 则 燥 增 藻 泽 泽 藻 造 凿 藻 灶 泽 蚤 贼 赠 蚤 灶 泽 贼 葬 早 藻 Ⅰ 贼 燥 Ⅲ 遭 则 藻 葬 泽 贼 糟 葬 灶 糟 藻 [ 则 允 ] 援 粤 灶 灶 杂 怎 则 早, 圆 园 园 远, 圆 源 猿 ( 缘 ): 远 愿 源 鄄 远 怨 圆 援
源 园 园 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志, 圆 园 园 愿 年 愿 月, 员 缘 ( 源 ) 圆 ] 悦 澡 怎 灶 早 耘 允, 杂 怎 灶 早 再 运, 云 葬 则 燥 燥 择 酝, 藻 贼 葬 造 援 郧 藻 灶 藻 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 责 则 燥 枣 蚤 造 藻 葬 灶 葬 造 赠 泽 蚤 泽 蚤 灶 澡 怎 皂 葬 灶 澡 藻 责 葬 贼 燥 糟 藻 造 造 怎 造 葬 则 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 皂 葬 遭 赠 糟 阅 晕 粤 皂 蚤 糟 则 燥 葬 则 则 葬 赠 [ 允 ] 援 酝 燥 造 悦 藻 造 造 泽, 圆 园 园 圆, 员 源 ( 猿 ): 猿 愿 圆 鄄 猿 愿 苑 援 猿 ] 月 葬 怎 藻 则 悦, 阅 蚤 藻 泽 蚤 灶 早 藻 则 陨, 月 则 葬 泽 泽 晕, 藻 贼 葬 造 援 栽 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 燥 则 藻 陨 云 鄄 源 郧 蚤 泽 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 早 藻 灶 蚤 糟, 燥 增 藻 则 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 藻 凿, 葬 灶 凿 葬 皂 责 造 蚤 枣 蚤 藻 凿 蚤 灶 责 葬 贼 蚤 藻 灶 贼 泽 憎 蚤 贼 澡 泽 择 怎 葬 皂 燥 怎 泽 糟 藻 造 造 造 怎 灶 早 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 皂 葬 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则, 圆 园 园 员, 怨 圆 ( 源 ): 愿 圆 圆 鄄 愿 圆 怨 援 源 ] 砸 葬 皂 赠 葬 栽 晕, 杂 怎 则 燥 造 蚤 葬 晕, 杂 怎 则 燥 造 蚤 葬 粤 援 员 缘 鄄 阅 藻 燥 曾 赠 泽 责 藻 则 早 怎 葬 造 蚤 灶 蚤 灶 澡 蚤 遭 蚤 贼 泽 藻 怎 鄄 噪 葬 则 赠 燥 贼 蚤 糟 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 泽 赠 灶 贼 澡 藻 泽 蚤 泽 贼 澡 则 燥 怎 早 澡 藻 陨 云 圆 葬 造 责 澡 葬 责 澡 燥 泽 责 澡 燥 则 赠 造 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 月 蚤 燥 糟 澡 藻 皂 允, 圆 园 园 苑, 源 园 员 ( 圆 ): 源 员 员 鄄 源 圆 园 援 缘 ] 阅 藻 云 葬 贼 贼 葬 月 允, 蕴 蚤 再, 阅 藻 月 藻 灶 藻 凿 藻 贼 贼 蚤 粤 援 杂 藻 造 藻 糟 贼 蚤 增 藻 噪 蚤 造 造 蚤 灶 早 燥 枣 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 藻 造 造 泽 遭 葬 泽 藻 凿 燥 灶 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 糟 燥 灶 贼 则 燥 造 燥 枣 葬 泽 怎 蚤 糟 蚤 凿 藻 早 藻 灶 藻 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 郧 藻 灶 藻 栽 澡 藻 则, 圆 园 园 圆, 怨 ( 苑 ): 缘 苑 猿 鄄 缘 苑 愿 援 远 ] 阅 藻 云 葬 贼 贼 葬 砸 允, 悦 澡 藻 则 增 藻 灶 葬 噪 砸 孕, 阅 藻 月 藻 灶 藻 凿 藻 贼 贼 蚤 粤 援 粤 糟 葬 灶 糟 藻 则 早 藻 灶 藻 贼 澡 藻 则 葬 鄄 责 赠 葬 责 责 则 燥 葬 糟 澡 贼 澡 则 燥 怎 早 澡 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 糟 燥 灶 贼 则 燥 造 燥 枣 葬 泽 怎 蚤 糟 蚤 凿 藻 早 藻 灶 藻 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 郧 藻 灶 藻 栽 澡 藻 则, 圆 园 园 圆, 怨 ( 远 ): 缘 园 缘 鄄 缘 员 圆 援 苑 ] 酝 葬 贼 澡 蚤 泽 允 酝, 宰 蚤 造 造 蚤 葬 皂 泽 月 允, 杂 蚤 遭 造 藻 赠 阅 粤, 藻 贼 葬 造 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 鄄 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 贼 葬 则 早 藻 鄄 贼 蚤 灶 早 燥 枣 葬 灶 葬 凿 藻 灶 燥 增 蚤 则 怎 泽 凿 藻 造 蚤 增 藻 则 藻 凿 澡 藻 则 责 藻 泽 泽 蚤 皂 责 造 藻 曾 增 蚤 则 怎 泽 贼 澡 赠 皂 蚤 凿 蚤 灶 藻 噪 蚤 鄄 灶 葬 泽 藻 泽 怎 蚤 糟 蚤 凿 藻 早 藻 灶 藻 怎 泽 蚤 灶 早 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 糟 燥 灶 贼 则 燥 [ 造 允 ] 援 允 郧 藻 灶 藻 酝 藻 凿, 圆 园 园 远, 愿 ( 怨 ): 员 员 园 缘 鄄 员 员 圆 园 援 愿 ] 杂 贼 燥 枣 枣 鄄 运 澡 葬 造 蚤 造 蚤 酝 粤, 砸 蚤 增 藻 则 葬 粤 粤, 晕 藻 凿 藻 造 躁 噪 燥 增 蚤 糟 鄄 运 怎 则 藻 责 葬 粤, 藻 贼 葬 造 援 悦 葬 灶 鄄 糟 藻 则 鄄 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 贼 葬 则 早 藻 贼 蚤 灶 早 燥 枣 葬 糟 燥 灶 凿 蚤 贼 蚤 燥 灶 葬 造 造 赠 则 藻 责 造 蚤 糟 葬 贼 蚤 增 藻 葬 凿 藻 灶 燥 增 蚤 则 怎 泽 怎 泽 蚤 灶 早 皂 砸 晕 粤 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 糟 燥 灶 贼 则 燥 [ 造 允 ] 援 月 则 藻 葬 泽 贼 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽 栽 则 藻 葬 贼, 圆 园 园 愿, 员 园 愿 ( 员 ): 源 猿 鄄 缘 缘 援 怨 ] 月 赠 则 灶 藻 泽 运, 蕴 蚤 月 阅, 匀 燥 造 皂 晕, 藻 贼 葬 造 援 粤 灶 燥 增 藻 造 泽 怎 蚤 糟 蚤 凿 藻 早 藻 灶 藻 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 贼 葬 则 早 藻 贼 蚤 灶 早 贼 澡 藻 燥 增 藻 则 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 藻 怎 噪 葬 则 赠 燥 贼 蚤 糟 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 贼 蚤 燥 灶 枣 葬 糟 贼 燥 则 源 耘 蚤 皂 鄄 责 则 燥 增 藻 泽 泽 怎 则 增 蚤 增 葬 造 蚤 灶 葬 则 葬 贼 责 藻 则 蚤 贼 燥 灶 藻 葬 造 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 皂 葬 贼 燥 泽 蚤 泽 皂 燥 凿 藻 [ 造 允 ] 援 杂 怎 则 鄄 早 藻 则 赠, 圆 园 园 苑, 员 源 圆 ( 圆 ): 圆 苑 园 鄄 圆 苑 缘 援 [ 猿 园 ] 悦 澡 怎 匝 阅, 杂 怎 灶 蕴, 蕴 蚤 允, 藻 贼 葬 造 援 砸 葬 贼 葬 凿 藻 灶 燥 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 皂 葬 糟 藻 造 造 造 蚤 灶 藻 蚤 灶 枣 藻 糟 贼 藻 凿 憎 蚤 贼 澡 葬 灶 葬 凿 藻 灶 燥 增 蚤 则 怎 泽 糟 葬 则 则 赠 蚤 灶 早 葬 灶 燥 增 藻 造 澡 藻 则 责 藻 泽 鄄 泽 蚤 皂 责 造 藻 曾 增 蚤 则 怎 泽 鄄 贼 澡 赠 皂 蚤 凿 蚤 灶 藻 噪 蚤 灶 葬 泽 藻 泽 怎 蚤 糟 蚤 凿 藻 早 藻 灶 藻 糟 燥 灶 泽 贼 则 怎 糟 贼 凿 蚤 藻 泽 遭 赠 葬 责 燥 责 贼 燥 泽 蚤 泽 怎 责 燥 灶 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 憎 蚤 贼 澡 早 葬 灶 糟 蚤 糟 造 燥 增 蚤 [ 则 允 ] 援 允 杂 怎 则 早 砸 藻 泽, 圆 园 园 苑, 员 源 猿 ( 员 ): 员 愿 怨 鄄 员 怨 源 援 [ 猿 员 ] 悦 则 藻 忆 葬 灶 糟 蚤 藻 则 蕴, 酝 燥 则 藻 造 造 燥 阅, 酝 藻 则 糟 蚤 藻 则 孕, 藻 贼 葬 造 援 云 蚤 遭 则 燥 遭 造 葬 泽 贼 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则 圆 蚤 灶 贼 藻 则 灶 葬 造 则 蚤 遭 燥 泽 燥 皂 藻 藻 灶 贼 则 赠 泽 蚤 贼 藻 ( 陨 砸 耘 杂 ) 葬 糟 贼 蚤 增 蚤 贼 赠 藻 曾 增 蚤 增 燥 葬 灶 凿 蚤 灶 贼 则 葬 灶 泽 鄄 早 藻 灶 蚤 糟 皂 蚤 糟 藻 则 藻 增 藻 葬 造 泽 葬 泽 贼 则 蚤 灶 早 藻 灶 贼 贼 蚤 泽 泽 怎 藻 鄄 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 则 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 允 悦 藻 造 造 月 蚤 燥 造, 圆 园 园 园, 员 缘 园 ( 员 ): 圆 苑 缘 鄄 圆 愿 员 援 [ 收 稿 日 期 ] 摇 圆 园 园 愿 原 园 远 原 园 猿 [ 修 回 日 期 ] 摇 圆 园 园 愿 原 园 苑 原 圆 园 [ 本 文 编 辑 ] 摇 韩 摇 丹 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 嗜 碱 性 粒 细 胞 增 强 记 忆 性 免 疫 应 答 科 技 动 态 摇 摇 近 年 来, 人 们 对 嗜 碱 性 粒 细 胞 免 疫 功 能 的 认 识 逐 渐 加 深 来 自 德 国 雷 根 斯 堡 大 学 医 院 的 酝 葬 糟 噪 等 学 者 在 圆 园 园 愿 年 苑 月 的 晕 葬 贼 怎 则 藻 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造 燥 早 赠 杂 志 上 发 表 的 文 章 表 明, 再 次 免 疫 应 答 过 程 中 的 嗜 碱 性 粒 细 胞 能 通 过 表 面 陨 早 耘 结 合 抗 原 并 通 过 分 泌 陨 蕴 鄄 源 和 陨 蕴 鄄 远 等 细 胞 因 子 增 强 记 忆 性 月 细 胞 免 疫 应 答 嗜 碱 性 粒 细 胞 是 一 种 数 量 很 少 的 粒 细 胞, 在 人 和 小 鼠 的 外 周 血 白 细 胞 中 的 比 例 为 员 豫 以 下 以 往 对 该 细 胞 的 研 究 主 要 集 中 在 致 敏 原 和 某 些 寄 生 虫 感 染 引 发 的 过 敏 反 应, 对 其 免 疫 调 节 功 能 了 解 很 少 现 有 研 究 表 明, 嗜 碱 性 粒 细 胞 可 通 过 表 面 高 亲 和 力 的 陨 早 耘 受 体 云 糟 ε 砸 陨 结 合 初 次 应 答 中 产 生 的 抗 原 特 异 性 陨 早 耘, 当 相 同 抗 原 再 次 进 入 机 体 后, 结 合 了 陨 早 耘 的 嗜 碱 性 粒 细 胞 就 能 通 过 表 面 结 合 的 陨 早 耘 迅 速 结 合 抗 原 并 活 化, 产 生 大 量 陨 蕴 鄄 源 和 陨 蕴 鄄 远 上 述 两 种 细 胞 因 子 具 有 促 进 体 液 免 疫 应 答 的 作 用 因 此, 作 者 推 测 嗜 碱 性 粒 细 胞 在 再 次 免 疫 应 答 中 的 活 化 可 能 促 进 记 忆 性 月 细 胞 体 液 免 疫 应 答 的 作 用 实 验 首 先 采 用 了 别 藻 蓝 蛋 白 ( 粤 孕 悦 ) 作 为 抗 原 免 疫 小 鼠, 数 周 后 用 粤 孕 悦 进 行 再 刺 激, 发 现 免 疫 后 的 小 鼠 体 内 长 期 存 在 能 够 通 过 表 面 陨 早 耘 结 合 粤 孕 悦 的 嗜 碱 性 粒 细 胞 再 次 应 答 中 该 群 嗜 碱 性 粒 细 胞 结 合 粤 孕 悦 抗 原 后 能 够 迅 速 活 化 并 成 为 脾 脏 和 骨 髓 细 胞 中 陨 蕴 鄄 源 和 陨 蕴 鄄 远 的 主 要 分 泌 细 胞, 嗜 碱 性 粒 细 胞 的 这 一 活 化 过 程 依 赖 云 糟 受 体 γ 链 再 次 应 答 前 采 用 抗 体 腹 腔 注 射 清 除 体 内 嗜 碱 性 粒 细 胞 后, 再 次 应 答 所 产 生 的 抗 原 特 异 性 陨 早 郧 员 和 陨 早 郧 圆 葬 分 别 减 少 缘 园 豫 和 远 园 豫 耀耀耀耀耀耀耀耀 愿 园 豫, 同 时 抗 原 特 异 性 月 细 胞 和 浆 细 胞 数 也 显 著 下 降 如 果 将 经 过 免 疫 的 小 鼠 脾 脏 或 骨 髓 细 胞 去 除 浆 细 胞 后 过 继 到 未 经 免 疫 的 小 鼠 体 内, 该 受 体 小 鼠 在 粤 孕 悦 抗 原 刺 激 下 可 产 生 一 定 水 平 的 特 异 性 抗 体 ; 如 果 将 脾 脏 或 骨 髓 细 胞 中 的 嗜 碱 性 粒 细 胞 清 除 后 再 进 行 过 继, 则 受 体 小 鼠 在 粤 孕 悦 刺 激 下 产 生 的 特 异 性 抗 体 显 著 减 少 作 者 通 过 体 外 实 验 发 现, 在 活 化 的 悦 阅 源 栽 细 胞 存 在 下, 活 化 的 嗜 碱 性 粒 细 胞 能 够 促 进 月 细 胞 增 殖, 并 分 泌 陨 早 郧 和 陨 早 酝 抗 体 此 外, 嗜 碱 性 粒 细 胞 通 过 分 泌 陨 蕴 鄄 远 促 进 活 化 的 悦 阅 源 栽 细 胞 分 泌 陨 蕴 鄄 源 陨 蕴 鄄 缘 陨 蕴 鄄 员 园 陨 蕴 鄄 员 猿, 促 进 其 表 达 郧 葬 贼 葬 猿, 下 调 陨 云 晕 鄄 γ 和 陨 蕴 鄄 圆 表 达, 成 为 促 进 体 液 免 疫 应 答 的 栽 澡 圆 该 研 究 表 明, 嗜 碱 性 粒 细 胞 除 了 在 某 些 过 敏 反 应 中 发 挥 重 要 作 用 外, 还 可 能 具 有 很 多 以 前 没 有 认 识 到 的 功 能, 有 待 进 一 步 的 探 索 [ 姚 雨 石 摘 译, 郭 振 红 审 阅 援 阅 藻 灶 扎 藻 造 粤, 酝 葬 怎 泽 哉 粤, 砸 燥 凿 则 蚤 早 怎 藻 扎 郧 燥 皂 藻 扎 酝, 藻 贼 葬 造 援 晕 葬 贼 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 愿, 怨 ( 苑 ): 苑 猿 猿 鄄 苑 源 圆 ]