台灣B 型肝炎疫苗史

82 疫 情 報 導 民 國 87 年 3 月 25 日 台 灣 B 型 肝 炎 疫 苗 史 B 型 肝 炎 疾 病 簡 介 B 型 肝 炎 是 由 B 型 肝 炎 病 毒 感 染, 潛 伏 期 約 為 45 天 至 180 天, 平 均 為 60 至 90 天 症 狀 通 常 是 慢 慢 出 現, 病 人 感 到 食 慾 不 振 腹 部 不 適 噁 心 嘔 吐, 有 時 關 節 痛 出 現 紅 疹 黃 疸 輕 度 發 燒 或 不 發 燒 疾 病 嚴 重 度 不 一, 有 很 輕 微 不 明 顯 症 狀, 需 靠 肝 功 能 檢 查 才 知 道 的 病 例, 也 有 嚴 重 到 急 性 肝 壞 死 而 死 亡 之 病 例 一 般 帶 原 者 可 能 出 現 過 肝 炎 病 史, 但 大 部 份 都 問 不 出 有 肝 炎 病 史 約 1/3 病 人 的 肝 臟 轉 銨 膽 (GOT 和 GPT) 增 高, 病 理 切 片 檢 查, 從 正 常 至 呈 現 活 動 性, 甚 至 肝 硬 化 等 不 同 程 度 之 變 化 B 型 肝 炎 的 傳 染 途 徑 ( 一 ) 為 母 子 週 產 期 的 傳 染 : 由 表 面 抗 原 陽 性 母 親 特 別 是 e 抗 原 陽 性 母 親, 於 生 產 時 經 由 血 液 羊 水 陰 道 分 泌 物 等 傳 染 給 新 生 兒 ( 二 ) 為 水 平 傳 染 : 接 觸 感 染 者 的 血 液 或 血 液 製 劑 污 染 的 注 射 針 頭 穿 耳 洞 紋 身 紋 眉 共 用 刮 鬍 刀 牙 刷 未 消 毒 完 全 之 醫 療 器 械 等 之 病 原 體 污 染 經 由 皮 膚 黏 膜 傷 口 而 感 染

第 十 四 卷 第 五 期 疫 情 報 導 83 台 灣 地 區 流 行 情 況 台 灣 地 區 是 全 球 B 型 肝 炎 高 感 染 地 區 之 一,15%~20% 的 國 人 為 B 型 肝 炎 帶 原 者, 估 計 約 三 百 多 萬 人 母 子 間 週 產 期 傳 染 之 為 主 要 傳 染 途 徑, 表 面 抗 原 陽 性 母 親 的 新 生 兒 有 40%~50% 感 染 成 為 帶 原 者, 尤 其 e 抗 原 陽 性 母 親 的 新 生 兒, 有 86%~96% 感 染 且 成 為 帶 原 者 (1,2), 如 果 母 親 為 anti-hbe 陽 性 的 帶 原 者, 約 6%~21% 的 新 生 兒 成 為 帶 原 者 (3,4) 新 生 兒 感 染 90% 以 上 沒 有 症 狀, 但 約 有 0.1 % 發 生 猛 爆 性 肝 炎, 多 發 生 在 anti-hbe 陽 性 之 帶 原 母 親 之 新 生 兒, 死 亡 率 高 達 50% 以 上 (5) 越 小 感 染 B 型 肝 炎 病 毒 越 容 易 成 為 帶 原 者, 除 了 母 子 間 週 產 期 傳 染 外, 孩 童 時 期 的 感 染 多 發 生 在 三 歲 之 前 (6) 在 台 灣 地 區 B 型 肝 炎 感 染 有 家 庭 聚 集 性 (2,7~9) 母 親 如 為 帶 原 者,76% 之 子 女 亦 為 表 面 抗 原 陽 性 ; 如 父 親 為 帶 原,37% 之 子 女 為 表 面 抗 原 陽 性 ; 兄 弟 姐 妹 如 有 人 為 帶 原 者, 其 餘 約 26% 為 表 面 抗 原 陽 性 由 表 面 抗 原 亞 型 的 研 究, 台 灣 省 籍 以 adw 亞 型 估 91%, 籍 貫 為 大 陸 長 江 以 北 的 國 人 以 adw 亞 型 為 多 約 78%, 長 江 以 南 以 adw 亞 型 為 多 約 76%, 在 台 灣 出 生 未 去 過 大 陸 的 年 青 一 代 其 感 染 之 表 面 抗 原 亞 型 仍 與 其 母 親 之 亞 型 相 同, 再 予 證 明 母 系 來 的 傳 染 具 有 相 當 的 重 要 性 (2,7,8,10) B 型 肝 炎 可 經 由 性 行 為 傳 染, 在 美 日 低 感 染 地 區 有 所 謂 蜜 月 肝 炎 之 稱, 但 台 灣 地 區 配 偶 一 方 帶 原, 另 一 方 表 面 抗 原 陽 性 率 為 9% (2) 並 不 高 於 一 般 人 口 之 15%-20% 帶 原 率, 主 要 因 多 在 年 幼 時 感 染, 所 以 由 性 交 行 為 感 染 變 成 帶 原 者 並 不 多 見, 但 在 急 性 肝 炎 成 人 病 例 的 研 究, 異 性 性 行 為 是 一 有 意 義 之 危 險 因 子 (11) 台 灣 地 區 B 型 肝 炎 的 感 染 隨 年 齡 上 升 而 上 升, 在 四 十 歲 時 已 有 90% 感 染, 有 80%~90% 的 人 產 生 抗 體,15%~20% 仍 持 有 病 毒 成 為 帶 原 者 感 染 率 並 沒 有 性 別 差 異, 但 男 性 比 女 性 較 易 變 成 帶 原 者, 此 一 特 性 不 論 何 年 齡 均 相 同, 帶 原 率 男 性 比 女 性 約 高 1%~6%6 (6,12~14) 種 族 籍 貫 方 面, 帶 原 率 以 原 住 民 最 高, 次 為 客 家 或 閩 南, 而 外 省 人 最 低 (14~17) 原 住 民 的 帶 原 率 可 達 30%, 但 蘭 嶼 地 區 原 住 民 民 國 75 年 ~76 年 6~9 歲 學 童 帶 原 率 僅 5.1% 感 染 率 僅 23.6%, 但 感 染 率 及

84 疫 情 報 導 民 國 87 年 3 月 25 日 帶 原 率 則 隨 到 過 台 灣 之 次 數 的 增 加 而 上 升 (15) 除 蘭 嶼 外, 台 灣 地 區 B 型 肝 炎 帶 原 率 並 無 明 顯 東 西 南 北 及 離 島 之 地 理 差 異 (16,18,19) 疫 苗 介 紹 B 型 肝 炎 疫 苗 目 前 有 兩 大 類, 即 血 漿 疫 苗 及 遺 傳 工 程 疫 苗 B 型 肝 炎 血 漿 疫 苗 是 僅 含 純 化 的 表 面 抗 原 之 非 活 性 疫 苗, 製 程 包 括 四 個 步 驟 :( 一 ) 血 漿 收 集 及 檢 驗 ( 二 ) 純 化 表 面 抗 原 ( 三 ) 去 活 性 處 理 ( 四 ) 產 品 進 行 安 全 試 驗 純 度 試 驗 及 效 價 測 定 等 1981 年 美 國 的 默 克 廠 (Merck Sharp &Dohme) 及 法 國 巴 斯 德 廠 首 先 研 發 B 型 肝 炎 血 漿 疫 苗 成 功 上 市 此 兩 家 血 漿 疫 苗 製 程 並 不 完 全 相 同, 主 要 在 於 作 為 原 料 之 血 漿 規 格 不 同 以 及 去 活 性 處 理 方 法 不 同 美 國 默 克 廠 是 用 表 面 抗 原 及 e 抗 原 均 陽 性 的 血 漿 作 為 原 料, 並 經 三 道 去 活 性 處 理 包 括 胃 蛋 白 酶 ( pepsin ) 8M 尿 素 (urea) 及 福 馬 林 l:4000 法 國 巴 斯 德 廠 則 採 用 e 抗 原 陰 性 表 面 抗 原 陽 性 血 漿 為 原 料, 去 活 化 過 程 包 括 氯 化 銫 (cesium chtoride ) 遞 差 作 Isopycinic 分 層 離 心 及 福 馬 林 處 理 二 家 均 混 合 含 表 面 抗 原 ad 及 ay 亞 型 之 血 漿, 製 程 均 經 層 層 嚴 謹 的 品 管, 以 確 保 疫 苗 的 安 全 性 我 國 以 前 之 保 生 公 司 生 產 之 B 型 肝 炎 血 漿 疫 苗 是 自 法 國 巴 斯 德 廠 技 術 轉 移, 自 原 料 製 程 到 產 品 規 格 均 相 同, 其 它 國 家 如 日 本 荷 蘭 韓 國 中 國 大 陸 等 亦 產 製 血 漿 疫 苗, 基 本 上 製 程 均 很 類 似, 有 的 血 漿 來 源 不 分 e 抗 原 陽 性 或 陰 性, 去 活 性 有 的 用 福 馬 林 及 加 熱 兩 種 步 驟 由 於 黑 猩 猩 是 唯 一 可 用 來 感 染 B 型 肝 炎 病 毒 的 理 想 實 驗 動 物, 所 以 世 界 衛 生 組 織 初 期 建 議 至 少 連 續 五 批 疫 苗 要 通 過 黑 猩 猩 安 全 實 驗, 才 能 表 示 製 程 的 穩 定 性 及 一 致 性, 不 過 近 年 來 由 於 實 驗 費 用 昂 貴 及 實 驗 時 問 長 達 一 年, 且 原 研 發 之 疫 苗 以 通 過 多 次 黑 猩 猩 安 全 實 驗, 有 些 國 家 血 漿 疫 苗 就 不 在 規 定 需 經 過 黑 猩 猩 安 全 實 驗 (19) 法 國 巴 斯 德 廠 B 型 肝 炎 血 漿 疫 苗 每 劑 含 表 面 抗 原 5 微 克, 依 0 l 2 12 個 月 方 式 注 射 四 劑 ; 美 國 默 克 廠 是 每 劑 含 10 微 克 依 0 1 6 個 月 方 式 注 射 注 射 方 法 以 肌 肉 注 射, 注 射 於 三 角 肌, 但 新 生 兒 及 兒 童 則 注 射 於 大 腿 之 前 外 側

第 十 四 卷 第 五 期 疫 情 報 導 85 遺 傳 工 程 B 型 肝 炎 疫 苗 含 純 化 的 表 面 抗 原, 係 將 B 型 肝 炎 表 面 抗 原 之 基 因 利 用 基 因 重 組 技 術 移 植 於 大 腸 桿 菌 酵 母 菌 或 動 物 組 織 培 養 系 統 中, 以 大 量 製 造 表 面 抗 原, 再 經 物 理 化 學 方 法 純 化 表 面 抗 原 而 成 1 986 年 首 先 有 兩 家 在 各 該 國 取 得 製 售 執 照 即 美 國 默 克 廠 之 Recombivax HB 及 比 利 時 史 克 美 占 公 司 (SimthKline Biologicals) 的 安 在 時 Engehx B, 均 是 利 用 酵 母 菌 發 酵 生 產, 其 注 射 方 式 是 打 三 劑, 第 一 劑 後 一 個 月, 及 六 個 月 打 第 二 劑 及 第 三 劑, 安 在 時 疫 苗 亦 可 按 0 1 2 12 個 月 方 式 打 四 劑 衛 生 署 核 准 之 注 射 對 象 及 劑 量 如 下 : * 我 國 B 型 肝 炎 預 防 注 射 計 畫, 對 新 生 兒 至 國 小 一 年 級 是 使 用 Engerix B 20mcg / 1 ml 或 Recombivax HB 5mcg / 0.5ml 以 0 l 6 個 月 注 射 血 漿 疫 苗 或 遺 傳 工 程 疫 苗 除 了 對 洗 腎 病 人 或 免 疫 缺 乏 的 病 人 之 免 疫 力 較 低 外, 對 同 性 戀 者 醫 護 人 員 帶 原 母 親 的 新 生 兒 孩 童 成 人 等 注 射 疫 苗 後 臨 床 實 驗, 表 面 抗 體 陽 轉 率 約 80% 甚 至 90% (19,20) 以 上 此 兩 種 疫 苗 之 副 作 用 極 低, 僅 注 射 部 位 的 紅 腫 或 發 燒 出 疹 輕 微 腹 瀉, 並 沒 有 嚴 重 副 作 用, 二 種 疫 苗 在 安 全 性 有 效 性 不 分 軒 輊 對 完 成 4 劑 血 漿 疫 苗, 如 表 面 抗 體 仍 然 陰 性, 可 補 注 射 遺 傳 工 程 疫 苗, 打 兩 劑 有 87.5% 表 面 抗 體 陽 性, 比 打 血 漿 疫 苗 者 二 劑 61.9% 高 至 於 疫 苗 長 期 免 疫 效 果 方 面, 依 據 1996 年 在 羅 馬 舉 行 之 第 九 屆 病 毒 性 肝 炎 及 肝 病 國 際 會 議 之 共 識 並 不 需 要 每 五 年 追 加 一 次 不 過 表 面 抗 體 持 續 情 況 與 在 完 成 B 型 肝 炎 疫 苗 注 射 後 的 抗 體 效 價 有 關, 以 國 內 對 帶 原 母 親 的 新 生 兒 完 成 血 漿 疫 苗 注 射 後 之 追 蹤 研 究 (22,23), 如 果 效 價 在 l000miu/ml 以 上, 到 6-7 歲, 表 面 抗 體 變 陰 性 之 機 率

86 疫 情 報 導 民 國 87 年 3 月 25 日 在 0-1%, 但 如 效 期 在 10-100MIU/ml 則 約 20%-45% 表 面 抗 體 變 成 陰 性 但 對 疫 苗 可 產 生 表 面 抗 體 者 即 使 抗 體 消 失 發 生 感 染, 仍 很 少 變 成 帶 原 者, 而 且 還 有 表 面 抗 體 效 價 上 升 之 自 然 免 疫 的 現 象 對 於 e 抗 原 陽 性 母 親 之 新 生 兒 在 完 成 B 型 肝 炎 預 防 注 射 後 7 歲 時 如 果 追 加 注 射 一 劑 疫 苗, 不 論 用 血 漿 疫 苗 或 遺 傳 工 程 疫 苗, 產 生 之 表 面 抗 體 效 價, 沒 有 統 計 上 差 異 到 13-14 歲, 追 加 注 射 疫 苗 一 (24) 劑 者 有 7% 表 面 抗 體 變 陰 性, 未 追 加 注 射 一 劑 者, 有 14% 表 面 抗 體 變 成 陰 性 遺 傳 工 程 疫 苗 長 期 免 疫 效 果 方 面, 台 大 對 e 抗 原 陽 性 母 親 的 新 生 兒 在 出 生 注 射 HBIG 及 EngehxHB 疫 苗 每 劑 20mcg 或 l0mcg,3 劑 (0 1 6 個 月 ) 或 4 劑 (0 1 2 12 個 月 ), 到 五 歲 時 之 追 蹤 研 究, 在 抗 體 持 續 性 及 效 價 上 仍 以 每 劑 20mcg 比 10mcg,4 劑 比 3 劑 好 (25,26) 疫 苗 引 進 及 使 用 情 形 由 於 國 人 在 39 歲 以 前 已 有 90% 感 染 B 型 肝 炎 疫 苗, 且 二 千 多 萬 人 口 中 約 有 三 百 多 萬 B 型 肝 炎 的 帶 原 者, 慢 性 帶 原 者 造 成 之 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 及 肝 細 胞 癌 每 年 又 造 成 六 七 千 人 死 亡, 在 國 人 十 大 死 因 之 中, 慢 性 肝 炎 及 肝 硬 化 為 第 六 位, 癌 症 為 第 一 位 ; 在 男 性 癌 症 中, 肝 細 胞 癌 為 第 一 位, 在 女 性 癌 症 中, 肝 細 胞 癌 為 第 二 位, 而 且 在 眾 多 帶 原 者 為 感 染 源 外, 每 年 由 母 子 間 傳 染 亦 造 成 三 萬 左 右 之 新 生 兒 感 染 成 為 帶 原 者, 因 此 由 B 型 肝 炎 的 罹 患 率 嚴 重 度 及 死 亡 率 三 大 公 衛 指 標 均 顯 示 肝 炎 防 治 為 刻 不 容 緩 之 優 先 公 衛 政 策, 因 此 有 肝 炎 防 治 計 畫 的 核 定 實 施 在 民 國 70 年 即 先 引 進 美 法 兩 國 之 B 型 肝 炎 血 漿 疫 苗, 在 台 大 及 台 北 榮 總 對 表 面 抗 原 及 e 抗 原 陽 性 母 親 之 新 生 兒 進 行 臨 床 研 究, 確 定 在 此 類 高 感 染 危 險 新 生 兒 於 出 生 24 小 時 內 要 先 給 予 B 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 依 0 1 6 個 月 或 0 1 2 12 個 月 給 予 B 型 肝 炎 疫 苗 注 射 三 劑 或 四 劑, 表 面 抗 體 陽 轉 率 分 別 達 到 94% 及 89%, 預 防 感 染 成 為 帶 原 之 免 疫 效 益 分 別 為 93% 及 86% (20,21) 對 B 型 肝 炎 表 面 抗 原 陽 性 但 e 抗 原 陰 性 母 親 之 新 生 兒 或 表 面 抗 原 陰 性 母 親 之 新 生 兒 只 注 射 B 型 肝 炎 疫 苗 三 劑 或 四 劑, 表 面 抗 體 陽 轉 率 亦 可 高 達 到 96 % 以 上 (27~31) 有 了 這 良 好 臨 床 實 驗 結 果 再 加 上 與 法 國 巴 斯 德 廠 簽 定 技 術 轉 移 在 台 自 製 B 型 肝 炎 疫 苗 成 功, 巴 斯 德 廠 同 意 在 我 方 產 製 完 成 之 前, 以 每 劑 美 金 四 美 元 ( 當 時 市 價 每 劑 美 金 20 元 到 50 元 ) 優 先 供 應 我 國, 因 此 全 球 第 一 個 國 家

第 十 四 卷 第 五 期 疫 情 報 導 87 型 的 B 型 肝 炎 預 防 注 射 計 畫 於 焉 誕 生 並 於 民 國 73 年 7 月 起 實 施 計 畫 之 第 一 二 年, 先 對 帶 原 母 親 之 新 生 兒 注 射, 第 三 年 ( 民 國 75 年 7 月 ) 起 對 所 有 新 生 兒 全 面 注 射,77 年 度 起 對 托 兒 所 幼 稚 園 實 施 免 抽 血 檢 驗 及 自 費 注 射 疫 苗,78 年 度 ~79 年 度 對 國 小 學 童 及 79 年 度 對 國 中 高 中 高 職 學 生 實 施 先 抽 血 篩 檢, 未 感 染 者 自 費 注 射 疫 苗 自 民 國 79 年 10 月 起 自 新 生 兒 到 國 小 一 年 級 全 部 免 費 B 型 肝 炎 預 防 注 射, 民 國 80 年 7 月 起, 對 國 小 一 年 級 學 生 實 施 入 學 檢 查 預 防 接 種 卡 並 對 未 完 成 例 行 性 預 防 接 種 者 實 施 補 種,83 及 84 年 度 再 對 國 小 六 年 級 注 射 B 型 肝 炎 疫 苗 此 外 其 他 年 齡 層, 帶 原 者 家 屬 醫 護 人 員 等 未 感 染 者 亦 建 議 施 打 疫 苗, 大 專 學 生 體 檢 則 納 入 B 型 肝 炎 抽 血 檢 驗, 未 感 染 者 注 射 B 型 肝 炎 疫 苗 B 型 肝 炎 預 防 注 射 計 畫 之 第 一 二 年 我 國 使 用 法 國 巴 斯 德 廠 之 B 型 肝 炎 血 漿 疫 苗, 自 民 國 76 年 7 月 起 改 用 國 產 保 生 公 司 之 B 型 肝 炎 血 漿 疫 苗 我 國 衛 生 署 分 別 於 民 國 79 年 2 月 及 3 月 核 准 比 利 時 史 克 美 占 公 司 及 美 國 默 克 廠 之 B 型 肝 炎 遺 傳 工 程 疫 苗 ; 並 自 民 國 81 年 11 月 起 出 生 之 新 生 兒 改 用 遺 傳 工 程 疫 苗 至 民 國 85 年 6 月 底, 估 計 十 二 年 中, 使 用 了 近 二 千 萬 劑 疫 苗 于 新 生 兒 至 大 專 生, 在 三 百 三 十 二 萬 應 注 射 之 新 生 兒 中 有 89% 完 成 了 三 劑 疫 苗 注 射, 目 前 15 歲 以 下 的 小 孩, 至 少 90% 已 注 射 過 B 型 肝 炎 疫 苗 疫 苗 效 果 及 對 疫 情 影 響 為 了 評 估 台 灣 地 區 大 規 模 B 型 肝 炎 預 防 注 射, 我 們 進 行 了 兩 次 血 清 流 行 病 學 研 究 首 先 針 對 計 畫 第 一 年 完 成 B 型 肝 炎 預 防 注 射 之 帶 原 母 親 的 新 生 兒 抽 樣 調 查, 在 七 歲 時, 這 帶 原 母 親 的 小 孩 仍 有 78% 持 有 表 面 抗 體, 且 如 在 18 個 月 表 面 抗 體 陽 性,92% 到 七 歲 仍 持 有 抗 體 第 二 個 研 究 是 探 討 在 大 規 模 B 型 肝 炎 預 防 注 射 計 畫 實 施 前 一 年 實 施 第 一 年 ( 即 只 有 帶 原 母 親 的 新 生 兒 注 射 ), 及 實 施 第 三 年 ( 即 所 有 新 生 兒 均 為 B 型 肝 炎 預 防 注 射 對 象 ) 出 生 的 嬰 兒 到 六 歲 時, 其 B 型 肝 炎 血 清 流 行 病 學 情 況 此 一 全 國 性 抽 樣 調 查 結 果 顯 示 B 型 肝 炎 帶 原 率 已 由 10.5% 下 降 為 1.7% (32) 此

88 疫 情 報 導 民 國 87 年 3 月 25 日 外, 台 大 對 台 北 城 中 區 15 歲 以 下 之 調 查 已 顯 示 帶 原 率 明 顯 下 降 之 結 果 (33) 另 一 方 面 在 小 孩 肝 細 胞 癌 方 面, 在 死 亡 統 計 及 發 生 率 自 民 國 73 年 起 亦 呈 下 降 趨 勢 (34,35), 其 中 六 到 九 歲 小 孩 之 肝 細 胞 癌 發 生 率, 民 國 63 年 到 73 年 為 每 十 萬 人 口 0. 52 例, 到 民 國 73 年 至 75 年 下 降 為 每 十 萬 人 口 0. 13 例 世 界 衛 生 組 織 曾 於 1 993 年 訂 定 目 標, 要 求 B 型 肝 炎 帶 原 率 高 於 8 % 之 國 家, 應 於 1995 年 將 B 型 肝 炎 預 防 注 射 列 入 嬰 幼 兒 例 行 性 預 防 接 種, 於 1 997 年 全 球 特 別 是 帶 原 率 高 於 2 % 之 國 家, 應 將 B 型 肝 炎 預 防 注 射 列 為 嬰 幼 兒 之 例 行 性 預 防 接 種 世 界 衛 生 組 織 並 於 1 994 年 進 一 步 訂 出 公 元 2001 年 兒 童 B 型 肝 炎 帶 原 發 生 率 下 降 80 % 之 目 標 截 至 目 前, 只 有 80 個 國 家 將 B 型 肝 炎 預 防 注 射 列 入 嬰 幼 兒 預 防 接 種 之 中 我 國 B 型 肝 炎 預 防 注 射, 比 世 界 衛 生 組 織 所 訂 目 標 早 10 年, 而 且 由 以 上 的 評 估 調 查 研 究, 台 灣 地 區 在 十 三 年 前 開 始 推 行 的 B 型 肝 炎 預 防 注 射 計 畫, 在 新 生 兒 高 的 預 防 注 射 率 下, 己 經 使 小 孩 帶 原 率 下 降 84 %, 超 過 世 界 衛 生 組 織 所 訂 公 元 2001 年 下 降 80 % 之 目 標, 再 加 上 小 孩 肝 細 胞 癌 發 生 率 已 明 顯 下 降, 此 一 成 效 卓 著 成 功 的 台 灣 經 驗, 在 我 國 預 防 注 射 史 上, 將 是 不 可 漠 視 的 一 章 撰 稿 者 : 許 須 美 [ 行 政 院 衛 生 署 防 疫 處 ] 參 考 文 獻 1.Stevens CE, Beasley RP, TsuiJ, et al. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan N Engl J Med 1975, 292 : 771-774. 2.Chen DS, Sung JL. Studies on the subtypes of hepatitis B surface antigen in Taiwan : demonstration of vertical and intrafarnilial transmission of hepatitis B virus. J Formosan Med Assoc 1 978, 77 : 263-271. 3.StevensCE, Neurath RA, Beasley RP, et al. HBeAg and anti-hbe detection by radioimrnunoassay : correlation with vertical transmission of hepatitis B virus in Taiwan. J Med Virol 1979, 3.237-241. 4.Ko TM, Lin KS, Ho MM, et al. Perinatal transmission of hepatitls B In the Tao Yuan area J Formosan Med Assoc 1 986, 85 : 341-351.

第 十 四 卷 第 五 期 疫 情 報 導 89 5.Chang MH, Lee CY, Chen DS, et al. Fulminant hepatitis in children in Taiwan : the important role of hepatitis B virus. J Pediatr 1987, 1 11 : 34-39. 6.Hsu HY, Chang MH, Chen DS, et al, Sung JL. Baseline seroepidemiology of hepatitis B virus infection in children in Taipei, 1984 : a study just before mass hepatitis B vaccination program in Taiwan. J Med Virol 1986, 18 : 301-307. 7.Sung JL, Chen DS. Geographical distribution of the subtypes of hepatitis B surface antigen in Chinese. Gastroenterol Jpn 1977, 12 : 58-63. 8.Beasley RP, Tsui J, Stevens CE. Hepatitis B antigen occurrence in families in Taiwan. In : Sung JL, YU JY, Wang TH ( eds ). Proceedings of the International Symposium on Hepatitis. The Gastroenterological Society of the Republic of China, Taipei. 1974, pp27-33. 9.Ko YC, Li SC, Yen YY, et al. Horizontal transmission of hepatitis B virus from siblings and intramuscular injection among preschool children in a familial cohort. Am J Epi 1991, 133 : 1015-1023. 10.Sung JL, Chen DS. Maternal transmission of hepatitis B surface antigen in patients with hepatocellular carcinoma in Taiwan. Scand J Gastroenterol 1980, 15 : 321-324. 11.Hou MC, Wu JC. Heterosexual transmission as the most common route of acute hepatitis B virus infection arnong adults in Taiwan-the importance of extending vaccination to Susceptible adults. J Inf Diseases 1 993, 1 67 : 938-941. 12.Wu JS, Chen CH, Chiang YH, et al. Hepatitis B virus infection in Taiwan with reference to anti-hbc versus HBsAg and anti-hbs. J Formosan Med Assoc 1980, 79 : 760-767. 13.Lu CF, Lin SY, Hsu MH, et al. Prevalence of hepatitis virus infections in restaurant workers in Taipei. Chinese J Microbiol Immunol 1980, 13 : 167-173. 14.Lin HH, WU JS, Lu CF, et al. Hepatitis B virus infection among aboriginal children in eastern Taiwan. J Formosan Med Assoc 1992, 91 : 691-693. 15.You SL, Lu CF, Hsu ST, et al. Seroepidemiology of hepatitis A and B viruses among aboriginal children in Orchid Island. In : Sung JL, Chen DS ( eds ). Viral hepatitis and hepatocellular carcinoma Excerpta Medica, Hong Kong. 1990, pp 16-21.

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第 十 四 卷 第 五 期 疫 情 報 導 91 26.Lee CY. Long-term protective efficacy of recornbinant hepatitis B vaccine in high risk infants : five years follow-up ( Abstract ). In : the 4th International Symposium on Viral Hepatitis & Hepatocellular Carcinoma : Taipei, June l-2, 1996. 27.Beasley RP, Hwang LY, Lee GCY, et al, Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet 1983, 2 : 1099-1102. 28.Lo KJ, Tsai YT, Lee SD, et al. Immunoprophylaxis of infection with hepatitis B virus in infants born to hepatitis B surface antigen-positive carrier mothers. J Infect Dis 1985, 152 : 8 17-822, 29.Tsai YT, Lo KJ, Lee SD, et al. Inlnlunoprophylaxis against hepatitis B virus infection : a controlled trial in infants born to HBeAg-negative HBsAg carrier mothers in Taiwan. Chinese J Gastroenterol 1984, l : 181-185. 30.Tsai YT,Lo KJ,Lee SD, et al. A comparision of immunogenicity of reduced doses of hepatitis B vaccine in infants born to noncarrier mothers in Taiwan. Chinese J Gastroenterol 1987, 4 : 56-62. 31.Lee GCY, Beasley RP, Hwang LY. Protective efficacy and long term follow-up of hepatitis B vaccination in high risk infants(abstract).chinese J Gastroenterol 1988, 5: 6. 32.Hsu HM, Lu JCF, Lee SC, et al. The Protective efficacy of a mass inununization program against hepatitis B-a population-based survey ( Abstract ). In : IX Triennial International Symposiurn on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome Italy, April 21-25, 1996. 33.Chen HL, Chang MH, Ni YH, et al. Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in children : Ten years of mass vaccination in Taiwan. JAMA 1996, 276 : 906-908. 34.Lee CL, Ko YC. Hepatitis B vaccination and hepatocellular carcinoma in Taiwan. Pediattics 1 997, 99 : 351-353. 35.Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al For the Taiwan childhood hepatoma study group. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children New Eng J Med 1997, 336 : 1855-1859