第 卷 第 期 年 月 西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版!"#$## %&'&! 基 础 研 究 型 糖 尿 病 致 阿 尔 茨 海 默 病 损 伤 大 鼠 模 型 的 建 立 及 鉴 定 刘 涛 王 文 婷 宋 海 峰 杨 利 郭 俊 张 衍 国 第 四 军 医 大 学 唐 都 医 院 皮 肤 科 内 分 泌 科 神 经 内 科 陕 西 西 安 #$ 摘 要 目 的 建 立 型 糖 尿 病 "%&""'"%!' 致 阿 尔 茨 海 默 病 ("%")*'%'"&'" 损 伤 大 鼠 模 型 方 法 高 脂 高 糖 饮 食 持 续 喂 养 老 年 大 鼠 建 立 大 鼠 模 型 继 而 运 用 +))%' 水 迷 宫 试 验 脑 脊 液 微 透 析 及,-./ 技 术 电 生 理 学 检 查 方 法 筛 选 出 继 发 损 伤 大 鼠 并 病 理 鉴 定 结 果 与 单 纯 组 及 普 通 饮 食 组 比 较 0 组 大 鼠 存 在 明 显 的 学 习 记 忆 功 能 障 碍 0 组 大 鼠 海 马 区 域 脑 脊 液 中 淀 粉 样 蛋 白 1 水 平 显 著 升 高 且 该 组 大 鼠 海 马 神 经 元 灌 流 乙 酰 胆 碱 所 引 发 的 动 作 电 位 频 率 显 著 降 低 结 论 持 续 高 脂 高 糖 饮 食 喂 养 可 成 功 建 立 型 糖 尿 病 致 阿 尔 茨 海 默 病 损 伤 大 鼠 模 型 关 键 词 型 糖 尿 病 阿 尔 茨 海 默 病 模 型 建 立 及 鉴 定 老 龄 大 鼠 中 图 分 类 号 # 文 献 标 志 码 ##!!"#$%$ &'! -. &+ 2 "1%3 /42 5&%16"3 72-% 248! 952 7&13!+ "&)"+6")&++3"&)"+6, +)%++3"&)"+6"!)++3 &3!5+'%&+6:+!) %%&) "%& %;")'%%*& #$%& &&(""!("#" )* ")&"! +" #"#" "& " +#" """! + *#" #"#,-./$)###,"# "# & 0"+"!!0! " " ()1#+# ",# "#" )##+ +& "!("#")# ## " #"#"& )* + "!)*")"""#( " 阿 尔 茨 海 默 病 ("%")*'%'"&'" 是 老 年 痴 呆 的 最 常 见 原 因 它 是 一 种 原 因 不 明 的 进 行 性 的 中 枢 神 经 系 统 的 退 行 性 疾 病 其 特 征 性 病 理 改 变 为 大 脑 皮 层 及 脑 区 的 细 胞 外 间 隙 的 淀 粉 样 蛋 白 1 &+%"%" 1 和 细 胞 内 多 聚 &! 蛋 白 的 沉 积 型 糖 尿 病 "%&""'"%!' 患 者 认 知 功 能 异 常 或 的 发 病 率 较 正 常 对 照 人 群 高 倍 有 学 者 提 出 将 称 作 型 但 致 的 发 病 机 制 至 今 尚 未 明 确 建 立 致 的 动 物 模 型 有 利 于 研 究 其 具 体 的 发 病 机 制 目 前 为 止 已 报 道 的 建 模 方 法 与 临 床 上 致 自 然 病 程 存 在 较 大 出 入 且 建 模 方 法 及 模 型 评 价 上 尚 未 统 一 本 研 究 采 用 高 脂 高 糖 饮 食 持 续 喂 养 老 年 大 鼠 模 拟 临 床 致 自 然 病 程 以 建 立 动 物 模 型 并 鉴 定 以 期 为 更 好 地 阐 明 致 的 具 体 机 制 提 供 相 对 客 观 真 实 的 大 鼠 模 型 收 稿 日 期 11 修 回 日 期 11 基 金 项 目 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 +## /!+)""&%+&&!)&/%"":+! &%+ +6%&+## 通 讯 作 者 刘 涛,1&%+)&6!"! 优 先 出 版 %"'"&%11
期 刘 涛 王 文 婷 宋 海 峰 等 型 糖 尿 病 致 阿 尔 茨 海 默 病 损 伤 大 鼠 模 型 的 建 立 及 鉴 定, 材 料 与 方 法,, 实 验 动 物 只 体 质 量 3 正 常 雄 性 / 老 龄 大 鼠 $ 月 龄 以 上 由 第 四 军 医 大 学 实 验 动 物 中 心 提 供 动 物 许 可 证 号 ' 军 #1#, 试 剂 及 设 备 链 脲 佐 菌 素 ')"+(++% /9 粉 剂 /%3& 公 司 溶 于 +-5 的 柠 檬 酸 钠 缓 冲 液 中 配 制 成 3- 的 溶 液 血 糖 仪 强 生 稳 豪 /1 型 +))%' 水 迷 宫 第 四 军 医 大 学 唐 都 医 院 中 心 实 验 室 脑 立 体 定 位 仪 日 本 &)1 %'%3" 公 司 微 透 析 设 备 灌 注 器 推 进 泵 &"" /)%3")%;" 灌 注 器 -""/%3") 2&'%3/)%3" 灌 注 器 支 架 /)1 %3")&"6+)&"" 流 速 控 制 器 +)""+)+") 均 为 美 国 / 公 司 产 品,-./ 检 测 试 剂 盒 德 国 2 公 司 比 利 时. +3""%' 公 司 金 属 电 极 型 电 极 美 国. 公 司,- 方 法,-, 致 损 伤 大 鼠 模 型 的 建 立 及 实 验 分 组 老 年 / 大 鼠 只 以 高 脂 高 糖 饮 食 其 比 例 为 化 猪 油 蔗 糖 蛋 黄 粉 基 础 饲 料 # 喂 养 连 续 喂 养 周 然 后 按 33 体 质 量 剂 量 尾 静 脉 注 射 /9 后 $# 后 清 晨 取 空 腹 尾 静 脉 血 测 空 腹 血 糖 和 空 腹 胰 岛 素 水 平 强 生 稳 豪 血 糖 仪 测 血 糖 德 国 2 公 司,-./ 试 剂 盒 测 空 腹 胰 岛 素 水 平 每 天 检 测 次 连 测 并 统 计 分 析 空 腹 血 糖 平 均 值 #+- 即 确 定 为 大 鼠 将 大 鼠 继 续 饲 养 周 采 用 +))%' 水 迷 宫 试 验 对 大 鼠 进 行 测 试 统 计 分 析 后 筛 选 出 对 学 习 记 忆 新 联 想 形 成 和 执 行 功 能 异 常 大 鼠 进 一 步 运 用 脑 脊 液 微 透 析 技 术 %)+%&'%' 和,-./ 试 剂 盒 比 利 时. +3""%' 公 司 检 测 海 马 区 脑 脊 液 中 1 含 量 确 认 的 发 生 将 发 生 损 伤 大 鼠 入 0 组 另 设 普 通 饮 食 组 只 老 年 / 大 鼠 普 通 饲 料 喂 养 和 单 纯 组 进 行 对 照 分 析 0 组 大 鼠 行 为 学 实 验 结 束 后 行 大 鼠 海 马 区 银 浸 染 色 确 证 发 生,- 银 浸 染 色 +%& %"'+' 所 有 0 组 大 鼠 脑 标 本 参 照. 等 的 染 色 方 法 选 取 含 海 马 区 脑 组 织 经 3- 甲 醛 溶 液 固 定 常 规 脱 水 浸 蜡 石 蜡 包 埋 切 厚 的 连 续 切 片 做 银 浸 染 色,--+))%' 水 迷 宫 试 验 建 立 大 鼠 模 型 应 用 +))%' 水 迷 宫 +))%'&")&(" 进 行 行 为 学 检 测 测 试 其 空 间 学 习 和 记 忆 能 力 +))%' 水 迷 宫 为 直 径 高 的 圆 形 水 池 水 深 在 水 池 壁 上 标 明 个 入 水 点 由 此 将 其 等 分 为 个 象 限 于 第 象 限 中 心 置 一 有 机 玻 璃 圆 形 平 台 平 台 低 于 水 面 水 温 = 测 试 内 容 包 括 定 位 航 行 实 验 &" &;%3&%+ 历 时 每 天 训 练 次 将 大 鼠 面 向 池 壁 分 别 从 个 入 水 点 放 入 池 中 测 其 ' 内 成 功 寻 找 到 平 台 所 需 时 间 即 逃 避 潜 伏 期 "'&"&" 若 大 鼠 入 水 后 ' 内 未 能 找 到 平 台 则 将 其 置 于 平 台 上 并 停 留 ' 空 间 探 索 试 验 '&%&)+""' 定 位 航 行 试 验 结 束 后 撤 除 平 台 任 选 一 个 入 水 点 将 大 鼠 面 向 池 壁 放 入 水 中 记 录 ' 内 跨 越 原 平 台 位 置 的 次 数 以 及 平 台 象 限 内 大 鼠 游 泳 路 径 的 百 分 比 数 据 的 采 集 和 处 理 均 通 过 +))%' 水 迷 宫 自 动 监 视 处 理 系 统 完 成,-. 脑 脊 液 微 透 析 技 术 %)+%&'%' 和,-./ 检 测 大 鼠 麻 醉 后 固 定 于 脑 立 体 定 位 仪 头 部 正 中 切 开 暴 露 双 侧 颞 骨 根 据 &%+'&'+ 大 鼠 脑 图 谱 在 前 囟 后 正 中 矢 状 缝 旁 开 硬 脑 膜 下 将 探 针 的 导 轨 定 位 于 大 鼠 海 马 区 并 在 导 轨 周 围 颅 骨 上 呈 三 角 形 固 定 枚 小 螺 钉 而 后 用 牙 科 水 泥 固 定 保 证 导 轨 不 随 大 鼠 正 常 活 动 而 移 动 或 松 动 术 后 将 大 鼠 单 独 饲 养 保 证 清 洁 充 足 的 饮 水 及 食 物 恢 复 备 用 完 成 导 轨 埋 置 手 术 大 鼠 检 测 前 在 麻 醉 状 态 下 取 下 导 轨 套 管 塞 将 已 平 衡 好 的 探 针 沿 导 轨 插 入 大 鼠 海 马 内 以 人 工 脑 脊 液 做 灌 流 液 开 启 灌 流 系 统 调 节 微 量 注 射 泵 控 制 灌 流 液 流 速 恒 定 为 -% 在 脑 内 稳 定 平 衡 % 后 分 别 在 $% 时 收 集 液 各 - 共 收 集 管 收 集 好 的 液 即 刻 转 入 >= 冰 箱 保 存 透 析 结 束 后 颈 椎 脱 臼 处 死 大 鼠 断 头 取 脑 解 剖 找 到 海 马 区 观 察 验 证 透 析 探 针 位 置 是 否 正 确 收 集 好 的 液 用,-./ 检 测 试 剂 盒 检 测,-/ 电 生 理 记 录 在 屏 蔽 实 验 台 内 利 用 在 体 单 细 胞 电 生 理 记 录 单 元 /1/, 购 自 澳 大 利 亚 +")& 公 司 进 行 电 生 理 记 录 大 鼠 麻 醉 后 固 定 于 脑 立 体 定 位 仪 头 部 正 中 切 开 暴 露 双 侧 颞 骨 根 据 &%+'&'+ 大 鼠 脑 图 谱 在 前 囟 后 正 中 矢 状 缝 旁 开 硬 脑 膜 下 依 次 切 开 头 皮 各 层 并 切 开 硬 脑 膜 微 推 进 器 以 步 进 方 式 调 节 电 极 位 置 步 将 金 属 电 极 缓 慢 推 送 至 大 鼠 海 马 区 用 示 波 器 观 察 记 录 放 电 同 时 信 号 经 过 4 转 换 后 储 存 于 计 算 机 中 当 放 电 幅 值 较 高 时 停 止 推 进 电 极 并 等 待 约 % 待 信 号 稳 定 后 脑 脊 液 中 灌 流 乙 酰 胆 碱 开 始 记 录 海 马 区 神 经 元 细 胞 放 电 序 列 和 频 率
西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版 第 卷,. 统 计 学 方 法 采 用 /// 统 计 软 件 处 理 实 验 数 据 用 表 示 对 满 足 方 差 齐 性 的 资 料 采 用 方 差 分 析 及 /?1 检 验 进 行 两 两 比 较 否 则 采 用 非 参 数?)!'&1&%' 检 验 进 行 组 间 比 较 表 示 差 异 有 统 计 学 意 义 结 果 0, 成 功 建 立 了 1 老 年 大 鼠 模 型 只 老 年 表, 两 组 实 验 大 鼠 实 验 室 检 查 指 标 的 比 较 / 大 鼠 持 续 高 脂 高 糖 饮 食 喂 养 并 /9 处 理 后 空 腹 血 糖 检 测 表 明 其 中 有 # 只 / 大 鼠 为 大 鼠 建 模 成 功 率 为 # 与 普 通 饮 食 组 比 较 组 大 鼠 血 糖 水 平 血 浆 胰 岛 素 水 平 显 著 高 于 普 通 饮 食 组 均 根 据 54 公 式 计 算 出 的 胰 岛 素 抵 抗 指 数 541. 显 示 组 的 541. 指 数 显 著 高 于 普 通 饮 食 组 表 明 大 鼠 造 模 成 功 表 &+&)%'+ +6&+)&+)"&%&%+ )"'!'+6""")%"&%&'% "+3)+!' 组 别 数 量 只 血 糖 +- 体 质 量 3 血 浆 胰 岛 素 水 平.- 541. 组 # # $$ 普 通 饮 食 组 $ 与 组 比 较 541.@ 空 腹 血 糖 水 平 :2+-A 空 腹 胰 岛 素 水 平 :./.- 0 动 物 行 为 学 及 %& 检 测 只 老 年 / 大 鼠 持 续 高 脂 高 糖 饮 食 喂 养 后 在 已 确 认 建 模 成 功 的 # 只 老 年 大 鼠 中 有 只 老 鼠 表 现 出 认 知 功 能 障 碍 即 0 大 鼠 组 +))%' 水 迷 宫 检 测 表 明 这 部 分 老 年 大 鼠 出 现 症 状 表 海 马 区 域 脑 脊 液 微 透 析 并 1 水 平 检 测 证 实 发 生 海 马 区 病 理 染 色 确 证 发 生 图, 大 鼠 +))%' 水 迷 宫 实 验 结 果 大 鼠 确 认 造 模 成 功 后 分 别 在 第 周 和 第 周 用 +)%' 水 迷 宫 测 试 其 定 位 航 行 能 力 从 表 表 显 示 的 结 果 可 见 普 通 饮 食 组 和 组 大 鼠 随 训 练 次 数 的 增 加 逃 避 潜 伏 期 越 来 越 短 组 间 无 统 计 学 差 异 0 组 大 鼠 的 逃 避 潜 伏 期 在 第 周 和 第 周 均 明 显 延 长 于 普 通 饮 食 组 和 组 差 异 有 统 计 学 意 义 特 别 在 后 潜 伏 期 0 组 的 逃 避 潜 伏 期 明 显 比 普 通 饮 食 组 和 组 延 长 差 异 有 统 计 学 意 义 穿 越 实 验 结 果 表 明 0 组 大 鼠 在 ' 内 的 穿 越 平 台 次 数 的 均 值 较 普 通 饮 食 组 和 组 都 有 所 减 少 特 别 是 与 组 比 较 显 著 减 少 表 +)%' 水 迷 宫 实 验 结 果 表 明 0 组 大 鼠 存 在 明 显 的 学 习 记 忆 功 能 障 碍 而 普 通 饮 食 组 和 组 大 鼠 无 明 显 差 异 表 各 组 大 鼠 建 模 后 第 周 逃 避 潜 伏 期 的 测 试 结 果 &,'&"&""')"'!'6)+%6")""'&%'")&+"'&6")+""' 组 别 数 量 只 ' ' ' ' ' 普 通 饮 食 组 $ $ B $$ B $$$ B 组 $ #$ $ 0 组 $# $$ $ ## 普 通 饮 食 组 与 组 比 较 无 明 显 差 异 普 通 饮 食 组 与 0 组 比 B 组 与 0 组 比 天 数 ' 秒 表 - 各 组 大 鼠 建 模 后 第. 周 逃 避 潜 伏 期 的 测 试 结 果 &,'&"&""')"'!'6)+%6")""'&%'")&+"'&6")6+!)""' 组 别 数 量 只 ' ' ' ' ' 普 通 饮 食 组 B # B #$ B $$$ B 组 $ #$ $ $ # 0 组 # $ $$$ $ 普 通 饮 食 组 与 组 比 较 无 明 显 差 异 正 常 组 与 0 组 比 B 组 与 0 组 比 天 数 ' 秒 大 鼠 海 马 区 1 的 检 测 结 果 组 大 鼠 海 马 区 1 检 测 结 果 显 示 普 通 饮 食 组 组 0 组 大 鼠 海 马 区 域 脑 脊 液 中 1 平 均 浓 度 分 别 为 3-#3 - 和 $#3- 与 组 及 普 通 饮 食 组 比 较 0 组 大 鼠 海 马 区 域 脑 脊 液 中 1 水 平 显 著 升 高 - 大 鼠 海 马 区 病 理 检 查 结 果 0 组 大 鼠 海 马 区 银 浸 染 色 表 明 有 老 年 斑 和 神 经 原 纤 维 缠 结 丝 存 在 确 认 0 组 大 鼠 发 生 图 - 电 生 理 记 录 组 和 0 组 各 随
期 刘 涛 王 文 婷 宋 海 峰 等 型 糖 尿 病 致 阿 尔 茨 海 默 病 损 伤 大 鼠 模 型 的 建 立 及 鉴 定 机 挑 选 只 大 鼠 行 海 马 神 经 元 灌 流 并 记 录 所 引 发 的 动 作 电 位 频 率 结 果 表 明 组 大 鼠 海 马 神 经 元 放 电 频 率 平 均 为 5( 而 0 组 大 鼠 海 马 神 经 元 放 电 频 率 平 均 为 5( 组 放 电 频 率 显 著 高 于 0 组 图 表. 各 组 大 鼠 建 模 后 穿 越 实 验 的 测 试 结 果 &)+''"")%")"'!'6)+ %6")""'&%'" )&+"' 组 别 数 量 只 第 周 第 周 普 通 饮 食 组 $$ # 组 $ 0 组 # $ 普 通 饮 食 组 与 组 比 较 无 明 显 差 异 组 与 0 组 比 次 数 图, 海 马 (&, 区 老 年 斑 和 神 经 原 纤 维 缠 结 丝 的 病 理 :%3 "&++3%)"'!'+6'"%"&C!" /'& "!)+6%)%&)&3"' :'% %+&!'&)"&' +6")&' 海 马 区 老 年 斑 银 浸 染 色 A 海 马 区 神 经 原 纤 维 缠 结 丝 银 浸 染 色 A 图 两 组 大 鼠 海 马 神 经 元 平 均 放 电 频 率 :%3;")&3"%'&)3"6)"C!"+6+3)+!'+6)&'% %+&!' "!)+'@ - 讨 论 临 床 观 察 表 明 岁 以 上 的 糖 尿 病 患 者 中 患 病 率 约 为 左 右 近 年 来 我 国 糖 尿 病 患 病 率 尤 其 是 患 病 率 显 著 增 加 最 近 年 糖 尿 病 流 行 情 况 更 为 严 重 相 应 地 我 国 的 患 病 率 也 在 逐 年 上 升 迄 今 尽 管 已 提 出 多 种 关 于 的 发 病 机 制 假 说 但 与 相 关 的 潜 在 发 病 机 制 仍 未 完 全 阐 明 这 与 缺 乏 相 应 合 适 的 动 物 模 型 有 密 切 关 系 长 期 以 来 国 内 外 不 少 专 家 都 致 力 于 寻 找 与 临 床 病 程 相 似 的 致 动 物 模 型 以 探 究 其 发 病 机 制 已 有 的 动 物 模 型 均 为 采 用 在 老 年 大 鼠 海 马 区 域 注 射 人 为 促 使 的 发 生 这 样 建 立 的 动 物 模 型 不 能 较 好 地 模 拟 致 自 然 过 程 认 可 度 并 不 高 本 研 究 采 用 高 脂 高 糖 饮 食 持 续 喂 养 老 年 大 鼠 模 拟 临 床 致 自 然 病 程 以 建 立 致 动 物 模 型 +)%' 水 迷 宫 实 验 检 测 表 明 致 模 型 大 鼠 在 确 诊 基 础 上 表 现 出 明 显 的 学 习 记 忆 功 能 障 碍 并 且 海 马 区 域 脑 脊 液 中 1 水 平 明 显 升 高 海 马 神 经 元 灌 流 后 记 录 的 动 作 电 位 频 率 也 显 著 下 降 病 理 检 查 结 果 表 明 中 枢 神 经 系 统 中 有 老 年 斑 和 神 经 原 纤 维 缠 结 丝 发 生 这 些 检 测 指 标 均 确 认 建 模 成 功 另 一 方 面 采 用 本 方 法 建 模 其 成 功 率 为 这 与 # 临 床 报 道 中 患 者 发 病 率 较 接 近 这 也 间 接 证 明 本 建 模 方 法 能 较 好 地 模 拟 致 的 临 床 过 程 采 用 本 方 法 建 模 的 科 学 性 较 强 但 本 建 模 方 法 也 有 其 不 足 一 是 建 模 周 期 长 二 是 建 模 成 本 较 高 需 要 我 们 在 今 后 的 科 研 工 作 不 断 完 善 已 有 研 究 表 明 致 神 经 系 统 损 伤 的 机 制 $ 主 要 包 括 高 血 糖 的 毒 性 作 用 脑 血 管 的 病 理 改 变 脑 血 管 改 变 脑 血 流 改 变 神 经 营 养 因 子 的 变 化 2::.2:1 神 经 调 质 的 改 变 2! 受 体 改 变 胰 岛 素 及 其 受 体 改 变 神 经 递 质 改 变 等 尽 管 目 前 对 认 知 功 能 障 碍 详 尽 的 神 经 机 制 尚 不 完 全 清 楚 但 有 研 究 表 明 条 件 下 中 枢 神 经 系 统 中 高 血 糖 的 直 接 毒 性 胰 岛 素 抵 抗 及 胰 岛 素 细 胞 信 号 转 导 异 常 高 胆 固 醇 血 症 毒 性 载 脂 蛋 白, 表 达 增 多 胰 岛 素 样 生 长 因 子 表 达 异 常., 基 因 异 常 和 炎 性 作 用 等 均 可 致 上 述 神 经 系 统 损 伤 发 生 最 终 导 致 大 脑 皮 层 及 脑 区 的 细 胞 外 间 隙 的 淀 粉 样 蛋 白 和 神 经 细 胞 内 多 聚 &! 蛋 白 的 沉 积 促 使 发 生 虽 然 目 前 致 的 发 病 机 制 仍 未 完 全 阐 明 但 建 立 了 科 学 可 靠 的 动 物 模 型 有 助 于 观 察 和 的 密 切 联 系 并 探 讨 致 的 发 病 机 制 进 而 为 防 治 药 物 开 发 提 供 帮 助 参 考 文 献 朱 向 阳 牛 保 峰 董 政 协 等 & 型 糖 尿 病 和 阿 尔 茨 海 默 病 关 系 的 研 究 进 展 & 医 学 综 述 #$(& $--'--!/%-)-&/" "(+#" #( )*" " & )*#($& 下 转 第 页
西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版 第 卷 蛋 白 表 达 逐 渐 升 高 神 经 元 的 凋 亡 也 逐 渐 增 多 认 知 功 能 减 退 也 逐 渐 加 重 同 时.5 组 晚 期 54 表 达 下 降 可 能 与 其 神 经 元 大 量 凋 亡 有 关 由 此 我 们 推 测 在 间 歇 低 氧 损 伤 的 初 期 54 表 达 弱 海 马 神 经 元 凋 亡 并 不 显 著 认 知 功 能 减 退 也 较 轻 随 着 低 氧 损 伤 的 持 续 存 在 54 的 表 达 增 强 并 激 活 了 其 介 导 的 各 种 凋 亡 通 路 导 致 神 经 元 大 量 凋 亡 神 经 元 丢 失 过 多 认 $ 知 功 能 减 退 也 随 之 加 重 54 等 的 研 究 亦 认 为 减 少 内 源 性 54 的 表 达 可 以 对 4/ 的 神 经 元 起 到 保 护 作 用 同 时 本 实 验 中 的 相 关 研 究 结 果 还 显 示 54 表 达 趋 势 与 细 胞 凋 亡 动 物 逃 避 潜 伏 期 时 间 呈 明 显 正 相 关 与 动 物 穿 越 目 标 象 限 时 间 呈 明 显 负 相 关 更 进 一 步 说 明 了 54 与 间 歇 低 氧 所 致 认 知 功 能 减 退 存 在 着 紧 密 的 联 系 综 上 所 述 本 研 究 表 明 间 歇 性 低 氧 复 氧 后 54 表 达 水 平 上 调 其 介 导 的 凋 亡 途 径 可 能 是 导 致 低 氧 损 伤 后 认 知 功 能 减 退 的 重 要 机 制 之 一 这 可 能 对 4/5/ 患 者 认 知 功 能 障 碍 的 治 疗 具 有 潜 在 的 意 义 参 考 文 献./2'-' %/.) 13))%/$2 )&$ ( #"+"""&/ 1"2##(& $).-$.%/'%!)!-/)%&0"( "#&0# $1$(& 赵 雅 宁 曹 书 华 郭 霞 等 & 葡 萄 籽 原 花 青 素 对 慢 性 间 歇 性 低 氧 大 鼠 脑 组 织 炎 症 反 应 及 学 习 记 忆 能 力 的 影 响 & 郑 州 大 学 学 报 医 学 版 (& 赵 雅 宁 李 建 民 张 盼 等 &0)) 增 强 子 结 合 蛋 白 同 源 蛋 白 在 高 血 压 全 脑 缺 血 大 鼠 海 马 区 的 表 达 & 西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版 (& 申 向 明 杨 期 东 谭 利 明 等 & 大 鼠 局 灶 闹 缺 血 再 灌 注 后 凋 亡 分 子 0-1 同 源 蛋 白 的 表 达 变 化 & 中 国 动 脉 硬 化 杂 志 $ (& 赵 卿 高 俊 鹏 李 文 伟 等 & 前 凋 亡 分 子 03214) 的 生 物 学 特 性 及 其 在 帕 金 森 病 发 病 中 的 意 义 & 国 际 神 经 病 学 神 经 外 科 学 杂 志 (& # 冯 靖 陈 宝 元 郭 美 南 等 & 间 歇 低 氧 气 体 环 境 模 型 的 建 立 & 天 津 医 科 大 学 学 报 (& $ 王 璋 司 良 毅 廖 友 斌 & 大 鼠 睡 眠 呼 吸 暂 停 综 合 征 动 物 模 型 的 建 立 & 中 国 实 验 动 物 学 报 (& 张 存 雪 李 源 周 永 海 等 & 慢 性 间 歇 低 氧 幼 鼠 认 知 损 伤 机 制 的 研 究 & 浙 江 医 学 #$(#& 李 琳 王 红 阳 陈 宝 元 等 & 重 度 间 歇 性 低 氧 对 大 鼠 认 知 功 能 及 海 马 超 微 结 构 的 影 响 & 西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版 $#($& 2$3/) 3&-""&5-$## ($& -$-5$)/2-632 3&0321"##( ## )5 &! 0##(& 和 亚 强 马 洪 伟 付 文 亮 等 & 糖 尿 病 海 马 损 伤 与 认 知 功 能 障 碍 研 究 进 展 & 承 德 医 学 院 学 报 ##(& 陈 志 则 钱 巍 祁 月 红 等 & 大 鼠 全 脑 缺 血 再 灌 注 损 伤 后 神 经 元 凋 亡 及 认 知 功 能 的 研 究 & 四 川 医 学 (& 史 清 海 伏 建 峰 葛 迪 等 & 急 性 低 压 低 氧 应 激 导 致 大 鼠 认 知 功 能 损 伤 研 究 & 西 北 国 防 医 学 杂 (#& 穆 卫 卫 程 晓 莹 张 艳 等 &0-1 与 阿 尔 茨 海 默 病 & 中 国 神 经 免 疫 学 与 神 经 病 学 杂 志 #(& #422' 1!)-.2 )--2'2- &4# ("## -( "#"0321#&-0 #($& $032 63)' 463 &0-1 " 0321"7 "&$ $(& 编 辑 卓 选 鹏 上 接 第 页 "&)*##(#$&!/)$$3)!'-&!" # 吕 继 辉 周 爱 红 张 力 等 & 阿 尔 茨 海 默 病 精 神 行 为 症 状 复 发 的 危 )*"&) ##& 险 因 素 和 特 征 & 中 国 神 经 精 神 疾 病 杂 志 ##( )#1.!"#(& #& -/60)'4!$0315'&) # $ 石 森 & 型 糖 尿 病 与 阿 尔 茨 海 默 病 相 关 性 探 讨 & 继 续 医 学 教 "#)*"" &)# 育 (& '##$($&!).8)'4./&/#"#"( 张 敏 李 小 华 宋 达 琳 & 降 糖 药 物 阿 尔 茨 海 默 病 治 疗 的 新 思 #&00 )#$(& 路 & 中 国 老 年 保 健 医 学 #(& 03--.) 4%/..-!)4'- %.24-)1&..03)/!63)2.'&)!1#( + "( " " )*"( " )*"&)'##(& *#("#" )*D " 编 辑 卓 选 鹏