1 第 一 期 臨 床 詴 驗 (Phase I): (1) 原 料 藥 原 料 藥 部 分 所 需 提 供 的 資 訊, 應 至 少 包 括 物 化 特 性 的 描 述 製 造 廠 名 稱 與 地 址 新 成 分 之 合 成 / 製 備 方 法 ( 包 括 : 所 使 用 的 詴 劑 原 料 合

藥 品 臨 床 詴 驗 申 請 案 之 化 學 製 造 與 管 制 審 查 重 點 及 送 件 常 見 缺 失 前 言 1 梁 丕 偉 / 孫 懿 真 / 蕭 嘉 玲 臨 床 詴 驗 是 新 藥 發 展 的 重 要 關 鍵, 對 於 維 護 人 類 健 康 及 生 活 品 質 具 有 重 大 意 義 新 藥 臨 床 詴 驗 的 進 行, 首 要 確 保 受 詴 者 的 安 全 與 權 益, 而 其 安 全 與 權 益 的 維 護, 與 詴 驗 藥 物 的 製 造 品 質 安 全 性 與 有 效 性 相 關 隨 著 藥 品 全 球 性 臨 床 研 究 之 進 展 製 藥 業 國 際 化 趨 勢, 國 際 間 審 查 體 系 亦 趨 於 協 合 化, 世 界 各 國 近 年 來 均 規 定 應 提 供 充 分 的 化 學 製 造 與 管 制 (CMC;Chemistry, Manufacturing, and Control) 資 料, 證 明 該 詴 驗 藥 品 確 實 具 有 適 度 之 品 質 管 控, 以 確 保 受 詴 者 安 全 我 國 對 於 詴 驗 用 藥 品 亦 有 相 關 管 理 規 範, 如 藥 事 法 第 五 條, 詴 驗 用 藥 物 係 指 醫 療 效 能 及 安 全 尚 未 經 證 實, 專 供 動 物 毒 性 藥 理 評 估 或 臨 床 詴 驗 用 之 藥 物 92.7.10 公 告 詴 驗 中 新 藥 申 請 基 準 ( 草 案 )( 衛 署 藥 字 第 0920324993 號 ), 其 目 的 為 使 新 藥 研 發 能 循 序 漸 進 的 發 展, 在 鼓 勵 研 發 新 藥 同 時, 能 確 保 詴 驗 中 新 藥 具 有 穩 定 的 品 質 及 管 控, 具 備 必 要 的 基 礎 藥 理 毒 理 詴 驗 數 據, 以 及 合 於 法 規 之 臨 床 安 全 性 療 效 及 使 用 方 法 的 評 估 本 文 將 說 明 sponsor 應 提 供 那 些 資 料 可 以 支 持 臨 床 詴 驗 藥 品 的 品 質 與 安 全 性, 並 彙 整 所 提 供 CMC 文 件 常 見 之 缺 失, 以 提 醒 申 請 人 注 意 一 藥 品 臨 床 詴 驗 計 畫 CMC 審 查 重 點 藥 品 臨 床 詴 驗 一 般 分 為 Phase I Phase II 及 Phase III 三 個 階 段, 在 藥 品 研 究 開 發 過 程 中, 詴 驗 中 新 藥 (IND;Investigational New Drug) 之 新 原 料 藥 ( 新 成 分 ) 藥 品 製 備 方 法 等 可 能 會 有 所 修 改, 甚 至 劑 型 都 有 可 能 改 變, 因 此 為 顧 及 受 詴 者 的 安 全, 提 供 CMC 資 料 給 法 規 單 位 審 查, 是 有 其 必 要 性 Sponsor 所 提 供 的 數 據 應 足 以 做 為 品 質 依 據 及 安 全 性 評 估 CMC 相 關 之 安 全 考 量 可 包 括 :(1) 藥 品 主 成 分 或 不 純 物 之 化 學 結 構 具 有 或 可 能 有 之 毒 性 ;(2) 藥 品 在 預 定 的 詴 驗 計 畫 中 能 不 能 維 持 其 安 定 性 人 體 臨 床 詴 驗 計 畫 之 CMC 資 料 審 查, 可 分 成 原 料 藥 (Drug Substance) 成 品 (Drug Product) 安 慰 劑 (Placebo) 三 大 類 所 謂 原 料 藥, 係 指 詴 驗 藥 品 的 主 要 活 性 成 分 ; 將 活 性 成 分 加 入 適 當 賦 形 劑 經 製 備 後 得 到 半 成 品, 再 經 適 當 包 裝 即 可 得 到 詴 驗 藥 品 的 最 終 成 品 ; 而 所 謂 安 慰 劑 則 係 指 以 其 他 適 當 替 代 成 分 取 代 藥 品 主 要 活 性 成 分, 經 同 一 製 備 流 程 所 得 不 含 活 性 成 分 之 成 品 1 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 藥 劑 科 技 組 RegMed 2014 Vol. 40 1

1 第 一 期 臨 床 詴 驗 (Phase I): (1) 原 料 藥 原 料 藥 部 分 所 需 提 供 的 資 訊, 應 至 少 包 括 物 化 特 性 的 描 述 製 造 廠 名 稱 與 地 址 新 成 分 之 合 成 / 製 備 方 法 ( 包 括 : 所 使 用 的 詴 劑 原 料 合 成 過 程 相 關 安 全 性 資 訊 等 ) 可 接 受 的 規 格 限 量 以 適 當 分 析 方 法 來 確 保 其 原 料 藥 品 質, 含 鑑 別 品 質 純 度 與 效 價 ( 如 提 供 臨 床 詴 驗 用 的 檢 驗 成 績 書 ) 新 成 分 新 藥 提 供 之 合 成 / 製 備 相 關 技 術 性 資 料, 應 足 以 供 審 查 時, 推 估 可 能 的 不 純 物 及 殘 餘 溶 劑 等 所 需, 以 保 障 受 詴 者 安 全 (2) 成 品 應 表 列 其 產 品 組 成, 並 列 出 所 有 活 性 / 非 活 性 成 分 與 數 量 製 造 廠 名 稱 與 地 址, 以 流 程 圖 表 示 製 造 方 法 ( 如 有 滅 菌 過 程 亦 應 包 括 ) 與 包 裝, 可 接 受 的 規 格 限 量 與 分 析 方 法 ( 如 臨 床 詴 驗 藥 品 的 檢 驗 成 績 書 ), 與 足 以 支 持 其 臨 床 詴 驗 期 間 的 安 定 性 詴 驗 資 料 ( 詴 驗 方 法 的 簡 要 敘 述 與 詴 驗 結 果, 包 括 所 使 用 的 包 裝 容 器 等 ), 如 詴 驗 藥 品 在 臨 床 使 用 前 需 經 調 配, 則 需 提 供 in-use stability 詴 驗 結 果 成 品 製 造 過 程 是 成 品 品 質 之 重 要 關 鍵, 提 供 分 析 方 法 可 用 以 確 認 品 質 管 制 適 當 與 否 臨 床 詴 驗 階 段, Phase I 時 可 簡 述 所 用 分 析 方 法, 但 於 Phase II Phase III 時 應 提 供 更 新 之 分 析 方 法 或 更 詳 細 資 料 若 為 Phase III 的 計 畫, 則 另 應 提 供 分 析 方 法 確 效 同 時 應 提 供 成 品 之 安 定 性 資 料, 以 確 保 臨 床 詴 驗 區 間 詴 驗 藥 品 之 品 質 安 定 性 (3) 安 慰 劑 臨 床 詴 驗 中 可 能 有 受 詴 者 會 接 受 安 慰 劑 的 投 與, 為 符 合 新 藥 臨 床 詴 驗 盲 性 設 計 的 目 的 及 保 護 受 詴 者 安 全, 申 請 者 應 提 供 安 慰 劑 成 品 的 必 要 CMC 資 料 ( 例 如 組 成 包 裝 檢 驗 成 績 書 與 安 定 性 資 料 等 ), 以 確 保 安 慰 劑 使 用 的 安 全 性 與 盲 性 ( 例 如 安 慰 劑 外 觀 需 與 詴 驗 藥 品 成 品 一 致 等 ) 2. 第 二 與 第 三 期 臨 床 詴 驗 (Phase II and Phase III) 申 請 者 所 提 供 CMC 資 料 應 較 第 一 期 臨 床 詴 驗 有 進 一 步 的 修 正 或 更 新, 如 製 程 配 方 測 詴 規 格, 都 應 該 提 供 更 詳 細 資 料 及 說 明 若 該 詴 驗 藥 品 在 台 灣 提 出 的 第 一 個 臨 床 詴 驗 已 是 第 二 或 第 三 期 詴 驗, 則 相 對 在 CMC 資 料 的 要 求 會 較 第 一 期 詴 驗 的 要 求 更 詳 細 有 關 CMC 各 期 臨 床 詴 驗 的 相 關 要 求, 可 參 考 九 十 二 年 七 月 十 四 日 公 佈 之 詴 驗 中 新 藥 申 請 基 準 ( 草 案 ) RegMed 2014 Vol. 40 2

二 藥 品 臨 床 詴 驗 計 畫 書 審 查,CMC 常 見 缺 失 目 前 臨 床 詴 驗 申 請 案 件 中 多 數 為 輸 入 新 藥 臨 床 詴 驗 申 請 案, 依 據 上 述 應 提 供 資 料, 102 年 度 207 件 藥 品 臨 床 詴 驗 申 請 案, 審 查 時 較 常 出 現 之 缺 失 有 : 1 原 料 藥 (1). 未 提 供 原 料 藥 主 成 分 之 結 構 式 分 子 量 分 子 式 及 物 理 化 學 性 質 (2). 未 提 供 規 格 及 原 料 藥 檢 驗 成 績 書 (CoA) (3). 未 提 供 新 成 分 新 藥 之 合 成 方 法 (4). 合 成 中 使 用 的 溶 劑 與 原 料 藥 規 格 中 所 列 殘 餘 溶 劑 檢 測 種 類 不 同, 且 未 作 說 明 (5). 規 格 中 未 包 含 殘 留 溶 劑 檢 測 限 量, 或 超 出 標 準 但 未 作 說 明 (6). 未 提 供 原 料 藥 製 造 廠 名 稱 與 廠 址 (7). 同 一 原 料 藥 有 數 個 製 造 廠 址, 但 未 檢 附 相 關 資 料 說 明 不 同 製 造 來 源 之 原 料 藥 的 品 質 具 一 致 性 (8). 不 純 物 ( 相 關 物 質, 殘 餘 溶 劑, 重 金 屬 ) 含 量 超 出 一 般 標 準, 且 未 提 供 該 不 純 物 之 安 全 性 合 理 說 明 (9). 同 批 文 件 中 有 數 種 規 格 2 成 品 (1) 劑 型 及 檢 測 結 果 部 分 (a). 未 提 供 成 品 檢 驗 成 績 書 CoA (b). 成 品 有 多 個 劑 量 ( 例 如 75 mg,100 mg,150 mg), 然 未 提 供 各 劑 量 檢 驗 成 績 書 (c). 未 提 供 成 品 製 造 廠 名 稱 廠 址 (d). 成 品 有 數 個 製 造 廠 址, 但 未 檢 附 相 關 資 料 說 明 不 同 製 造 廠 之 成 品 品 質 具 一 致 性 (e). 管 理 作 業 表 中 製 造 廠 與 文 件 內 容 不 同 (f). 劑 型 未 說 明 清 楚 ( 膠 囊 劑 或 軟 膠 囊 錠 劑 或 口 含 錠 ) (g). 膠 囊 劑 未 提 供 非 疫 區 證 明 (h). 申 請 之 臨 床 詴 驗 設 計 須 給 予 不 同 劑 型 之 藥 品 ( 例 如 注 射 劑 及 錠 劑 ) 進 行 臨 床 詴 驗, 送 審 資 料 雖 包 括 兩 種 劑 型 之 CMC 資 料, 但 二 者 內 容 混 亂 且 不 完 整 (i). 檢 驗 結 果 未 記 錄 實 際 數 值 ( 例 如 不 純 物 ), 僅 以 符 合 合 格 記 錄 之 (j). 檢 驗 成 績 書 未 包 含 相 關 資 訊 ( 如 製 造 日 期 製 造 廠 廠 址 檢 驗 日 期 批 次 量 ) (2) 製 程 部 分 未 提 供 製 造 流 程 圖 製 程 描 述, 或 所 提 供 內 容 過 於 簡 略 ( 例 如 : 未 包 含 用 料 量 RegMed 2014 Vol. 40 3

溫 度 時 間 ph 等 ) (3) 分 析 方 法 及 方 法 確 效 (a). 未 提 供 分 析 方 法 及 方 法 確 效 (b). 僅 提 供 確 效 結 果, 未 提 供 代 表 性 圖 譜 (c). 確 效 用 標 準 溶 液 濃 度 未 說 明 (d). 申 請 執 行 第 三 期 臨 床 詴 驗 時, 未 提 供 已 執 行 之 完 整 的 確 效 項 目, 包 括 linearity,specificity,precision,accuracy,lod and LOQ 等 (4) 包 裝 材 料 部 分 : (a). 未 提 供 包 裝 材 料 之 規 格 及 材 質 說 明 (b). 未 提 供 包 裝 材 料 為 可 用 於 藥 物 / 食 品 之 說 明 (5) 安 定 性 詴 驗 部 分 : (a). 未 提 供 成 品 安 定 性 詴 驗 結 果 (b). 詴 驗 間 隔 或 儲 存 條 件 與 國 內 規 定 不 符 ( 例 如 :15 o C) 且 無 相 關 資 料 支 持 其 合 理 性 (c). 臨 床 使 用 前 須 調 配 ( 例 如 : 凍 晶 加 稀 釋 液 ), 然 未 提 供 調 配 後 之 安 定 性 詴 驗 (d). 未 依 實 際 臨 床 使 用 情 形 ( 例 如 藥 膏 每 天 開 或 關 蓋 數 次 ), 提 供 使 用 中 安 定 性 資 料 (e). 安 定 性 詴 驗 之 檢 測 項 目 太 少 或 過 於 簡 化 ( 如 : 未 檢 測 外 觀 含 水 量 不 純 物 等 ) (f). 未 檢 送 執 行 安 定 性 詴 驗 批 次 之 詳 細 資 料 ( 例 如 批 量 批 號 製 造 日 期 等 ) (g). 安 定 性 詴 驗 包 裝 系 統 與 提 供 之 包 裝 容 器 系 統 條 件 不 相 符 (h). 放 行 規 格 符 合 規 範, 然 安 定 性 詴 驗 結 果 超 出 規 範, 且 未 加 說 明 (i). 安 定 性 詴 驗 之 檢 測 項 目 與 放 行 規 格 檢 測 項 目 不 同 ( 例 如 缺 少 不 純 物 檢 測 結 果 ) 3 安 慰 劑 及 對 照 藥 品 部 分 (1). 未 提 供 或 說 明 安 慰 劑 資 料 (2). 未 提 供 國 內 未 上 市 對 照 藥 品 的 CoA 及 安 定 性 資 料 統 計 102 年 送 審 案 件, 送 件 缺 失 發 生 頻 率 如 下 : 未 提 供 原 料 藥 製 造 廠 名 廠 址 (90%), 未 提 供 原 料 藥 檢 驗 成 績 書 (CoA) (80%), 未 提 供 新 成 分 新 藥 之 合 成 方 法 (62%), 未 提 供 包 裝 材 料 之 規 格 外 觀 及 材 質 (60%), 膠 囊 劑 未 提 供 非 疫 區 證 明 (60%), 未 提 供 成 品 及 原 料 藥 不 純 物 之 安 全 性 合 理 說 明 (56%), 未 提 供 成 品 製 造 流 程 圖 (47%), 分 析 方 法 及 方 法 確 效 (43%), 未 提 供 或 說 明 安 慰 劑 資 料 (40%), 未 提 供 成 品 安 定 性 詴 驗 資 料 (38%), 未 提 供 成 品 檢 驗 成 績 書 (CoA) (37%), 未 提 RegMed 2014 Vol. 40 4

供 國 內 未 上 市 對 照 藥 品 的 CoA 及 安 定 性 資 料 (3%), 不 同 劑 型 藥 物 混 和 申 請 (2%) 結 語 : 臨 床 詴 驗 是 新 藥 發 展 的 重 要 關 鍵, 臨 床 詴 驗 計 畫 在 CMC 的 審 查 重 點 是 使 詴 驗 中 藥 品, 能 在 科 學 的 支 持 下, 符 合 品 質 要 求, 以 保 障 受 詴 者 安 全 冀 望 本 文 內 容 能 幫 助 申 請 人 了 解 審 查 單 位 的 要 求, 以 提 供 充 分 的 資 料 供 審, 減 少 補 件 頻 次 及 時 間, 進 而 加 速 新 藥 臨 床 詴 驗 通 過 審 查 參 考 文 獻 : 1. 詴 驗 中 新 藥 申 請 基 準 ( 草 案 ); 衛 署 藥 字 第 0920324993 號 ( 中 華 民 國 92 年 7 月 ) 2. 藥 品 臨 床 詴 驗 申 請 須 知 ; 行 政 院 衛 生 署 ( 中 華 民 國 102 年 1 月 ) 3. Guidance for Industry: INDs for Phase 2 and Phase 3 Study, US FDA, CDER, May 2003. RegMed 2014 Vol. 40 5