重症手足口病危险因素的Meta分析

重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 的 Meta 分 析 秦 伟 1, 袁 慧 2, 杨 涛 1, 潘 晓 芳 2, 孙 丹 3 1. 六 安 市 疾 病 预 防 控 制 中 心, 安 徽 省 六 安 市 237008 2. 皖 南 医 学 院 公 共 卫 生 学 院, 安 徽 省 芜 湖 市 241002 3. 安 徽 医 科 大 学 公 共 卫 生 学 院, 安 徽 省 合 肥 市 230032 摘 要 : 目 的 探 讨 重 症 手 足 口 病 的 主 要 危 险 因 素, 为 其 早 期 识 别 和 救 治 提 供 科 学 依 据 方 法 采 用 Stata10 软 件, 对 我 国 2000 年 -2013 年 国 内 公 开 报 道 的 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 的 病 例 - 对 照 研 究 资 料 进 行 Meta 分 析 结 果 纳 入 到 本 研 究 的 文 献 共 12 篇, 累 计 调 查 2330 人, 其 中 病 例 组 785 人, 对 照 组 1545 人 主 要 危 险 因 素 包 括 年 龄 小 于 3 岁 精 神 差 颈 抵 抗 神 经 反 射 异 常 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 感 染 病 毒 为 EV71 发 热 大 于 39 外 周 血 WBC>12 10^9/L 和 有 呕 吐 症 状, 合 并 后 的 OR 值 和 95%CI 分 别 为 3.07(2.23-4.23) 65.88(30.46-142.48) 55.02(19.70-153.67) 34.78(11.91-101.51) 20.33(12.23-33.80) 8.75(6.19-12.36) 4.40(3.26-5.93) 和 3.21(1.27-8.11) 3.19(1.39-7.34) 颈 抵 抗 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 有 呕 吐 症 状 和 外 周 血 WBC>12 10^9/L 等 4 个 危 险 因 素 存 在 发 表 偏 倚, 其 余 5 个 危 险 因 素 无 发 表 偏 倚 经 敏 感 性 分 析, 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 有 呕 吐 症 状 和 外 周 血 WBC>12 10^9/L 等 3 个 危 险 因 素 的 合 并 OR 值 结 果 不 稳 定, 其 余 各 危 险 因 素 合 并 OR 值 结 果 基 本 稳 定 结 论 患 儿 精 神 差 神 经 反 射 异 常 感 染 病 毒 为 EV71 发 热 大 于 39 和 年 龄 小 于 3 岁 等 是 重 症 手 足 口 病 的 可 靠 危 险 因 素, 临 床 医 师 在 诊 疗 过 程 中 应 加 强 对 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 的 综 合 识 别, 及 早 采 取 干 预 措 施, 以 降 低 重 症 病 例 发 病 率 和 死 亡 率 关 键 词 : 手 足 口 病 ; 危 险 因 素 ;Meta 分 析 手 足 口 病 (hand-foot-mouth-disease,hfmd) 是 由 多 种 人 肠 道 病 毒 引 起 的 一 种 儿 童 常 见 传 染 病, 以 发 热 和 手 足 口 腔 等 部 位 的 皮 疹 或 疱 疹 为 主 要 症 状 少 数 患 者 出 现 无 菌 性 脑 膜 炎 脑 炎 急 性 弛 缓 性 麻 痹 神 经 源 性 肺 水 肿 和 心 肌 炎 等, 从 而 迅 速 进 展 成 为 重 症 手 足 口 病 患 者, 其 病 情 凶 险, 病 死 率 高 由 于 该 病 目 前 尚 无 特 异 性 免 疫 和 治 疗 手 段, 因 此 早 期 识 别 重 症 病 例, 采 取 针 对 性 干 预 措 施 是 降 低 重 症 病 例 发 病 和 死 亡 的 关 键 此 前, 国 内 不 少 学 者 对 手 足 口 病 发 病 危 险 因 素 进 行 了 系 统 的 评 价 [1,2], 但 尚 未 具 体 到 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 的 评 价 本 文 通 过 对 2000-2013 年 国 内 公 开 报 道 的 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 的 文 献 进 行 了 Meta 分 析, 旨 在 探 讨 当 前 我 国 重 症 手 足 口 病 的 主 要 危 险 因 素, 为 其 早 期 识 别 和 救 治 提 供 科 学 依 据 1 材 料 和 方 法 1.1 资 料 来 源 通 过 计 算 机 检 索 中 国 学 术 期 刊 网 络 出 版 总 库 万 方 期 刊 数 据 库 重 庆 维 普 和 中 国 医 院 知 识 总 库 结 合 人 工 查 阅 等 方 法, 收 集 2000-2013 年 国 内 公 开 发 表 的 有 关 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 的 病 例 对 照 研 究 文 献 使 用 题 名 并 且 题 名 和 关 键 词 并 且 关 键 词 2 个 检 索 项, 以 重 症 手 足 口 病 并 且 病 例 对 照 或 危 险 因 素 和 重 症 并 且 手 足 口 病 并 且 病 例 对 照 或 危 险 因 素 方 式 开 展 全 面 检 索 1.2 重 症 手 足 口 病 定 义 指 符 合 卫 生 部 手 足 口 病 预 防 控 制 指 南 (2009 版 ) 和 手 足 口 病 诊 疗 指 南 (2010 年 版 ) 重 症 手 足 口 病 诊 断 标 准 的 病 例 1.3 文 献 纳 入 和 排 除 标 准 纳 入 标 准 :12000-2013 年 国 内 公 开 发 表 的 病 例 对 照 研 究 ;2 病

例 及 对 照 的 人 群 情 况 清 楚, 且 能 提 供 完 整 的 暴 露 基 础 数 据 ;3 暴 露 的 定 义 基 本 相 似 排 除 标 准 :1 仅 对 重 症 手 足 口 病 相 关 影 响 因 素 流 行 病 学 特 征 等 开 展 分 析, 而 非 病 例 对 照 研 究 ; 2 对 手 足 口 病 合 并 肺 水 肿 脑 干 脑 炎 心 肺 功 能 衰 竭 等 其 他 疾 病 危 险 因 素 开 展 分 析 的 文 献 ; 3 病 例 报 告 病 例 监 测 综 述 等 ;4 其 他 无 法 获 得 完 整 的 暴 露 基 础 数 据 或 与 本 文 研 究 目 的 无 关 的 文 献 1.4 分 析 步 骤 1 对 纳 入 的 文 献 进 行 异 质 性 分 析 根 据 数 据 Q 检 验 计 算 的 P 值 选 择 Meta 分 析 的 模 型, 若 P>0.05, 选 择 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析, 若 P<0.05 时 选 择 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 2 进 行 效 应 量 合 并 统 计 分 析 采 用 Z 检 验, 若 P>0.05, 多 个 研 究 的 合 并 统 计 量 无 统 计 学 意 义 ; 若 P<0.05, 多 个 研 究 的 合 并 统 计 量 有 统 计 学 意 义 3 发 表 偏 倚 分 析 通 过 Egger's 检 验 来 确 定 是 否 存 在 发 表 偏 倚, 当 P>0.05 时 认 为 存 在 发 表 偏 倚 ; 当 P<0.05 时 认 为 不 存 在 发 表 偏 倚 4 进 行 敏 感 性 分 析 应 用 固 定 效 应 模 型 和 随 机 效 应 模 型 分 别 计 算 并 比 较 主 要 危 险 因 素 合 并 后 的 OR 值, 其 结 果 的 一 致 性 可 反 映 合 并 结 果 的 可 靠 性 [3] 1.5 统 计 方 法 使 用 EXCEL2010 软 件 收 集 分 析 纳 入 文 献 的 基 本 数 据, 采 用 Stata10 统 计 软 件 进 行 异 质 性 检 验 合 并 OR 值 及 计 算 95%CI 和 发 病 偏 倚 分 析, 检 验 水 准 α=0.05 2 结 果 2.1 纳 入 文 献 基 本 情 况 剔 除 重 复 文 献 后 共 检 索 出 文 献 49 篇, 按 照 本 文 制 定 的 文 献 纳 入 标 准, 通 过 阅 读 标 题 摘 要 等 方 式 排 除 非 手 足 口 病 危 险 因 素 研 究 对 手 足 口 病 合 并 症 的 研 究 仅 分 析 流 行 病 学 特 征 综 述 和 病 例 报 告 等 文 献 32 篇, 初 步 纳 入 文 献 17 篇 进 一 步 阅 读 全 文, 排 除 无 法 获 得 完 整 的 暴 露 基 础 数 据 的 文 献 5 篇, 最 终 纳 入 到 本 研 究 的 文 献 共 12 篇 [4-15], 见 图 1 被 纳 入 的 文 献 累 计 调 查 2330 人, 其 中 病 例 组 785 人, 对 照 组 1545 人 剔 除 重 复 文 献 后 共 检 索 出 文 献 49 篇 初 步 纳 入 相 关 文 献 17 篇 阅 读 标 题 摘 要 等 方 式 排 除 : 非 手 足 口 病 危 险 因 素 研 究 12 篇 手 足 口 病 合 并 症 研 究 8 篇 综 述 和 病 例 报 告 4 篇 描 述 性 研 究 1 篇, 其 他 7 篇 阅 读 全 文, 排 除 5 篇 不 符 合 纳 入 标 准 的 文 献 最 终 纳 入 相 关 文 献 12 篇 图 1 文 献 纳 入 流 程 图 2.2 文 献 异 质 性 分 析 根 据 对 12 篇 文 献 关 于 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 报 道 结 果, 筛 选 出 的 暴 露 定 义 和 赋 值 基 本 情 况 相 似, 且 可 纳 入 文 献 数 超 过 3 个 的 主 要 危 险 因 素 有 患 儿 有 颈 抵 抗 精 神 差 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 神 经 反 射 异 常 感 染 病 毒 为 EV71 发 热 大 于 39 有 呕 吐 症

状 外 周 血 WBC>12 10^9/L 和 年 龄 小 于 3 岁 等 对 9 个 主 要 危 险 因 素 进 行 异 质 性 分 析, 其 中 外 周 血 WBC>12 10^9/L 和 有 呕 吐 症 状 2 个 危 险 因 素 各 研 究 资 料 间 异 质 性 分 析 结 果 为,P< 0.05 且 I 2 超 过 70%, 提 示 存 在 明 显 异 质 性, 因 此 选 择 随 机 效 应 模 型 进 行 分 析 精 神 差 颈 抵 抗 年 龄 小 于 3 岁 感 染 病 毒 为 EV71 和 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 等 5 个 危 险 因 素 各 研 究 资 料 间 异 质 性 分 析 结 果 为,P>0.05 且 I 2 低 于 50%, 提 示 无 异 质 性, 选 择 固 定 效 应 模 型 进 行 分 析 神 经 反 射 异 常 发 热 大 于 39 等 2 个 危 险 因 素 虽 然 异 质 性 分 析 结 果 显 示 P>0.05, 但 其 I 2 值 均 超 过 50%, 因 此 可 能 存 在 一 定 异 质 性, 按 本 研 究 制 定 的 标 准, 认 为 其 异 质 性 可 以 接 受, 因 此 也 选 择 固 定 效 应 模 型 进 行 分 析, 详 见 表 1 表 1 12 篇 文 献 关 于 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 研 究 的 异 质 性 分 析 结 果 危 险 因 素 文 献 编 号 Q 值 P 值 I 2 精 神 差 4,5,6,7,14 1.04 0.903 0 颈 抵 抗 4,5,10,14 1.9 0.593 0 神 经 反 射 异 常 4,5,12,14 7.77 0.051 61.4 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 4,5,6,7,9,11,13,14 12.08 0.098 42 感 染 病 毒 为 EV71 6,7,8,10,11,12,15 5.49 0.483 0 发 热 大 于 39 4,5,6,9,13,14 10.02 0.075 50 外 周 血 WBC>12 10^9/L 4,5,10,14 40.87 <0.05 92.7 有 呕 吐 症 状 4,5,7,9,11,13,14 26.12 <0.05 77 年 龄 小 于 3 岁 4,5,8,9,14 6.83 0.145 41.5 2.3 合 并 效 应 量 估 计 本 研 究 Meta 分 析 结 果 显 示, 精 神 差 颈 抵 抗 神 经 反 射 异 常 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 感 染 病 毒 为 EV71 发 热 大 于 39 外 周 血 WBC>12 10^9/L 有 呕 吐 症 状 和 年 龄 小 于 3 岁 等 合 并 后 OR 值 分 别 为 65.88 55.02 34.78 20.33 8.75 4.40 3.21 3.19 和 3.07 合 并 后 OR 值 均 大 于 1, 且 经 Z 检 验 均 有 统 计 学 意 义 (P<0.05), 合 并 后 OR 值 居 前 3 位 的 危 险 因 素 为 患 儿 精 神 差 (OR=65.88) 患 儿 有 颈 抵 抗 (OR=55.02) 和 患 儿 神 经 反 射 异 常 (OR=34.78), 详 见 表 2 表 2 重 症 手 足 口 病 主 要 危 险 因 素 Meta 分 析 结 果 危 险 因 素 模 型 类 型 合 并 后 OR 值 合 并 效 应 量 检 验 OR 95%CI Z 值 P 值 精 神 差 固 定 效 应 模 型 65.88 30.46-142.48 10.64 <0.05 颈 抵 抗 固 定 效 应 模 型 55.02 19.70-153.67 7.65 <0.05 神 经 反 射 异 常 固 定 效 应 模 型 34.78 11.91-101.51 6.49 <0.05 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 固 定 效 应 模 型 20.33 12.23-33.80 11.62 <0.05 感 染 病 毒 为 EV71 固 定 效 应 模 型 8.75 6.19-12.36 12.30 <0.05 发 热 大 于 39 固 定 效 应 模 型 4.40 3.26-5.93 9.69 <0.05 外 周 血 WBC>12 10^9/L 随 机 效 应 模 型 3.21 1.27-8.11 2.46 0.014 有 呕 吐 症 状 随 机 效 应 模 型 3.19 1.39-7.34 2.73 0.006

年 龄 小 于 3 岁 固 定 效 应 模 型 3.07 2.23-4.23 6.88 <0.05 2.4 发 表 偏 倚 分 析 将 9 个 主 要 危 险 因 素 对 应 的 文 献 逐 个 通 过 Egger's 检 验 进 行 发 表 偏 倚 分 析, 结 果 显 示 颈 抵 抗 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 有 呕 吐 症 状 和 外 周 血 WBC>12 10^9/L 等 4 个 危 险 因 素 Egger's 检 验 显 示 差 异 有 统 计 学 意 义 (P<0.05), 说 明 存 在 发 表 偏 倚 ; 其 余 5 个 危 险 因 素 Egger's 检 验 结 果 显 示 P>0.05, 提 示 不 存 在 发 表 偏 倚, 详 见 表 3 表 3 重 症 手 足 口 病 主 要 危 险 因 素 发 表 偏 倚 分 析 结 果 Egger's 检 验 结 果 危 险 因 素 t 值 P 值 是 否 存 在 发 表 偏 倚 颈 抵 抗 -16.85 0.004 是 精 神 差 2.24 0.111 否 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 3.14 0.020 是 神 经 反 射 异 常 -0.97 0.433 否 感 染 病 毒 为 EV71 0.18 0.868 否 发 热 大 于 39 1.34 0.251 否 有 呕 吐 症 状 6.55 0.001 是 外 周 血 WBC>12 10^9/L 6.14 0.026 是 年 龄 小 于 3 岁 1.89 0.156 否 2.5 敏 感 性 分 析 对 手 足 口 病 重 症 发 生 的 9 个 主 要 危 险 因 素 分 别 用 固 定 效 应 模 型 和 随 机 效 应 模 型 计 算 合 并 后 的 OR 值 及 其 95%CI, 结 果 显 示 颈 抵 抗 精 神 差 神 经 反 射 异 常 感 染 病 毒 为 EV71 发 热 大 于 39 和 年 龄 小 于 3 岁 的 结 果 非 常 接 近, 说 明 上 述 6 个 危 险 因 素 合 并 结 果 基 本 稳 定 可 靠 患 儿 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 有 呕 吐 症 状 和 外 周 血 WBC>12 10^9/L 等 3 个 危 险 因 素 的 合 并 结 果 差 异 较 大, 结 果 不 稳 定, 详 见 表 4 表 4 重 症 手 足 口 病 主 要 危 险 因 素 固 定 效 应 模 型 和 随 机 效 应 模 型 合 并 OR 结 果 比 较 危 险 因 素 固 定 效 应 模 型 OR 值 (95%CI) 随 机 效 应 模 型 OR 值 (95%CI) 颈 抵 抗 55.02(19.70,153.67) 55.02(19.70,153.67) 精 神 差 65.88(30.46,142.48) 65.88(30.46,142.48) 患 儿 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 20.33(12.23,33.80) 24.71(12.04,50.73) 神 经 反 射 异 常 34.78(11.91,101.51) 34.31(6.11,192.53) 感 染 病 毒 为 EV71 8.75(6.19,12.36) 8.75(6.19,12.36) 发 热 大 于 39 4.40(3.26,5.93) 4.66(3.01,7.21) 有 呕 吐 症 状 1.68(1.20,2.36) 3.19(1.39,7.34) 外 周 血 WBC>12 10^9/L 1.36(1.22,1.51) 3.21(1.27,8.11) 年 龄 小 于 3 岁 3.07(2.23,4.23) 3.32(2.14,5.15) 3 讨 论 Meta 分 析 由 Beecher 在 1955 年 最 先 提 出, 并 由 Glass 在 1977 年 首 次 命 名, 目 前 在 教 育 学 心 理 学 社 会 科 学 循 证 医 学 和 循 证 卫 生 管 理 中 得 到 了 越 来 越 广 泛 的 应 用 [16] 它 是 将 多 个 同 类 研 究 结 果 进 行 定 量 合 并 分 析 和 综 合 评 价 的 一 种 系 统 评 价 方 法, 克 服 了 单 个 研 究 缺 乏 足

够 的 检 验 效 能 随 机 误 差 大 结 论 受 地 区 人 群 时 间 等 因 素 限 制 的 缺 陷, 使 结 论 更 适 合 人 群 总 体 [17] 手 足 口 病 是 由 多 种 人 肠 道 病 毒 引 起 的 一 种 常 见 的 儿 童 急 性 传 染 病, 其 中 重 症 病 例 多 由 肠 道 病 毒 71 型 (EV71) 感 染 引 起, 病 情 凶 险, 病 死 率 高, 其 主 要 危 害 对 象 为 小 于 5 岁 的 散 居 儿 童, 重 症 病 例 和 死 亡 病 例 中 小 于 3 岁 婴 幼 儿 占 93% 以 上 [18,20] 由 于 该 病 目 前 尚 无 特 异 性 免 疫 和 治 疗 手 段, 因 此 早 期 识 别 重 症 病 例, 采 取 针 对 性 干 预 措 施 是 降 低 重 症 病 例 发 病 和 死 亡 的 关 键 目 前, 有 关 专 家 已 就 重 症 手 足 口 病 ( 尤 其 是 EV71 感 染 病 例 ) 临 床 分 期 达 成 共 识, 并 提 出 诊 疗 关 键 在 于 及 时 准 确 地 甄 别 其 临 床 分 期, 尤 其 是 甄 别 第 2 期 和 第 3 期 [19] 而 本 研 究 纳 入 的 主 要 危 险 因 素 均 为 临 床 2 期 和 3 期 的 症 状 体 征 或 重 要 指 标, 因 此 具 有 较 强 的 现 实 指 导 意 义 本 研 究 利 用 Meta 分 析 系 统 评 价 了 一 般 手 足 口 病 发 展 成 为 重 症 手 足 口 病 的 主 要 危 险 因 素, 研 究 结 果 显 示, 精 神 差 颈 抵 抗 神 经 反 射 异 常 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 感 染 病 毒 为 EV71 发 热 大 于 39 外 周 血 WBC>12 10^9/L 有 呕 吐 症 状 和 年 龄 小 于 3 岁 合 并 后 的 OR 值 均 大 于 1, 是 重 症 手 足 口 病 的 危 险 因 素, 与 独 立 研 究 的 单 因 素 和 多 因 素 分 析 结 果 基 本 一 致 [4-15] 其 中, 精 神 差 颈 抵 抗 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 神 经 反 射 异 常 等 4 个 危 险 因 素 合 并 后 的 OR 值 及 95%CI 均 超 过 10, 说 明 与 重 症 手 足 口 病 之 间 的 联 系 强 度 很 高, 而 这 些 临 床 表 现 均 可 提 示 患 儿 中 枢 神 经 系 统 可 能 受 到 损 害 郭 青 等 人 报 道 [20], 在 确 诊 的 重 症 和 死 亡 病 例 中 EV71 感 染 比 例 处 于 较 高 水 平, 是 手 足 口 病 重 症 和 死 亡 的 主 要 病 因 可 能 因 为 EV71 作 为 一 种 嗜 神 经 组 织 性 病 毒, 可 通 过 诱 发 机 体 细 胞 免 疫 发 生 改 变 等 因 素 导 致 机 体 发 生 严 重 的 神 经 系 统 并 发 症, 从 而 加 速 发 展 成 为 重 症 病 例 和 死 亡 [21] 提 示 EV71 感 染 与 各 个 高 关 联 强 度 的 神 经 系 统 临 床 表 现 有 密 切 关 系 Meta 分 析 的 质 量 取 决 于 所 收 集 资 料 的 真 实 性 和 完 整 性, 本 研 究 结 果 显 示 颈 抵 抗 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 呕 吐 和 外 周 血 WBC>12 10^9/L 等 4 个 危 险 因 素 存 在 发 表 偏 倚, 敏 感 性 分 析 也 显 示 患 儿 有 手 足 抖 动 抽 搐 症 状 有 呕 吐 症 状 和 外 周 血 WBC>12 10^9/L 等 3 个 危 险 因 素 的 合 并 结 果 也 不 稳 定 这 可 能 与 样 本 含 量 及 各 研 究 的 基 线 水 平 不 同 有 关, 提 示 今 后 可 待 收 集 更 多 文 献 后 进 一 步 完 善 分 析 结 果 但 Meta 分 析 对 全 部 文 献 资 料 进 行 统 计 合 并, 研 究 效 应 比 单 个 研 究 更 全 面 更 可 靠, 临 床 医 师 可 根 据 本 研 究 结 果, 结 合 相 关 规 范 性 诊 疗 方 案, 加 强 对 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 的 综 合 识 别, 及 早 采 取 干 预 措 施, 以 降 低 重 症 病 例 发 病 率 和 死 亡 率 [ 参 考 文 献 ] [1] 邓 鹏, 杨 颖, 林 健 东, 等. 手 足 口 病 危 险 因 素 的 Meta 分 析 [J]. 中 华 疾 病 控 制 杂 志,2013,17(4):310-313. [2] 安 庆 玉, 姚 伟, 吴 隽, 等. 手 足 口 病 危 险 因 素 的 Meta 分 析 [J]. 中 国 卫 生 统 计,2013,30(4):576-578. [3] 赵 风 源, 贺 圣 文, 赵 仁 宏, 等. 胃 癌 危 险 因 素 的 Meta 分 析 [J]. 中 国 卫 生 统 计,2010,27(2):146-148. [4] 施 晓 飞. 小 儿 重 症 手 足 口 病 危 险 因 素 及 临 床 特 点 分 析 [J]. 当 代 医 学,2012,18(30):162-162. [5] 张 裕 莉, 邓 时 莉. 小 儿 手 足 口 病 重 症 的 危 险 因 素 及 临 床 治 疗 分 析 [J]. 大 家 健 康,2013,7(4):152-153.

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