婴 儿 和 儿 童 中 益 生 菌 的 安 全 性 和 有 效 性 Jose M. SAAVEDRA 美 国 约 翰 霍 普 金 斯 大 学 医 学 院 过 去 二 十 年 中, 对 人 体 有 益 的 活 菌 引 起 了 大 量 关 注, 并 得 到 了 大 量 研 究 证 据, 特 别 是 对 于 儿 科 群 体, 人 们 把 这 样 的 活 菌 称 为 益 生 菌 肠 道 菌 群 对 健 康 的 重 要 性 肠 道 菌 群 包 括 近 700 种 不 同 的 菌 种, 每 毫 升 肠 道 内 容 物 含 有 10 12 个 微 生 物 这 是 人 体 中 真 核 细 胞 总 数 的 10 倍 在 宫 内 时, 胃 肠 道 是 无 菌 的, 出 生 后 不 久, 肠 道 便 开 始 细 菌 定 植 在 生 命 最 初 2 天, 婴 儿 肠 道 迅 速 被 细 菌 定 植, 特 定 菌 种 得 以 定 植, 最 终 使 得 婴 儿 胃 肠 道 中 形 成 复 杂 而 又 相 对 稳 定 的 生 态 系 统 生 命 早 期 的 几 个 因 素 对 决 定 肠 道 菌 群 构 成, 具 有 重 要 意 义 分 娩 方 式 可 显 著 影 响 菌 群 组 成 自 然 分 娩 不 是 无 菌 过 程 剖 腹 产 婴 儿 不 会 像 阴 道 分 娩 婴 儿 那 样, 得 到 最 初 的 细 菌 接 种 这 样, 剖 腹 产 婴 儿 定 植 延 迟, 使 得 菌 群 中 双 歧 杆 菌 和 其 它 非 致 病 菌 种 少 于 阴 道 分 娩 婴 儿 婴 儿 早 期 饮 食 是 另 一 个 决 定 该 生 态 系 统 的 重 要 因 素 母 乳 不 是 无 菌 的, 含 有 包 括 双 歧 杆 菌 在 内 的 多 种 细 菌 此 外, 母 乳 含 有 低 聚 寡 糖, 可 促 进 双 歧 杆 菌 的 生 长 因 而, 母 乳 喂 养 的 婴 儿, 总 菌 群 中 80%-90% 均 为 双 歧 杆 菌 另 一 方 面, 配 方 奶 喂 养 的 婴 儿, 其 菌 群 更 为 复 杂, 大 肠 菌 群 和 拟 杆 菌 所 占 比 例 更 大 维 持 菌 群 的 自 然 平 衡 使 非 致 病 菌 特 别 是 双 歧 杆 菌, 可 抑 制 病 原 体 的 定 植 更 重 要 的 是, 肠 道 菌 群 对 刺 激 婴 儿 免 疫 应 答 的 发 育 至 关 重 要 体 内 80% 的 免 疫 活 性 细 胞, 存 在 于 肠 道 相 关 淋 巴 组 织 (GALT) 内 正 常 菌 群 的 形 成, 对 GALT 发 育 非 常 必 要 例 如, 无 菌 动 物 的 肠 道 组 织, 粘 膜 免 疫 系 统 发 育 不 全, 较 为 稀 疏, 派 氏 结 较 小, 粘 膜 中 淋 巴 细 胞 减 少, 且 无 产 生 IgA 的 细 胞 肠 道 内 细 菌 的 刺 激 和 信 号 传 导 ( 通 过 粘 膜 上 皮 受 体 的 作 用 ), 在 健 康 婴 儿 粘 膜 免 疫 系 统 的 发 育 中 起 着 十 分 重 要 的 作 用 平 衡 肠 道 菌 群 的 定 植 和 发 展, 对 IgA 的 生 成 (IgA 抗 体 是 肠 道 免 疫 防 御 中 最 重 要 的 一 员 ) 细 胞 免 疫 中 T 细 胞 应 答 ( 辅 助 T 细 胞 1 辅 助 T 细 胞 2 和 调 节 T 细 胞 ) 的 调 节 等 正 常 免 疫 功 能, 是 必 不 可 少 的 此 外, 定 植 的 双 歧 杆 菌 和 乳 酸 杆 菌 也 与 抗 菌 活 性 物 质 的 分 泌 相 关 细 菌 也 可 刺 激 粘 蛋 白 ( 在 肠 道 表 面 形 成 粘 膜 屏 障 ) 的 分 泌, 是 抑 制 致 病 菌 粘 附 肠 道 屏 障 的 一 部 分 因 此, 不 完 全 母 乳 喂 养 剖 宫 产 或 生 命 早 期 接 受 抗 生 素 治 疗 的 婴 儿, 易 发 生 肠 道 菌 群 构 成 的 异 常 ; 从 而 影 响 免 疫 系 统 的 发 育 口 服 摄 入 乳 酸 杆 菌 和 双 歧 杆 菌, 改 善 这 些 婴 儿 肠 道 菌 群 的 构 成, 促 进 了 称 为 益 生 菌 的 潜 在 有 益 菌 株 的 研 究 益 生 菌 及 其 特 征 联 合 国 食 品 和 农 业 组 织 (FAO) 与 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 将 益 生 菌 定 义 为 : 从 食 品 中 一 定 量 摄 入, 可 为 宿 主 健 康 带 来 获 益 的 活 菌 最 常 用 于 食 品 或 补 充 剂 的 益 生 菌, 包 括 乳 酸 杆 菌 属 和 双 歧 杆 菌 属 的 菌 株 通 常 认 为, 作 为 益 生 菌 的 细 菌 应 包 括 以 下 基 本 特 征 : - 是 可 存 活 的 微 生 物 ;
- 对 宿 主 无 致 病 性 ; - 摄 入 前 在 制 造 和 储 存 中 仍 可 存 活 且 稳 定 ; - 可 作 为 肠 道 生 态 系 统 组 成 部 分 并 引 起 宿 主 反 应 ; - 宿 主 摄 入 后 可 产 生 有 益 作 用 发 酵 食 品, 特 别 是 酸 奶 中, 含 有 大 量 非 致 病 菌 然 而, 这 些 食 品 中 大 部 分 细 菌 虽 然 安 全, 但 并 不 是 益 生 菌 只 有 在 临 床 研 究 中 显 示 出 对 宿 主 有 特 定 益 处 的 细 菌, 才 可 认 为 是 益 生 菌 谈 到 益 生 菌 的 益 处, 需 要 认 定 特 定 微 生 物 及 其 特 定 作 用 此 外, 已 经 清 楚, 婴 儿 肠 道 菌 群 良 好 建 立 后, 益 生 菌 在 肠 道 中 的 出 现 和 定 植 只 是 暂 时 的 大 多 数 良 好 记 录 的 病 例 中, 如 果 不 再 从 饮 食 中 摄 入 益 生 菌 菌 株, 菌 株 数 量 就 逐 渐 减 少, 回 到 补 充 前 的 状 态 因 此, 必 须 从 饮 食 中 定 期 持 续 摄 入 益 生 菌, 才 能 发 挥 并 维 持 其 作 用 研 究 最 多 的 益 生 菌 是 乳 酸 杆 菌 属 的 菌 种, 包 括 : 嗜 酸 乳 杆 菌 保 加 利 亚 乳 杆 菌 约 氏 乳 杆 菌 罗 伊 乳 杆 菌 和 鼠 李 糖 乳 杆 菌 (GG) 双 歧 杆 菌 属 研 究 较 多 的 益 生 菌 有 : 乳 双 歧 杆 菌 短 双 歧 杆 菌 婴 儿 双 歧 杆 菌 和 长 双 歧 杆 菌 益 生 菌 对 肠 道 功 能 和 肠 道 菌 群 平 衡 调 节 的 作 用 为 配 方 奶 喂 养 婴 儿 补 充 喂 养 乳 双 歧 杆 菌 和 短 双 歧 杆 菌, 可 形 成 与 母 乳 喂 养 婴 儿 相 似 的 菌 群, 形 成 低 致 病 性 菌 群 一 些 益 生 菌 菌 株 的 主 要 作 用 包 括 : 支 持 肠 道 屏 障 防 御 机 制 免 疫 GALT 功 能 以 及 调 节 免 疫 反 应 [ 产 生 适 当 防 御, 但 降 低 过 度 免 疫 反 应 的 发 生 率 ( 如 过 敏 )] 在 健 康 新 生 儿 中,Th2 应 答 占 主 导, 肠 道 通 透 性 较 高, 易 出 现 过 敏 反 应 如 前 述, 健 康 的 菌 群 平 衡, 可 促 进 Th1 应 答, 减 低 Th2 应 答, 降 低 产 生 过 敏 症 的 可 能 口 服 给 予 双 歧 杆 菌 和 乳 酸 杆 菌 的 特 定 菌 株, 可 调 节 GALT 发 育, 使 之 产 生 平 衡 的 辅 助 T 细 胞 应 答, 并 可 刺 激 IL-10 和 转 化 生 长 因 子 -β 的 生 成, 这 些 因 子 均 在 过 敏 性 免 疫 应 答 的 产 生 中, 扮 演 了 重 要 角 色 此 外, 研 究 表 明, 口 服 给 予 双 歧 杆 菌 和 乳 酸 杆 菌 的 特 定 菌 株, 可 促 进 分 泌 性 IgA 的 生 成, 包 括 特 异 性 抗 轮 状 病 毒 IgA, 并 可 为 新 生 儿 提 供 保 护 图 1. 阴 道 分 娩 母 乳 喂 养 出 生 益 生 菌 剖 腹 产 配 方 奶 喂 养 抗 生 素 环 境 积 极 促 进 积 极 促 进 阻 碍 建 立 健 康 平 衡 的 肠 道 菌 群 双 歧 杆 菌 占 主 导 适 当 的 肠 道 屏 障 功 能 适 当 的 免 疫 应 答
表 1. 益 生 菌 对 肠 道 屏 障 功 能 和 免 疫 应 答 的 作 用 促 进 粘 蛋 白 生 成 增 加 IgA IgG 和 IgM 分 泌 细 胞 竞 争 并 抑 制 潜 在 病 原 体 的 生 长 增 加 血 清 肠 腔 总 IgA 和 特 异 性 分 泌 降 低 肠 道 通 透 性 型 IgA 加 强 自 然 杀 伤 细 胞 活 性 巨 噬 细 胞 活 性 和 吞 噬 作 用 调 节 Th1 和 Th2GALT 应 答 应 用 益 生 菌 的 益 处 上 述 机 制 解 释 了 应 用 特 定 益 生 菌 带 来 的 不 同 临 床 获 益 在 婴 儿 和 儿 童 中, 阐 述 最 清 楚 的 益 生 菌 相 关 益 处, 就 是 缩 短 急 性 腹 泻 病 程 以 及 降 低 急 性 轮 状 病 毒 和 抗 生 素 相 关 性 腹 泻 例 如, 经 证 明, 健 康 婴 儿 定 期 摄 入 鼠 李 糖 乳 杆 菌 (GG) 和 乳 双 歧 杆 菌, 可 降 低 急 性 轮 状 病 毒 腹 泻 的 发 病 率 两 种 菌 株 均 可 降 低 抗 生 素 相 关 性 腹 泻 的 发 生 或 严 重 度 多 种 益 生 菌 菌 株 可 降 低 过 敏 性 疾 病 的 严 重 度, 早 期 干 预 可 能 可 降 低 过 敏 的 易 感 性 已 有 研 究 表 明, 联 用 双 歧 杆 菌 和 乳 酸 杆 菌, 可 降 低 坏 死 性 小 肠 结 肠 炎 的 发 病 率, 改 善 炎 症 性 肠 病 表 2 总 结 了 特 定 益 生 菌 菌 株, 显 示 出 临 床 益 处 的 研 究 领 域 编 者 参 考 了 关 于 益 生 菌 相 关 益 处 的 高 质 量 综 述 表 2. 临 床 研 究 领 域 补 充 益 生 菌 的 报 告 结 果 免 疫 应 答 加 强 全 身 和 局 部 对 轮 状 病 毒 感 染 的 体 液 ( 抗 体 ) 免 疫 应 答 增 加 总 血 清 IgA 总 粪 便 IgA 和 抗 原 特 异 性 血 清 IgA 增 加 IgA IgG 和 IgM 分 泌 细 胞 加 强 自 然 杀 伤 细 胞 的 肿 瘤 杀 伤 活 性 减 少 血 清 可 溶 性 CD4 增 加 血 清 TGF-β 1 和 血 清 抗 炎 IL-10 水 平, 增 加 Th1 细 胞 因 子 干 扰 素 γ, 这 些 作 用 可 减 少 过 敏 反 应 增 加 巨 噬 细 胞 生 成, 激 活 吞 噬 作 用 增 强 粘 膜 对 胃 肠 道 感 染 的 抵 抗 增 加 有 益 细 胞 因 子 的 生 成 减 少 抗 生 素 应 用 频 率 减 少 发 热 腹 泻 就 诊 和 日 间 护 理 肠 道 菌 群 的 调 节 重 症 儿 童 补 充 菌 株 的 鉴 定 增 加 粪 便 醋 酸 粪 便 短 链 脂 肪 酸 大 便 短 链 脂 肪 酸 和 乳 酸, 使 之 达 到 与 母 乳 喂 养 婴 儿 相 似 的 水 平 改 善 对 潜 在 致 病 菌 的 厌 氧 比 增 加 双 歧 杆 菌 的 肠 道 定 植, 改 善 早 产 儿 低 出 生 体 重 儿 和 / 或 健 康 足 月 婴 儿 的 粪 便 菌 群 腹 泻 的 治 疗 降 低 急 性 腹 泻 频 率 和 / 或 病 程 降 低 持 续 腹 泻 频 率 和 病 程 急 性 腹 泻 治 疗 后, 强 化 IgG IgA 和 IgM 分 泌 细 胞 减 少 父 母 病 假, 减 少 住 院 时 间 腹 泻 的 预 防 降 低 长 期 住 院 和 营 养 不 良 的 婴 儿 新 生 儿 和 小 婴 儿 的 腹 泻 发 病 率 减 少 脱 水 就 诊 和 口 服 补 液 方 案 的 应 用
减 少 寄 宿 所 和 寄 养 所 日 托 所 及 贫 困 城 市 地 区 儿 童 的 腹 泻 天 数 减 少 轮 状 病 毒 脱 落 降 低 尿 布 疹 发 病 率 抗 生 素 性 腹 泻 应 用 抗 生 素 时, 降 低 抗 生 素 性 腹 泻 的 发 病 率 和 严 重 程 度 改 善 接 受 抗 生 素 治 疗 的 年 幼 儿 童 的 体 重 过 敏 降 低 特 应 性 皮 炎 的 发 病 率 改 善 特 应 性 皮 炎 的 严 重 度 改 善 过 敏 性 鼻 炎 患 者 的 症 状 评 分 生 活 质 量 和 / 或 细 胞 因 子 性 质 减 少 胃 肠 道 症 状 肠 道 炎 症 肠 道 通 透 性 和 大 便 蛋 白 丢 失 坏 死 性 小 肠 结 肠 炎 促 进 早 产 儿 体 内 有 益 菌 的 定 植 改 善 新 生 儿 体 重 增 加 和 对 含 乳 糖 配 方 奶 的 耐 受 性 降 低 VLBW 婴 儿 NEC 相 关 发 病 率 严 重 度 和 死 亡 率 编 制 :Michail 2006, Szajewska 2007, Saavedra 2007 益 生 菌 安 全 性 在 食 品 到 酸 奶 等 发 酵 食 品 中 添 加 乳 酸 菌, 包 括 多 种 乳 酸 杆 菌 和 双 歧 杆 菌 以 及 链 球 菌 ( 如 嗜 热 链 球 菌 ), 已 有 长 期 食 品 安 全 历 史 大 部 分 这 些 应 用 于 食 品 的 菌 种 是 无 致 病 性 无 毒 性 不 产 毒 素 的 微 生 物 近 40 年 的 研 究 中, 已 有 超 过 140 项 成 人 临 床 研 究 收 集 了 关 于 乳 酸 菌 菌 株 的 数 据, 这 些 研 究 共 包 含 近 8,000 名 受 试 者, 证 明 了 这 些 菌 株 具 有 良 好 的 耐 受 性 已 有 70 多 项 临 床 研 究, 对 4,000 多 名 摄 入 添 加 益 生 菌 配 方 奶 或 食 品 的 儿 童 和 婴 儿 ( 包 括 足 月 儿 和 早 产 儿 ) 进 行 研 究, 未 发 现 与 益 生 菌 相 关 的 不 良 反 应 已 有 研 究 数 据 显 示, 任 何 年 龄 的 健 康 婴 儿, 口 服 补 充 乳 酸 杆 菌 或 双 歧 杆 菌 均 无 不 良 影 响 ( 包 括 无 生 长 问 题 无 感 染 ) 也 有 研 究 显 示, 目 标 群 体 体 重 增 加 和 生 长, 符 合 年 龄 特 征, 证 明 了 婴 儿 应 用 益 生 菌 的 安 全 性 无 研 究 显 示 健 康 婴 儿 应 用 益 生 菌, 对 体 重 增 加 或 生 长 有 任 何 负 面 影 响 含 双 歧 杆 菌 的 婴 儿 配 方 奶, 已 在 数 百 万 婴 儿 中 应 用 超 过 15 年, 未 报 告 有 不 良 反 应 在 免 疫 缺 陷 婴 儿 或 慢 性 胃 肠 道 病 婴 儿 中, 摄 入 一 些 乳 酸 杆 菌 菌 株 引 起 的 菌 血 症 或 感 染, 非 常 罕 见, 仅 有 个 别 病 例 报 告 FAO/WHO 关 于 食 品 益 生 菌 评 估 的 联 合 报 告 中 指 出 : 证 明 全 身 性 感 染 与 益 生 菌 摄 入 之 间 的 关 联 的 报 告 很 少, 且 均 发 生 在 经 药 物 治 疗 的 患 者 中 另 一 方 面, 将 双 歧 杆 菌 应 用 于 食 品 或 作 为 益 生 菌, 未 报 道 有 感 染 的 情 况 发 生 双 歧 杆 菌 菌 株 是 婴 儿 中 主 要 应 用 的 益 生 菌, 因 为 双 歧 杆 菌 在 母 乳 喂 养 婴 儿 肠 道 中, 占 主 导 地 位 这 些 所 应 用 的 细 菌, 没 有 致 病 性, 而 且 是 双 歧 杆 菌 中 最 安 全 的 菌 株 免 疫 缺 陷 患 者 和 重 症 患 者 等 高 危 群 体 中, 应 用 益 生 菌 的 临 床 研 究 数 据 仍 很 有 限 如 前 述, 免 疫 缺 陷 患 者 或 留 置 中 心 静 脉 导 管 的 患 者 中, 有 多 起 乳 酸 杆 菌 菌 血 症 的 报 告 而 正 在 开 展 的 临 床 研 究 中, 有 在 高 危 婴 儿 和 儿 童 群 体 进 行 的, 包 括 HIV 阳 性 母 亲 生 育 的 婴 儿 和 急 慢 性 腹 泻 儿 童 益 生 菌 可 为 极 易 出 现 肠 道 菌 群 和 免 疫 发 育 异 常 的 早 产 婴 儿 带 来 获 益 这 些 用 特 定 乳 酸 杆 菌 和 双 歧 杆 菌 所 进 行 的 研 究 中, 无 不 良 反 应 报 道, 但 却 证 实, 益 生 菌 可 减 少 坏 死 性 小 肠 结 肠 炎 结 论 研 究 表 明, 特 定 菌 株 可 对 GALT, 产 生 免 疫 保 护 和 免 疫 调 节 作 用 这 些 作 用 可 带 来 特 定 的 临 床 获 益, 可 保 护 机 体 抵 御 轮 状 病 毒 等 病 原 体, 减 少 抗 生 素 相 关 性 腹 泻, 减 少 过 敏 性 疾 病 的 发 生 已 有 大 量 研 究 阐 明 了 在 婴 儿 饮 食 中, 添 加 益 生 菌 的 益 处 和 安 全 性 ; 特 别 是 在 生 命 早 期
对 无 免 疫 保 护 的 非 母 乳 喂 养 婴 儿, 补 充 益 生 菌 可 以 带 来 更 多 的 获 益 推 荐 阅 读 : 1- Caplan MS et al. Neonatal necrotizing enterocolitis: possible role of probiotic supplementation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;30 Suppl 2:S18-22. 2- Cebra JJ. Influences of microbiota on intestinal immune system development. Am J Clin Nutr. 1999 May;69(5):1046S-1051S. 3- FAO/WHO. The Food and Agriculture Organization of the United Nations and the World Health Organization Joint FAO/WHO expert consultation on evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Report n 10-1-2001. 4- Grönlund MM et al. Importance of intestinal colonisation in the maturation of humoral immunity in early infancy: a prospective follow up study of healthy infants aged 0-6 months. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000 Nov;83(3):F186-92. 5- Isolauri E. The role of probiotics in paediatrics. Current Paediatrics 2004;14:104-109. 6- Kalliomäki M et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003 May 31;361(9372):1869-71. 7- Kirjavainen PV et al. Probiotic bacteria in the management of atopic disease: underscoring the importance of viability. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003 Feb;36(2):223-7. 8- Michail S et al. NASPGHAN Nutrition Report Committee. Clinical efficacy of probiotics: review of the evidence with focus on children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Oct;43(4):550-7. 9- Millar M et al. Probiotics for preterm infants? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003 Sep;88(5):F354-8. 10- Pickard KM et al. Microbial-gut interactions in health and disease. Immune responses. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004 Apr;18(2):271-85. 11- Saavedra JM. Use of probiotics in pediatrics: rationale, mechanisms of action, and practical aspects. Nutr Clin Pract. 2007 Jun;22(3):351-65. 12- Szajewska H et al. Probiotics in gastrointestinal diseases in children: hard and notso-hard evidence of efficacy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 May;42(5):454-75. 13- Weng M, et al. Bacterial colonization, probiotics, and clinical disease. J Pediatr. 2006;149:S107-114. 14- Vanderhoof JA et al. Pediatric applications of probiotics. Gastroenterol Clin North Am. 2005 Sep;34(3):451-63. 15- Walker WA. Role of nutrients and bacterial colonization in the development of intestinal host defense. J Pediatr. Gastroenterol Nutr. 2000;30 Suppl 2:S2-7.