疾 病 名 输 精 管 缺 如 英 文 名 absence of vas deferens 缩 写 别 名 先 天 性 输 精 管 缺 如 ICD 号 Q55.4 概 述 输 精 管 缺 如 是 男 性 生 殖 系 统 的 一 种 先 天 性 畸 形, 是 阻 塞 性 无 精 子 症 及 男 性 不 育 的 一 个 重 要 病 因 该 病 早 在 18 世 纪 中 叶 就 已 发 现, 但 由 于 诊 断 手 段 的 局 限, 直 到 20 世 纪 前 半 叶, 全 世 界 仅 报 道 25 例 其 后, 随 着 男 性 不 育 诊 治 技 术 的 提 高, 病 例 报 道 不 断 增 加 从 1985 年 至 今, 国 内 陆 续 报 道 病 例 及 治 疗 研 究 已 近 170 余 例 尽 管 如 此, 该 病 的 病 因 仍 未 阐 明 近 10 余 年 来, 随 着 对 该 病 病 因 学 探 讨 的 逐 渐 深 入, 输 精 管 缺 如 与 囊 性 纤 维 化 病 (cystic fibrosis,cf) 的 关 系 得 到 广 泛 关 注, 对 后 者 的 深 入 研 究 使 先 天 性 输 精 管 缺 如 的 分 子 生 物 学 基 础 得 到 了 初 步 的 揭 示 流 行 病 学 输 精 管 缺 如 是 输 精 管 畸 形 中 最 常 见 的 一 种 类 型 自 1755 年 John Hunter 首 先 发 现 以 来, 报 道 例 数 逐 年 增 多, 迄 今 国 内 已 报 道 约 200 余 例, 国 外 报 道 阻 塞 性 无 精 子 症 占 男 性 不 育 6%~14%, 而 输 精 管 缺 如 占 阻 塞 性 无 精 子 症 的 18 %~ 50% 其 中, 先 天 性 双 侧 输 精 管 缺 如 (CBAVD) 约 占 整 个 男 性 不 育 的 1%~2%, 先 天 性 单 侧 输 精 管 缺 如 (CUAVD) 占 男 性 不 育 0.5%~1% 1985 年 我 国 曾 一 次 报 道 1310 例 男 性 不 育, 其 中 输 精 管 缺 如 占 1.15%, 而 在 1989 年 报 道 的 250 例 无 精 子 症 中 输 精 管 缺 如 占 24%, 与 国 外 报 道 相 近 由 此 可 见, 先 天 性 输 精 管 缺 如 在 临 床 上 并 非 罕 见 病 因 先 天 性 输 精 管 缺 如 作 为 一 种 男 性 生 殖 系 统 的 先 天 畸 形 一 直 被 怀 疑 可 能 与 遗 传 因 素 有 关 如 曾 发 现 该 病 在 一 些 家 族 中 有 聚 集 现 象, 而 发 现 囊 性 纤 维 化 病 与 先 天 性 输 精 管 缺 如 在 临 床 上 密 切 相 关 则 为 遗 传 因 素 的 重 要 作 用 提 供 了 有 力 的 依 据 自 20 世 纪 80 年 代 末, 囊 性 纤 维 化 病 的 临 床 和 分 子 遗 传 学 研 究 取 得 了 重 大 进 展, 对 该 病 与 先 天 性 输 精 管 缺 如 关 系 的 分 子 水 平 上 的 研 究 使 先 天 性 输 精 管 缺 如 的 遗 传 基 础 得 到 了 初 步 阐 明
囊 性 纤 维 化 病 是 一 种 常 见 的 致 死 性 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病, 在 白 种 人 中 发 病 率 达 1/2000 活 产 儿, 致 病 基 因 携 带 者 频 率 高 达 1/22 其 临 床 主 要 表 现 为 慢 性 肺 部 疾 患, 胰 腺 外 分 泌 功 能 不 足, 汗 液 电 解 质 浓 度 增 高 及 男 性 不 育 等 该 病 致 病 基 因 已 于 1989 年 被 定 位 于 7 号 染 色 体 长 臂 3 区 1 带 (7q31), 并 已 克 隆 测 序 基 因 全 长 250kb, 有 27 个 外 显 子,eDNA 长 6129bp, 编 码 蛋 白 质 称 为 囊 性 纤 维 化 病 跨 膜 转 运 调 节 物 (cystic fibrosis transport regulator,cftr), 行 使 氯 离 子 通 道 的 功 能 目 前 该 基 因 已 发 现 600 余 种 突 变 和 变 异, 覆 盖 整 个 CFTR 基 因 区 域, 其 中 白 种 人 中 70% 的 突 变 F508, 即 第 10 外 显 子 第 1653~l655 位 碱 基 对 缺 失 了 一 个 编 码 肽 链 第 508 位 苯 丙 氨 酸 的 密 码 子 在 对 囊 性 纤 维 化 病 的 研 究 中 发 现 绝 大 多 数 男 性 患 者 均 因 先 天 性 输 精 管 缺 如 而 不 育, 这 表 明 该 基 因 的 突 变 与 输 精 管 发 育 异 常 密 切 有 关, 研 究 已 经 证 实 第 1 类 先 天 性 输 精 管 缺 如 患 者 由 CFTR 基 因 突 变 引 起 然 而, 无 典 型 囊 性 纤 维 化 症 状 或 身 体 貌 似 健 康 男 性 的 先 天 性 输 精 管 缺 如 是 否 与 CFTR 基 因 异 常 有 关, 目 前 尚 不 清 楚 1983 年 Petit 等 首 先 报 道 1 例 无 典 型 囊 性 纤 维 化 病 症 状 的 先 天 性 输 精 管 缺 如 患 者, 其 伴 有 7 号 染 色 体 异 常, 即 inv(7)(p15,q32),inv(9)(p11, q13) 当 时, 由 于 CF 基 因 尚 未 定 位, 未 考 虑 到 其 与 囊 性 纤 维 化 的 关 系 现 在 知 道,CFTR 基 因 恰 好 定 位 于 7q31 此 例 染 色 体 臂 间 倒 位 可 能 破 坏 了 7 号 染 色 体 上 与 其 相 邻 的 CFTR 基 因 结 构, 从 而 引 起 先 天 性 输 精 管 缺 如 的 发 生 此 例 提 示 第 2 类 先 天 性 输 精 管 缺 如 发 生 与 CFTR 基 因 异 常 可 能 存 在 的 相 关 关 系 其 次, 随 着 囊 性 纤 维 化 病 的 临 床 与 分 子 遗 传 学 的 深 入 研 究, 日 益 显 示 出 囊 性 纤 维 化 病 临 床 表 现 的 多 样 化 及 突 变 基 因 型 与 表 现 型 的 密 切 相 关, 即 不 同 的 突 变 基 因 型 可 能 导 致 不 同 的 临 床 表 现, 同 一 突 变 基 因 型 在 不 同 个 体 中 亦 可 能 有 不 同 的 临 床 表 现 许 多 研 究 者 就 此 类 CBAVD 患 者 的 CFTR 基 因 外 显 子 及 外 显 子 与 内 含 子 剪 切 位 点 进 行 了 广 泛 的 突 变 筛 查 结 果 发 现 此 类 CBAVD 确 与 CFTR 基 因 突 变 密 切 相 关 在 这 些 患 者 中 至 少 50%~70%, 有 时 甚 至 高 达 86% 携 带 有 一 个 CFTR 突 变 基 因, 其 中 还 有 10% 是 CFTR 基 因 突 变 的 复 杂 杂 合 子, 即 两 条 7 号 染 色 体 各 有 一 种 CFTR 基 因 突 变 这 与 正 常 人 群 中 仅 4% 的 CFTR 基 因 突 变 携 带 者 频 率 及 0.2% 的 发 病 率 相 比 有 极 显 著 性 差 异 此 外 还 发 现 此 类 CBAVD 患 者 CFTR 基 因 中 有 许 多 新 的 或 比 较 罕 见 的 突 变, 与 典 型 囊 性 纤 维 化 患 者 携 带 的 突 变 类 型 及 频 率 有 所 不 同 进 一 步 证 实
了 囊 性 纤 维 化 病 的 突 变 基 因 型 与 表 现 型 之 间 的 关 系, 即 较 常 见 的 突 变 引 起 了 典 型 囊 性 纤 维 化 病 症 状, 而 一 些 相 对 罕 见 的 突 变 则 更 多 地 仅 引 起 了 CBAVD 综 上 所 述, 目 前 比 较 一 致 的 看 法 是 : 相 当 一 部 分 无 典 型 囊 性 纤 维 化 病 症 状 的 CBAVD 男 性 是 囊 性 纤 维 化 病 的 一 个 独 特 的 遗 传 群 体,CBAVD 与 肺 部 疾 患 胰 腺 功 能 不 足 同 是 囊 性 纤 维 化 基 因 突 变 的 一 种 重 要 的 表 现 型 CFTR 基 因 编 码 区 突 变 是 第 2 类 CBAVD 最 重 要 的 遗 传 病 因 之 一 此 外, 在 对 CUAVD 的 研 究 中, 研 究 者 发 现 当 患 者 单 侧 输 精 管 缺 如 对 侧 的 输 精 管 在 腹 股 沟 或 骨 盆 水 平 有 非 医 源 性 闭 锁 时, 其 CFTR 基 因 突 变 率 常 高 达 89%, 与 CBAVD 相 似, 而 与 正 常 人 群 有 极 显 著 差 异 这 证 实 了 CFTR 基 因 编 码 区 突 变 也 是 此 类 CUAVD 最 重 要 的 遗 传 病 因 之 一 目 前 对 囊 性 纤 维 化 病 基 因 表 达 的 研 究 不 仅 涉 及 基 因 编 码 区, 还 包 含 了 少 数 的 非 编 码 区, 如 第 8 内 含 子 (introne 8) 的 poly(t) 在 对 呼 吸 上 皮 CFTR 基 因 表 达 的 研 究 中 证 实 等 位 基 因 5T 能 影 响 该 基 因 第 9 外 显 子 的 正 常 剪 切, 使 转 录 水 平 下 降, 导 致 CFTR 基 因 不 完 全 表 达, 引 起 CFTR 蛋 白 水 平 的 降 低, 并 可 引 发 一 系 列 临 床 症 状 故 目 前 认 为,introne 8 的 5T 突 变 是 导 致 囊 性 纤 维 化 病 临 床 表 现 多 样 性 的 原 因 之 一 为 探 讨 CBAVD 与 5T 突 变 的 关 系, 有 作 者 在 对 CBAVD 的 研 究 中, 根 据 囊 性 纤 维 化 基 因 突 变 情 况 将 结 果 分 为 3 组 : 第 1 组 约 占 15%, 为 CFTR 基 因 突 变 的 复 杂 杂 合 子, 均 无 5T 突 变 ; 第 2 组 约 占 60%, 有 一 个 CFTR 基 因 突 变, 其 中 60% 以 上 伴 有 另 一 个 CFTR 基 因 上 的 5T 突 变 ; 第 3 组 约 占 25%, 未 发 现 其 他 CFTR 基 因 突 变, 而 其 5T 突 变 携 带 者 频 率 约 为 25%, 甚 至 出 现 5T 纯 合 子 由 此 可 见 当 2 个 CFTR 基 因 均 发 生 突 变 时,CBAVD 的 发 生 可 能 仅 与 前 者 有 关, 而 与 5T 突 变 无 关 ; 而 后 两 组 5T 突 变 携 带 者 频 率 均 明 显 高 于 正 常 人 群 5% 的 携 带 者 频 率, 显 示 出 极 显 著 差 异, 提 示 CFTR 基 因 introne 8 上 5T 突 变 的 存 在 可 能 是 先 天 性 输 精 管 缺 如 发 生 的 另 一 个 遗 传 病 因, 且 一 个 CFTR 基 因 编 码 区 突 变 加 上 另 一 CFTR 基 因 非 编 码 区 的 一 个 5T 突 变 可 能 是 导 致 先 天 性 输 精 管 缺 如 最 常 见 的 原 因 对 CBAVD 男 性 CFTR 基 因 转 录 水 平 的 研 究 还 表 明, 当 一 个 CFTR 基 因 突 变 与 一 个 5T 突 变 组 成 的 杂 合 子 时, 其 转 录 产 物 仅 为 正 常 的 6%~16%, 而 5T 突 变 纯 合 子 转 录 产 物 仅 为 正 常 的 24% 这 进 一 步 为 5T 突 变 在 先 天 性 输 精 管 缺 如 发 生 中 的 重 要 作 用 提 供 了 理 论 依 据, 并 从 一 定 程 度 上 揭 示 了 作 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 的
囊 性 纤 维 化 病 在 仅 有 一 个 基 因 编 码 区 突 变 时 也 是 发 生 先 天 性 输 精 管 缺 如 的 原 因 此 外, 该 基 因 的 转 录 有 一 定 的 组 织 特 异 性, 如 呼 吸 上 皮 转 录 水 平 高 于 附 睾 上 皮, 这 可 能 是 携 带 CFTR 基 因 突 变 的 先 天 性 输 精 管 缺 如 患 者 无 其 他 临 床 表 现 的 原 因 之 一 相 当 一 部 分 的 单 纯 性 先 天 性 输 精 管 缺 如 是 CFTR 基 因 突 变 的 结 果, 是 囊 性 纤 维 化 病 的 一 个 特 殊 的 表 现 型 但 在 另 一 部 分 CBAVD 及 CUAVD 患 者 中 并 未 发 现 CFTR 基 因 突 变, 其 原 因 可 能 是 :1CFTR 基 因 较 大, 目 前 的 聚 合 酶 链 反 应 - 单 链 构 象 多 态 性 (polymerase chain Reaction-single strand Conformation polymorphism,pcr-sscp) 等 技 术 尚 难 检 出 全 部 的 突 变 ;2 迄 今 仅 对 CFTR 基 因 的 外 显 子 剪 切 位 点 和 极 少 数 内 合 子 进 行 过 突 变 分 析, 尚 不 能 排 除 启 动 子 区 域 或 其 他 调 节 位 点 突 变 的 存 在, 而 后 者 的 存 在 是 可 能 的 ;3 一 些 家 系 中 父 子 同 胞 携 带 同 一 突 变 时, 仅 其 中 之 一 发 生 CBAVD, 这 说 明 先 天 性 输 精 管 缺 如 发 生 过 程 中, 除 CFTR 基 因 异 常 外, 还 可 能 存 在 其 他 遗 传 因 素 和 环 境 因 素 的 作 用 ;4 在 先 天 性 输 精 管 缺 如 合 并 其 他 泌 尿 系 统 畸 形 ( 如 肾 脏 畸 形 等 ) 及 一 侧 输 精 管 基 本 正 常 的 CUAVD 患 者 中, 均 未 发 现 CFTR 基 因 的 突 变, 提 示 此 类 先 天 性 输 精 管 缺 如 与 CFTR 基 因 无 关, 也 支 持 尚 有 其 他 病 因 的 作 用 鉴 于 对 先 天 性 输 精 管 缺 如 的 分 子 遗 传 学 研 究 尚 局 限 于 基 因 编 码 及 少 数 非 编 码 区, 因 而 除 继 续 从 CFTR 基 因 编 码 区 检 出 更 多 突 变 外, 还 应 将 筛 查 的 区 域 逐 渐 扩 展 到 基 因 启 动 子 区 及 其 他 调 控 区, 并 研 究 CFTR 基 因 外 的 其 他 与 先 天 性 输 精 管 缺 如 发 生 可 能 有 关 的 基 因, 从 而 更 加 充 分 地 揭 示 先 天 性 输 精 管 缺 如 的 分 子 遗 传 基 础 发 病 机 制 先 天 性 输 精 管 缺 如 可 分 为 : 1. 双 侧 输 精 管 缺 如 (CBAVD) 由 于 双 侧 中 肾 管 均 未 发 育 或 发 育 不 全, 可 伴 有 附 睾 精 囊 缺 如, 很 少 伴 发 双 肾 畸 形 或 缺 如 2. 单 侧 输 精 管 缺 如 (CUAVD) 由 单 侧 中 肾 管 未 发 育 或 发 育 不 全 所 致, 常 伴 发 同 侧 输 尿 管 芽 不 发 育 而 致 肾 不 发 育, 出 现 同 侧 肾 输 尿 管 输 精 管 附 睾 管 均 缺 如 3. 部 分 输 精 管 缺 如 又 可 分 为 输 精 管 阴 囊 段 缺 如 和 输 精 管 盆 腔 段 缺 如, 可 能 是 中 肾 管 在 衍 变 成 输 精 管 过 程 中 突 然 中 止 所 致 其 他 输 精 管 畸 形 有 输 精 管 某
一 段 呈 纤 维 索 状, 管 腔 闭 锁 不 通 中 肾 管 分 支 发 育 成 重 复 输 精 管, 在 所 报 告 的 重 复 输 精 管 病 例 中, 大 多 数 重 复 侧 有 两 个 睾 丸, 输 精 管 各 自 与 一 个 睾 丸 相 连 此 外 输 精 管 可 偏 离 精 索, 异 位 开 口 于 其 他 部 位,1978 年 Kaplan 报 道 8 例 输 精 管 异 位 畸 形 病 人, 其 中 6 例 合 并 其 他 泌 尿 生 殖 器 官 畸 形,3 例 伴 有 先 天 性 肛 门 闭 锁 由 于 睾 丸 自 生 殖 嵴 发 育 而 来, 故 输 精 管 畸 形 时 睾 丸 一 般 无 异 常 根 据 临 床 表 现 及 与 囊 性 纤 维 化 病 的 关 系, 先 天 性 输 精 管 缺 如 可 分 为 2 类 : 第 1 类 与 囊 性 纤 维 化 病 明 确 相 关, 患 者 多 以 慢 性 肺 部 疾 患 胰 腺 功 能 不 足 等 就 诊 检 查 时 可 发 现 汗 液 中 电 解 质 浓 度 升 高 等 典 型 的 囊 性 纤 维 化 病 症 状 ; 第 2 类 病 因 不 明, 临 床 多 以 不 育 就 诊, 而 体 检 时 未 见 其 他 异 常 临 床 表 现 双 侧 输 精 管 缺 如 常 因 婚 后 不 育 而 就 诊, 患 者 身 体 健 康, 性 生 活 正 常, 能 射 精 阴 囊 触 诊 精 索 内 扪 及 不 到 输 精 管 单 侧 输 精 管 缺 如 由 于 对 侧 睾 丸 输 精 管 正 常, 可 不 影 响 正 常 生 育, 故 不 必 治 疗 重 复 输 精 管 畸 形 无 临 床 症 状, 性 生 活 正 常, 多 在 阴 囊 探 查 手 术 中 被 发 现 并 发 症 单 侧 输 精 管 缺 如 时, 可 伴 有 同 侧 肾 缺 如, 输 精 管 缺 如 往 往 伴 有 精 囊 及 部 分 附 睾 缺 如, 但 输 精 管 缺 如 并 不 伴 睾 丸 缺 如, 这 是 因 为 睾 丸 来 自 原 始 性 腺, 而 附 睾 输 精 管 精 囊 和 射 精 管 来 自 中 肾 管 实 验 室 检 查 CBVAD 者 精 液 量 少,pH 低, 无 精 子, 精 浆 果 糖 缺 乏 或 含 量 低 (<0.87g/ml 或 <13μmol/1 次 射 精 ) 其 他 辅 助 检 查 1. 睾 丸 组 织 检 查 其 曲 细 精 管 能 产 生 精 子, 附 睾 头 穿 刺 液 中 有 活 精 子 2. 影 像 学 检 查 B 超 CT MRI 等 可 见 部 分 病 例 有 精 囊 缺 如 或 发 育 不 良 ; 肾 畸 形 发 育 不 良 一 侧 肾 缺 如 等 诊 断 1. 病 史 不 育 2. 体 检 双 侧 或 单 侧 阴 囊 内 触 不 到 输 精 管, 附 睾 头 部 增 大, 体 尾 部 缺 如 3. 部 分 缺 如 有 时 在 手 术 中 偶 然 发 现 鉴 别 诊 断
目 前 暂 无 相 关 资 料 治 疗 研 究 表 明, 先 天 性 输 精 管 缺 如 的 主 要 遗 传 学 病 因 CFTR 基 因 突 变 并 不 影 响 精 子 本 身 的 功 能 及 人 工 授 精 的 成 功 率 但 该 病 的 治 疗 仍 相 当 困 难 以 往 可 通 过 穿 刺 人 工 精 子 贮 囊 抽 吸 精 子 作 人 工 授 精,1955 年 Hanly 首 先 用 羊 膜 制 作 一 个 贮 囊, 并 使 患 者 妻 子 怀 孕 随 后 一 些 学 者 用 静 脉 睾 丸 鞘 膜 以 及 动 物 试 验 用 硅 橡 胶 制 作 贮 囊 均 未 能 推 广 Cruz(1980) 报 道 25 例 有 4 例 怀 孕,1 例 自 然 流 产 Kelaml(1982) 报 道 23 例 中 2 例 怀 孕,1 例 自 然 流 产 Silber 等 (1985) 报 道 24 例 却 无 1 例 怀 孕 实 践 证 明 成 功 率 太 低, 难 以 在 临 床 上 推 广 近 年 Tournaye 等 推 荐 显 微 外 科 附 睾 精 子 吸 引 术 (microsurgical epididymal sperm aspiration,mesa) 与 细 胞 质 内 精 子 注 射 (intracytoplamic sperm injection, ICSI) 相 结 合 进 行 治 疗, 可 有 效 提 高 生 育 率 针 对 囊 性 纤 维 化 主 要 是 对 症 处 理, 应 用 抗 生 素, 采 用 饮 食 疗 法 以 利 食 物 消 化 吸 收 预 后 目 前, 先 天 性 输 精 管 缺 如 本 身 还 无 法 治 疗 但 随 着 辅 助 生 殖 技 术 (assistant reproductive techology,art) 的 发 展, 患 者 的 生 育 已 成 为 可 能 预 防 目 前 暂 无 相 关 资 料