台 北 醫 學 大 學 附 設 醫 院 藥 劑 部 發 行 人 : 陳 振 文 總 編 輯 : 簡 淑 真 北 醫 藥 訊 執 行 編 輯 : 王 怡 青 電 話 : 27372181-8443 地 址 : 台 北 市 吳 興 街 252 號 中 華 民 國 一 百 零 二 年 七 月 一 日 出 刊 第 61 期 本 期 內 容 : 尊 藥 師 長 期 腹 膜 透 析 病 人 併 發 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 藥 物 治 療 / 黃 盈 華 藥 師 老 年 性 黃 斑 部 病 變 的 檢 查 與 治 療 / 賀 崇 傑 藥 師 Votrient (Pazopanib): 治 療 晚 期 或 轉 移 性 腎 細 胞 癌 之 新 藥 / 楊 婷 藥 劑 部 102 年 4 月 -102 年 6 月 藥 品 異 動 長 期 腹 膜 透 析 病 人 併 發 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 之 藥 物 治 療 黃 盈 華 藥 師 前 言 目 前 台 灣 洗 腎 病 患 比 率 居 世 界 排 行 前 幾 名, 而 因 腎 臟 相 關 病 變 導 致 死 亡 的 人 數, 為 台 灣 十 大 死 因 的 第 十 名 (Table 1) 依 據 美 國 腎 臟 登 錄 系 統 (USRDS)2007 年 報 公 佈 最 新 的 全 球 尿 毒 症 排 行, 台 灣 為 全 世 界 洗 腎 病 患 佔 總 人 口 比 率 ( 盛 行 率 ) 與 每 年 新 增 加 洗 腎 病 患 比 率 的 雙 料 冠 軍, 顯 示 在 臺 灣 腎 臟 方 面 的 相 關 疾 病 需 要 特 別 的 重 視 臺 灣 有 許 多 民 眾 喜 好 服 用 藥 品, 於 日 常 生 活 中 一 打 開 收 音 機, 常 常 可 收 聽 到 電 台 疑 似 販 賣 藥 品 的 廣 告 ; 另 還 有 所 謂 高 診 次 的 病 人, 偏 好 至 各 個 醫 療 院 所 就 診, 而 開 立 的 藥 品, 也 許 有 類 似 或 重 複 用 藥 的 可 能 性, 將 這 些 藥 品 吃 進 人 體 後, 有 可 能 增 加 體 內 腎 臟 功 能 的 負 擔 上 述 都 是 一 般 認 為 可 能 造 成 台 灣 民 眾 洗 腎 人 口 日 益 增 長 的 原 因 Table 1 行 政 院 衛 生 署 統 計, 民 國 99 年 台 灣 十 大 主 要 死 因 排 序 : 順 位 病 因 人 數 1 惡 性 腫 瘤 41,046 人 2 心 臟 疾 病 15,675 人 1
3 腦 血 管 疾 病 10,134 人 4 肺 炎 8,909 人 5 糖 尿 病 8,211 人 6 事 故 傷 害 6,669 人 7 慢 性 下 呼 吸 道 疾 病 5,197 人 8 慢 性 肝 病 及 肝 硬 化 4,912 人 9 高 血 壓 性 疾 病 4,174 人 10 腎 炎 腎 徵 症 候 群 及 腎 性 病 變 4,105 人 資 料 來 源 : 行 政 院 衛 生 署 一 般 洗 腎 又 分 為 腹 膜 透 析 及 血 液 透 析 腹 膜 透 析 常 見 的 併 發 症 有 腹 膜 炎 腹 痛 透 析 管 引 流 不 暢 透 析 管 堵 塞 或 肺 水 腫 ; 另 有 一 種 較 少 見 之 併 發 症 為 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS), 為 長 期 使 用 腹 膜 透 析 (Peritoneal Dialysis, PD) 之 洗 腎 病 人, 少 見 但 很 嚴 重 的 併 發 症, 若 病 人 為 腹 膜 透 析 轉 換 成 血 液 透 析 (Hemodialysis, HD) 的 數 個 月 到 數 年 之 後, 仍 可 能 發 病 併 發 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 的 病 患, 會 因 腹 膜 纖 維 化 而 增 厚 硬 化, 導 致 營 養 不 良 腸 道 蠕 動 不 良 腹 膜 透 析 失 效, 如 果 發 現 診 斷 越 晚, 即 使 開 刀 治 療, 死 亡 率 仍 偏 高 致 病 機 轉 目 前 造 成 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 的 真 正 致 病 機 轉 尚 未 十 分 清 楚 初 步 推 測 為 腹 膜 細 胞 在 長 期 尿 毒 素 葡 萄 糖 酸 性 PH 值 及 葡 萄 糖 代 謝 產 物 (glucose degradation products) 的 刺 激 下 產 生 變 化, 而 後 患 者 在 某 些 發 炎 反 應 如 腹 膜 感 染 或 其 他 刺 激 因 素 的 作 用 下, 使 蛋 白 纖 維 滲 出 物 不 易 分 解, 造 成 腹 膜 的 逐 漸 纖 維 化 而 變 厚 腸 道 變 厚 腹 膜 沾 黏 增 生, 最 終 導 致 包 囊 性 腹 膜 硬 化 臨 床 表 徵 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 症 狀 最 主 要 是 因 為 小 腸 被 增 厚 且 纖 維 化 的 腹 膜 所 包 裹 所 造 成 腹 膜 的 逐 漸 纖 維 化 會 造 成 腹 膜 的 通 透 性 下 降, 其 症 狀 發 生 都 是 緩 慢 進 行 的, 初 期 表 現 是 不 具 特 異 性 的 腸 胃 道 症 狀 及 脫 水 (ultrafiltration, UF) 效 果 變 差 若 病 程 發 展 至 腹 膜 沾 黏 增 生 逐 漸 惡 化 後, 則 會 發 生 似 腸 阻 塞 的 症 狀, 例 如 : 食 慾 不 振 噁 心 嘔 吐 腹 漲 腹 痛 便 秘 腹 瀉 或 體 重 減 輕 等 各 種 腸 胃 道 症 狀 ; 2
臨 床 上 甚 至 有 發 燒 貧 血 腹 水 血 樣 透 析 液 腹 部 腫 塊 等 現 象, 此 時 若 病 患 還 在 做 腹 膜 透 析, 便 發 生 無 法 脫 水 的 現 象 常 見 易 發 生 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 的 危 險 因 子 如 Table 2 Table 2 Risk Factors for EPS 診 斷 PD : Peritoneal dialysis Am J Kidney Dis. 2006;47:697-712 臨 床 上 診 斷 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 需 要 靠 諸 多 證 據 包 括 病 史 臨 床 症 狀 影 像 學 及 組 織 病 理 學 結 合, 才 能 較 為 確 定 目 前 運 用 的 診 斷 工 具 有 : 影 像 學 檢 查 如 腹 部 超 音 波 電 腦 斷 層 檢 查, 腹 腔 鏡 或 剖 腹 探 查 取 得 腹 膜 組 織 做 切 片 病 理 診 斷 等 (Fig. 1) Figure 1. Proposed algorithm for the diagnosis of encapsulating peritoneal sclerosis 3
Neth J Med. 2011;69:500-507. 治 療 目 前 對 於 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 之 治 療 尚 未 有 一 定 的 治 療 準 則, 但 有 相 關 之 臨 床 上 治 療 經 驗 可 供 參 考 (Table 3) Table 3 Therapeutic Approaches in Encapsulating Peritoneal Sclerosis 部 分 : Peritoneal Dialysis International, 2000; 20: S43-55 大 致 上 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 之 治 療, 包 含 四 個 1. 全 靜 脈 營 養 注 射 (Total parenteral nutrition; TPN) 4
2. 類 固 醇 療 法 (Steroid Therapy) 3. 外 科 手 術 治 療 (Surgical Treatment) 4. 免 疫 抑 制 藥 物 :Tamoxifen 以 下 分 別 作 介 紹 : 1. 全 靜 脈 營 養 注 射 (Total parenteral nutrition; TPN) 由 於 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 會 導 致 患 者 營 養 不 良, 嚴 重 的 營 養 不 良 的 患 者 甚 至 需 要 接 受 靜 脈 營 養 補 充 ; 因 此 依 嚴 重 程 度 來 判 斷 患 者 是 否 需 給 予 全 靜 脈 營 養 注 射 (Total parenteral nutrition; TPN), 且 進 行 相 關 之 營 養 衛 教 但 單 獨 給 予 全 靜 脈 營 養 注 射 (Total parenteral nutrition; TPN) 對 於 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 並 無 直 接 明 顯 的 改 善 ; 且 須 考 慮 因 給 予 全 靜 脈 營 養 注 射 (TPN) 可 能 導 致 細 菌 感 染 進 而 引 發 敗 血 症 和 死 亡 的 風 險 性 2. 類 固 醇 療 法 (Steroid Therapy) 以 類 固 醇 來 治 療 的 包 覆 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS), 依 據 目 前 相 關 研 究 發 現 具 有 相 當 成 效 的 因 此 類 固 醇 是 被 使 用 最 為 廣 泛 用 來 治 療 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 的 藥 物 其 作 用 為 抑 制 腹 膜 發 炎 的 過 程 及 阻 止 膠 原 蛋 白 合 成 和 成 熟, 進 而 減 少 腹 膜 的 纖 維 化 在 日 本, 使 用 類 固 醇 療 法 作 為 第 一 線 治 療 已 經 得 到 了 相 當 程 度 的 療 效 證 實 雖 然 以 類 固 醇 來 治 療 包 覆 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 的 劑 量 和 持 續 給 予 的 期 間, 目 前 尚 未 有 制 定 的 治 療 規 範, 根 據 目 前 相 關 研 究 建 議 初 始 治 療 可 使 用 prednisolone 0.5~1.0 毫 克 / 公 斤 / 天 或 methylprednisolone 500~1000 毫 克 (pulse dose) 給 予 2~3 天 在 使 用 療 程 上, 建 議 第 一 個 月 給 予 prednisolone 0.5~1.0 毫 克 / 公 斤 / 天 的 劑 量, 第 二 三 個 月 0.25~ 0.5 毫 克 / 公 斤 / 天, 之 後 持 續 減 量 至 第 六 個 月 為 10 毫 克, 治 療 的 療 程 至 少 持 續 一 年 在 治 療 期 間, 須 隨 時 監 測 當 從 高 劑 量 的 類 固 醇, 漸 漸 轉 而 給 予 低 劑 量 時, 病 人 之 腸 阻 塞 及 發 炎 反 應 的 情 況, 若 有 需 要, 則 需 再 次 重 新 治 療, 同 時 因 使 用 類 固 醇 而 引 起 之 相 關 的 副 作 用 也 需 特 別 注 意 3. 外 科 手 術 治 療 (Surgical Treatment) 在 外 科 手 術 治 療 方 面, 雖 然 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 的 病 患 會 有 較 高 的 術 前 術 後 手 術 死 亡 率, 但 若 病 患 對 上 述 相 關 內 科 方 面 的 治 療 反 應 不 佳 時, 後 續 仍 然 必 須 接 受 手 術 藉 以 解 除 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 所 引 發 的 症 狀 (Fig 2.) 例 如 : 此 類 患 者 發 生 嚴 重 的 腸 阻 塞 時, 5
則 可 能 需 要 以 外 科 手 術 做 腸 沾 黏 分 離 術 來 處 理 而 外 科 手 術 主 要 為 清 除 沾 黏 及 切 除 在 此 病 症 末 期, 因 全 部 或 局 部 小 腸 被 增 厚 的 纖 維 組 織 包 裹 所 形 成 的 cocoon 另 有 相 關 研 究 指 出 若 在 術 前 給 予 類 固 醇 及 免 疫 抑 制 藥 物, 術 後 發 炎 及 沾 黏 發 生 的 症 狀 會 較 減 輕, 且 後 續 治 療 效 果 也 較 佳 Fig 2. Laparotomy finding in patient with encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) Left: at laparotomy, Right: after complete enterolysis Contrib Nephrol. 2012;177:38-47. 4. 免 疫 抑 制 藥 物 目 前 文 獻 使 用 於 治 療 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 的 免 疫 抑 制 劑 為 Tamoxifen Tamoxifen 的 治 療 機 轉 尚 未 明 瞭, 初 步 推 測 可 能 是 經 由 抑 制 結 締 組 織 生 長 因 素 進 而 抑 制 了 膠 原 蛋 白 的 製 造, 而 使 其 有 抗 纖 維 化 的 作 用 Tamoxifen 用 於 治 療 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 的 患 者, 依 照 目 前 大 多 數 相 關 研 究 報 告 指 出, 使 用 劑 量 建 議 為 20~40 毫 克 / 天 於 早 期 診 斷 出 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 的 患 者, 給 予 Tamoxifen 與 類 固 醇 合 併 用 藥 治 療 可 有 效 地 改 善 約 80% 因 腹 膜 透 析 而 病 發 包 覆 性 腹 膜 硬 化 症 病 人 的 症 狀 但 若 於 太 晚 診 斷 出 包 覆 性 腹 膜 硬 化 症 之 病 人, 對 於 此 組 合 的 療 效 可 能 會 失 敗 在 使 用 上 因 考 慮 到 類 固 醇 藥 物 之 相 關 副 作 用 及 併 發 症, 故 於 臨 床 上 治 療 期 間, 當 此 類 患 者 症 狀 改 善 之 後, 類 固 醇 藥 物 需 儘 快 減 低 劑 量 6
Figure 3. Proposed algorithm for the treatment of encapsulating peritoneal sclerosis 預 防 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 為 長 期 使 用 腹 膜 透 析 (Peritoneal Dialysis, PD) 之 洗 腎 病 人, 少 見 但 嚴 重 的 併 發 症 因 此 針 對 此 類 之 患 者, 需 更 加 謹 慎 注 意 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (EPS) 的 發 生 對 於 疾 病 之 預 防, 須 注 意 下 列 事 項 : 1. 及 早 診 斷 與 治 療 腹 膜 炎 2. 盡 量 保 存 患 者 之 殘 餘 腎 功 能 3. 減 少 高 濃 度 葡 萄 糖 透 析 液 之 暴 露 4. 避 免 及 減 低 可 能 傷 害 腹 膜 的 藥 物 及 化 學 物 質 接 觸 腹 膜 5. 嚴 重 腹 膜 炎 時 要 提 早 移 除 腹 膜 透 析 導 管, 以 減 低 腹 膜 的 受 損 6. 降 低 腹 膜 炎 發 生 的 機 率 減 少 小 分 子 物 質 的 傳 輸 ( 相 關 檢 驗 數 值 如 : BUN,Cr 等 數 據 建 議 不 要 過 高 ) 結 論 總 而 言 之, 對 於 長 期 利 用 腹 膜 透 析 之 洗 腎 病 人, 需 隨 時 注 意 病 人 之 狀 況, 及 相 關 檢 驗 數 值, 若 診 斷 出 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 時, 須 儘 7
早 處 理, 可 利 用 內 科 用 藥 或 外 科 手 術 之 治 療 方 式 雖 然 目 前 藥 物 使 用 方 面 的 研 究, 較 偏 向 是 許 多 臨 床 經 驗 之 用 法, 但 期 待 在 未 來 對 於 包 囊 性 腹 膜 硬 化 症 (Encapsulating Peritoneal Sclerosis, EPS) 此 種 疾 病 能 有 更 進 一 步 之 突 破 發 展, 讓 罹 患 此 疾 病 之 病 人, 除 了 能 大 大 降 低 死 亡 率 之 外, 亦 期 許 病 人 能 獲 得 更 完 善 之 照 顧 參 考 資 料 1. Andrew I. Chin, Jane Y. Yeun.: Encapsulating Peritoneal Sclerosis : An Unpredictable and Devastating Complication ofperitonealdialysis. Am J Kidney Dis. 2006;47:697-712. 2. 行 政 院 衛 生 署 網 站 http://www.doh.gov.tw/cht2006/index_populace.aspx 3. Declan de Freitas, Titus Augustine, Helen Hurst, Paul Taylor, Rosalind Williams, Alastair Hutchison, Paul E. C. Brenchley and Angela M. Summers : Encapsulating peritoneal sclerosis following renal transplantation despite tamoxifen and immunosuppressive therapy. NDT Plus 2008;5:333-335 4. Yoshindo Kawaguchi, Hideki Kawanishi, Salim Mujais, Nicholas Topley, and Dimitrios G. Oreopoulos Encapsulating Peritoneal Sclerosis : Defivition, Etiology, Diagnosis, and treatment. Peritoneal Dialysis International, 2000; 20: S43-55 5. Kawanishi H, Moriishi M. Encapsulating peritoneal sclerosis: prevention and treatment. Peritoneal Dialysis International, 2007; 27: S289-292 6. Habib SM, Betjes MG, Fieren MW, Boeschoten EW, Abrahams AC, Boer WH, Struijk DG, Ruger W, Krikke C, Westerhuis R, de Sevaux RG, van der Sande FM, Gaasbeek A, Korte MR. Management of encapsulating peritoneal sclerosis: a guideline on optimal and uniform treatment. Neth J Med. 2011;69:500-507. Review. 7. 黃 政 文, 長 期 腹 膜 透 析 併 發 症 ; 台 灣 大 學 臨 床 醫 學 研 究 所 博 士 論 文,2010 8. Hideki Kawanishi. Surgical and Medical Treatments of Encapsulating Peritoneal Sclerosis. Contrib Nephrol. 2012;177:38-47. Review. 8
老 年 性 黃 斑 部 病 變 的 檢 查 與 治 療 賀 崇 傑 藥 師 前 言 老 年 性 黃 斑 病 變 (Age-related Macular Degeneration,AMD) 是 西 方 國 家 五 十 歲 以 上 人 口 最 常 見 不 可 逆 視 力 喪 失 的 原 因, 有 早 期 及 晚 期 的 特 色 早 期 階 段 在 黃 斑 部 有 不 連 續 的 隱 結 (drusen), 會 有 視 網 膜 色 素 上 皮 (retinal pigment epithelium,rpe) 過 度 著 色 ; 到 了 晚 期, 在 視 網 膜 下 或 視 網 膜 色 素 上 皮 下 會 有 新 生 血 管 (neovascularization) 的 形 成, 結 果 會 造 成 纖 維 膠 質 結 疤 組 織 出 血 及 滲 出 通 常 黃 斑 部 病 變 可 細 分 二 種 主 要 類 型 : 早 期 的 乾 性 和 晚 期 的 濕 性 濕 性 黃 斑 部 病 變 若 未 於 兩 年 內 積 極 治 療, 九 成 病 患 的 視 力 可 能 惡 化 至 0.1 以 下, 達 到 法 定 失 明 的 標 準 由 於 黃 斑 部 的 病 變 位 置 是 在 眼 底 的 中 央 部 位, 因 此 醫 師 診 斷 此 疾 病 必 須 深 入 眼 底 檢 查, 常 利 用 眼 底 螢 光 血 管 攝 影 (Fluorescein angiography, FAG) 及 循 血 綠 (Indocyanine green angiography, ICG) 攝 影 兩 種 檢 查 方 式 ; 而 阿 姆 斯 勒 方 格 (Amsler chart) 檢 查 法 則 是 適 合 病 患 自 我 檢 查 的 方 式 診 斷 : 老 年 性 黃 斑 部 病 變 是 一 種 臨 床 診 斷, 主 要 是 依 據 眼 底 的 變 化 來 診 斷 常 用 的 檢 查 有 : 1. 細 隙 燈 ( s l i t - l amp ) 及 間 接 眼 底 鏡 檢 查 : 圓 形 或 卵 圓 形 的 地 圖 狀 萎 縮 表 示 有 視 網 膜 色 素 層 細 胞 的 死 亡 及 伴 隨 其 上 感 光 細 胞 的 萎 縮 ; 色 素 增 加 表 示 有 視 網 膜 色 素 層 的 修 補 ; 在 滲 出 性 老 年 性 黃 斑 部 病 變 可 看 到 視 網 膜 下 積 液 出 血 及 脂 質 滲 出 物 黃 斑 部 的 新 生 血 管 看 起 來 呈 灰 色 樣 變 化 2. 視 力 檢 查 表 : 可 以 用 來 了 解 目 前 病 人 的 視 力 喪 失 的 程 度 3. 眼 底 螢 光 血 管 攝 影 ( Fluorescein angiography,fag): 9
可 以 用 來 確 定 診 斷 並 可 區 分 是 滲 出 性 或 是 非 滲 出 性 的 老 年 性 黃 斑 部 病 變 做 法 是 使 用 眼 底 照 相 機, 再 經 由 靜 脈 注 射 螢 光 劑 Sodium fluorescein, 約 5~10 秒 之 後, 照 相 機 就 會 開 始 進 行 連 續 的 眼 底 攝 影 跟 一 般 正 常 血 管 不 同, 新 生 血 管 會 有 螢 光 物 質 的 滲 出, 如 此 便 可 區 分 正 常 血 管 與 新 生 血 管 4. 眼 底 循 血 綠 攝 影 (Indocyanine green angiography,icg) : ICG 一 般 是 在 FAG 無 法 做 出 確 切 診 斷, 而 對 脈 絡 膜 新 生 血 管 (Choroidal NeoVascularisation,CNV) 有 高 度 懷 疑 時 所 作 之 檢 查 當 黃 斑 部 病 變 大 量 出 血 或 視 網 膜 積 水 時, 則 須 利 用 ICG 找 出 CNV 的 確 切 位 置 而 ICG 較 FAG 優 良 的 地 方 在 於 : (1) 可 與 血 液 中 蛋 白 質 結 合, 因 此 不 會 由 脈 絡 膜 微 血 管 滲 漏 出 去, 有 助 於 CNV 之 顯 影 (2) 受 激 發 所 釋 放 的 波 長 較 長, 接 近 遠 紅 外 光, 能 夠 穿 透 色 素 性 上 皮 和 脈 絡 膜 (3) 較 不 會 被 血 紅 素 所 吸 收, 比 螢 光 劑 穿 透 力 更 佳 (4) 安 全 副 作 用 少, 病 人 較 易 接 受 但 須 注 意 的 是 ICG 試 劑 含 有 碘, 故 對 碘 有 過 敏 反 應 病 史 的 患 者, 須 小 心 使 用 5. Amsler chart 檢 查 :Amsler chart 乃 一 張 橫 線 與 直 線 交 織 成 的 方 格 紙, 其 正 中 心 有 一 個 較 大 的 黑 點, 用 於 患 者 眼 睛 聚 焦 的 中 心 其 使 用 方 式 為 : (1) 將 方 格 紙 放 在 視 平 線 30cm 之 距 離, 光 線 須 充 足 及 平 均 (2) 如 日 常 有 配 戴 眼 鏡 者, 則 配 戴 原 有 眼 鏡 進 行 檢 查 (3) 用 手 蓋 著 左 眼, 右 眼 凝 視 方 格 表 中 心 黑 點 (4) 左 眼 重 複 以 上 步 驟 檢 查 若 有 脈 絡 膜 新 生 血 管 的 陽 性 反 應 者, 則 會 有 以 下 情 況 發 生 : 10
(1) 線 條 彎 曲 不 清 楚 或 顏 色 較 黑 較 淡 (2) 無 法 對 方 格 紙 的 中 心 點 固 視 (3) 直 線 斷 裂 不 連 續 甚 至 某 區 域 線 條 模 糊 不 清 或 消 失 如 果 有 以 上 陽 性 反 應 症 狀 則 代 表 是 黃 斑 部 病 變 的 警 訊, 應 儘 快 找 眼 科 醫 生 做 進 一 步 的 檢 查 6. 眼 部 同 步 斷 層 掃 描 儀 (optical coherence tomography,oct): 可 提 供 高 解 析 度 的 視 網 膜 斷 層 掃 描 影 像, 包 括 後 玻 璃 體 視 網 膜 感 光 細 胞 層 視 網 膜 色 素 上 皮 細 胞 層 及 前 脈 絡 膜 的 解 剖 構 造, 這 些 影 像 可 以 是 切 面 (cross section) 構 造 或 是 表 面 形 狀 (topography) 構 造 主 要 可 以 用 來 偵 測 視 網 膜 水 腫 或 是 視 網 膜 下 積 液 治 療 : 乾 性 黃 斑 部 病 變 : 無 專 一 並 有 效 的 療 法, 只 能 減 緩 惡 化 通 常 可 能 會 使 用 一 些 抗 氧 化 物 質 以 減 緩 傷 害 抗 氧 化 物 和 鋅 : 使 用 抗 氧 化 劑 來 減 少 自 由 基 在 黃 斑 部 造 成 傷 害 的 理 論 很 早 就 已 11
經 被 提 出 了, 一 般 常 被 研 究 的 抗 氧 化 物 質 包 括 維 生 素 C E β 胡 蘿 蔔 素 及 微 量 元 素 鋅 在 一 個 老 年 性 黃 斑 部 病 變 的 研 究 中, 每 天 使 用 500mg 維 生 素 C + 400IU 維 生 素 E +15mgβ 胡 蘿 蔔 素 +80mg 氧 化 鋅 + 2mg 氧 化 銅, 跟 對 照 組 比 較 發 現 5 年 內 可 減 少 25% 的 病 人 從 中 期 老 年 性 黃 斑 部 病 變 進 展 至 晚 期 老 年 性 黃 斑 部 病 變 並 可 降 低 19% 中 度 視 覺 喪 失 的 危 險 ( 中 度 視 覺 喪 失 : 與 baseline 比 較, 視 力 表 差 了 15 個 字 母, 視 力 介 於 0.3~0.5 左 右 ) 但 也 有 報 告 指 出 β 胡 蘿 蔔 素 的 攝 取 會 增 加 吸 菸 者 得 到 肺 癌 的 機 率, 且 高 劑 量 維 生 素 E 也 會 讓 糖 尿 病 及 心 臟 病 患 者 增 加 心 衰 竭 的 機 會, 因 此 我 們 在 使 用 這 些 抗 氧 化 物 質 的 時 候 需 個 別 考 量 病 人 的 狀 況 在 一 般 民 眾 衛 教 方 面, 可 建 議 多 攝 取 一 些 蔬 菜 及 水 果, 特 別 是 綠 葉 類 的 蔬 果, 如 菠 菜 甘 藍 等 可 以 降 低 老 年 性 黃 斑 部 病 變 的 風 險 戒 煙 酒 : 酒 精 會 增 加 氧 化 壓 力, 而 且 飲 酒 也 會 造 成 營 養 失 調, 減 低 血 中 維 他 命 E 鋅 胡 蘿 蔔 素 的 濃 度 香 菸 中 所 含 的 尼 古 丁 是 一 個 血 管 收 縮 因 子, 因 此 也 會 直 接 影 響 眼 睛 的 脈 絡 膜 血 流 速 度 ; 尼 古 丁 也 會 減 少 感 光 細 胞 排 除 廢 物 的 能 力, 而 且 抽 菸 也 會 減 少 視 網 膜 色 素 上 皮 葉 黃 素 的 濃 度, 進 而 造 成 視 網 膜 的 氧 化 傷 害 ; 一 旦 患 有 乾 性 黃 斑 部 病 變 後, 繼 續 抽 菸 的 話, 可 能 會 提 早 十 年 轉 變 成 濕 性 黃 斑 部 病 變 濕 性 黃 斑 部 病 變 : 雷 射 光 凝 固 治 療 (Thermal laser photocoagulation): 用 氬 氣 雷 射 (Argon Laser) 或 其 他 的 高 能 量 雷 射 直 接 對 於 網 膜 下 新 生 血 管 膜 的 部 位 予 以 光 學 燒 灼, 而 產 生 蛋 白 質 凝 固 的 效 果, 藉 以 摧 毀 整 個 新 生 血 管 膜 組 織 由 於 是 非 選 擇 性 的 燒 灼 方 式, 對 於 新 生 血 管 膜 上 的 視 網 膜 及 其 下 的 色 素 上 皮 細 胞 都 一 併 加 以 破 壞, 治 療 部 位 常 產 生 全 層 視 網 膜 的 破 壞, 而 於 相 對 應 的 視 野 產 生 立 即 與 永 久 性 的 視 力 喪 失 目 前 已 減 少 採 用 12
經 瞳 熱 療 法 (Transpupillary Thermo Therapy,TTT): 以 低 熱 量 的 雷 射 光, 直 接 照 射 血 管 病 灶, 產 生 蛋 白 質 凝 固 作 用, 使 血 管 經 二 三 個 月 後 封 閉 以 減 少 滲 出 物, 這 種 療 法 對 部 分 病 例 確 實 有 控 制 的 作 用, 尤 其 對 於 黃 斑 部 外 圍 之 病 灶 通 常 可 優 先 考 慮 此 法, 但 常 常 需 要 多 次 治 療 這 種 治 療 的 優 點 是 健 保 有 給 付 及 可 治 療 某 些 特 殊 病 灶, 缺 點 是 須 多 次 治 療, 效 果 緩 慢, 頂 多 能 夠 控 制 病 情 光 動 力 療 法 ((Photodynamic therapy,pdt): 經 由 血 管 注 射 光 敏 感 藥 物 Verteporfin(VisudyneR ), 此 藥 物 注 入 血 管 後 會 與 血 中 的 低 密 度 脂 蛋 白 (Low Density Lipoprotein,LDL) 結 合, 由 於 新 生 血 管 膜 富 含 LDL 的 受 體, 此 藥 物 會 大 量 顯 現 在 視 網 膜 下 的 不 正 常 新 生 血 管, 使 用 689nm 的 紅 光 照 射 後 會 使 得 Verteporfin 產 生 單 氧 自 由 基 破 壞 新 生 血 管 膜 的 組 識 使 血 管 封 閉 這 種 療 法 的 優 點 是 對 周 圍 組 織 較 無 傷 害, 較 能 維 持 對 比 敏 感 度 且 效 果 較 快, 血 管 在 一 二 週 可 封 閉, 其 缺 點 則 是 血 管 封 閉 後 常 在 二 三 個 月 後 再 度 出 現, 需 要 多 次 的 治 療, 療 程 月 二 至 三 年, 且 費 用 昂 貴, 健 保 尚 不 給 付 另 外 光 動 力 療 法 僅 對 部 分 較 小 病 灶 有 控 制 的 效 果 ; 對 台 灣 常 見 的 範 圍 較 大 的 非 典 型 新 生 血 管 病 灶 則 沒 有 效 果 ; 因 此 治 療 前 的 審 慎 評 估 是 非 常 重 要 的 由 於 光 動 力 療 法 是 較 新 的 療 法, 費 用 又 很 昂 貴, 患 者 通 常 對 其 期 待 較 高, 實 際 上 所 謂 有 效, 頂 多 只 是 控 制 病 情, 視 力 進 步 約 僅 一 成, 多 數 視 力 在 治 療 後 前 半 年 至 一 年 還 是 持 續 惡 化, 只 是 惡 化 較 無 治 療 慢, 直 到 一 年 後 才 漸 趨 穩 定 因 此 患 者 在 治 療 前 也 應 對 治 療 的 效 果 有 應 有 的 認 識 畢 竟 光 動 力 療 法 也 只 是 在 沒 有 理 想 的 治 療 方 法 當 中 效 果 較 好 的 方 法 其 治 療 效 果, 距 離 臨 床 恢 復 視 力 的 理 想, 實 際 上 有 一 段 很 大 的 差 距 由 於 Verteporfin(VisudyneR ) 是 光 敏 感 藥 物, 病 人 在 接 受 治 療 的 48 小 時 內 會 對 光 產 生 敏 感 性, 在 此 期 間 應 盡 量 待 在 有 溫 和 光 線 的 室 內, 避 免 直 接 暴 露 於 太 陽 光 鹵 素 燈 強 光 照 明 設 備 或 美 容 燈 下, 如 須 外 出 應 穿 著 防 止 光 線 照 射 的 衣 物 及 配 戴 深 色 太 陽 眼 鏡, 防 紫 外 線 防 曬 乳 液 並 不 能 預 防 光 過 敏 反 應 的 發 生 手 術 : 少 部 分 臨 床 狀 況 可 使 用 手 術 療 法, 包 括 玻 璃 體 出 血 及 網 膜 下 大 量 出 血 另 外 在 外 科 上 習 慣 用 於 治 療 中 心 小 凹 下 層 脈 絡 膜 血 管 新 生 的 網 膜 黃 斑 部 位 移 法 也 嘉 惠 部 分 病 患, 但 是 手 術 風 險 較 大 須 謹 慎 評 估 玻 璃 體 內 抗 血 管 新 生 療 法 (Intravitreal antiangiogenic therapy): 13
此 療 法 顧 名 思 義 就 是 將 抗 血 管 新 生 的 藥 物 直 接 注 射 到 玻 璃 體 中, 由 於 是 採 局 部 注 射, 所 以 可 以 避 免 一 些 全 身 性 的 副 作 用 使 用 的 藥 物 有 : 1. Ranibizumab: 一 個 月 眼 內 注 射 一 次, 一 年 注 射 十 二 次 Ranibizumab 是 重 組 的 人 類 單 株 抗 體, 對 血 管 內 皮 生 長 因 子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 具 有 專 一 性 拮 抗 作 用 在 MARINA 老 年 性 黃 斑 部 病 變 的 認 識 與 治 療 研 究 中, 針 對 極 微 典 型 或 遮 蔽 型 的 濕 性 病 變 病 患, 每 月 一 次 0.5 mg 玻 璃 體 內 注 射, 一 年 後, 病 人 比 基 礎 視 力 少 喪 失 且 改 善 至 少 15 個 字 母 的 視 力, 療 效 維 持 2 年 在 ANCHOR 研 究 中, 對 明 確 典 型 的 濕 性 病 變 病 人 給 予 ranibizumab 加 上 光 動 力 療 法, 一 年 後, 病 人 比 基 礎 視 力 少 喪 失 且 改 善 至 少 15 個 字 母 的 視 力 常 見 副 作 用 有 眼 內 炎 (1%) 和 葡 萄 膜 炎 (1.3%) 2. Bevacizumab: 一 個 月 眼 內 注 射 一 次, 一 年 注 射 十 二 次 bevacizumab 和 ranibizumab 是 結 構 相 近 的 單 株 抗 體,ranibizumab 是 抗 體 必 需 的 片 段, 而 bevacizumab 是 抗 體 必 需 的 片 段 接 上 胺 基 酸 序 列, 以 增 加 對 VEGF 的 鍵 結 能 力 唯 衛 生 署 核 淮 使 用 Bevacizumab 的 適 應 症 為 癌 症 治 療, 用 於 老 年 黃 斑 部 病 變 仍 屬 於 仿 單 標 示 外 使 用, 需 和 醫 師 充 分 溝 通 了 解 使 用 風 險 後 再 行 治 療, 治 療 後 也 需 定 期 回 診 追 蹤 3. Pegaptanib: 六 週 眼 內 注 射 一 次, 一 年 注 射 九 次 Gragoudas 針 對 1186 個 50 歲 和 50 歲 以 上 具 有 中 心 小 凹 下 層 脈 絡 膜 血 管 新 生 的 病 人 做 隨 機 試 驗, 每 六 週 玻 璃 體 內 給 一 次 0.3mg pegaptanib, 持 續 48 週 ; 與 安 慰 劑 比 較, 給 予 pegaptanib 的 病 人 較 少 視 力 喪 失 三 排 或 三 排 以 上, 副 作 用 有 眼 內 炎 (1.3%) Pegaptanib 的 改 善 效 果 和 光 動 力 療 法 相 似, 但 是 不 確 定 是 否 比 其 他 玻 璃 體 內 注 射 的 VEGF 抑 制 劑 有 較 明 顯 的 優 勢 4. Aflibercept: 一 種 作 用 類 似 VEGF 抑 制 因 子 的 蛋 白 質, 用 於 治 療 濕 性 黃 斑 部 病 變 的 效 果 和 ranibizumab 相 同 常 見 副 作 用 有 眼 痛 結 膜 出 血 飛 蚊 症 白 內 障 和 眼 內 壓 上 升 14
結 論 : 我 國 因 人 口 近 視 比 例 全 球 第 一,80% 的 學 生 族 群 有 近 視, 其 中 三 分 之 一 為 高 度 近 視, 加 上 老 年 人 在 人 口 組 成 佔 的 比 例 越 來 越 重, 黃 斑 部 病 變 有 可 能 超 越 白 內 障 成 為 老 年 失 明 主 因 故 若 有 高 度 近 視 或 長 時 間 處 於 強 光 下 的 年 長 民 眾 更 需 定 期 檢 查 視 力, 早 期 發 現 問 題 並 積 極 治 療 以 減 緩 視 力 惡 化 的 速 度 參 考 資 料 : 吳 文 權 黃 斑 部 病 變 的 症 狀 高 醫 醫 訊 月 刊 ; 第 25 卷 第 12 期 謝 永 宏 劉 孟 基 陳 俊 源 廖 俊 正 探 討 黃 斑 部 病 變 及 其 治 療 趨 勢 藥 學 雜 誌 第 100 期 劉 玉 晴 陳 玉 美 賴 永 融 李 建 瑩 老 年 性 黃 斑 部 病 變 的 認 識 與 治 療 藥 學 雜 誌 100 期 鍾 玉 衡, 方 信 智 老 年 性 黃 斑 部 病 變 家 庭 醫 學 與 基 層 醫 療 http://www.tafm.org.tw/data/011/615/240605.pdf Google 19 Jun 2013 Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. TheNew England Journal of Medicine 2006 Oct 5;355(14): 1419-31 Chang TS, Bressler NM, Fine JT, et al. Improved vision-related function after ranibizumab treatment of neovascular age-related macular degeneration: results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol. 2007;125(11):1460. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF,et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537. 15
VotrientR (Pazopanib): 治 療 晚 期 或 轉 移 性 腎 細 胞 癌 之 新 藥 楊 婷 尊 藥 師 一 腎 細 胞 癌 簡 介 以 及 前 言 腎 細 胞 癌 又 稱 為 腎 腺 癌 (renal adenocarcinoma), 是 由 過 濾 血 液 和 移 除 廢 物 的 腎 小 管 上 皮 細 胞 病 變 所 衍 化 而 成 的 癌 症 腎 細 胞 癌 (Renal cell carcinoma, RCC) 發 生 率 在 腎 臟 惡 性 腫 瘤 中 約 佔 9 成 比 例, 大 約 佔 全 身 所 有 惡 性 腫 瘤 的 2-3% 大 約 每 十 萬 個 人 就 有 5.8 個 人 會 發 生, 且 1.4 個 人 因 此 病 而 死 亡 腎 細 胞 癌 依 細 胞 組 織 型 態 不 同, 可 再 細 分 為 4 種 型 別 :1). 亮 細 胞 (clear cell) renal carcinoma 2). papillary carcinoma 3). chromophobe renal carcinoma 和 4).Bellini (collecting) duct carcinoma 其 中 以 clear cell renal carcinoma 比 例 最 高, 約 佔 全 部 腎 細 胞 癌 的 70-90% 二 腎 細 胞 癌 的 症 狀 很 多 腎 臟 的 腫 瘤 會 一 直 到 末 期 之 前 都 不 會 有 任 何 的 症 狀, 大 於 50% 的 腎 細 胞 癌 患 者 會 在 非 預 期 不 具 侵 入 性 不 計 專 一 性 的 情 況 下 被 診 斷 出 來, 而 經 由 專 一 性 的 腰 痛 肉 眼 可 見 的 血 尿 以 及 可 觸 摸 的 腫 瘤 所 被 診 斷 出 來 的 只 有 6-10%, 將 近 30% 的 患 者, 經 由 常 見 的 高 血 壓 虛 弱 體 重 下 降 貧 血 高 血 鈣... 等 常 見 的 腎 腫 瘤 相 關 症 狀 而 診 斷 出 來, 只 有 少 數 的 人 因 為 骨 頭 疼 痛 以 及 持 續 性 的 疼 痛 被 診 斷 出 來 三 腎 細 胞 癌 的 診 斷 物 理 性 診 斷 主 要 是 看 有 沒 有 明 顯 的 腫 塊 明 顯 的 頸 部 淋 巴 病 變 ; 常 見 的 檢 驗 數 據 則 是 觀 察 病 人 的 血 清 肌 酸 酐 (serum creatinine) 以 及 腎 絲 球 過 濾 速 率 (glomerular filtration rate, GFR) 全 血 球 數 值 紅 血 球 沉 降 速 率 肝 功 能 血 鈣 數 值 乳 酸 去 氧 酶 (lactate dehydrogenase, LDH) 血 鈣 的 數 值 大 部 分 的 診 斷 會 透 過 腹 部 超 音 波 (ultrasonography, US) 以 及 斷 層 掃 描 (computed tomography, CT) 或 核 磁 共 振 (magnetic resonance imaging, MRI) 來 做 檢 測, 確 認 腫 瘤 的 種 類 四 腎 細 胞 癌 的 分 期 16
為 了 評 估 腎 腫 瘤, 依 據 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 的 癌 症 分 期 及 Robson Staging System, 可 大 略 將 腎 細 胞 癌 分 成 四 期 : I. 腫 瘤 只 侷 限 於 腎 臟 內, 且 小 於 7 公 分 II. 腫 瘤 只 侷 限 於 腎 臟 內, 已 入 侵 周 邊 組 織 但 未 超 過 腎 筋 膜 (Gerota s fascia) III. 腫 瘤 延 伸 至 週 邊 組 織, 甚 至 有 靜 脈 侵 入, 或 有 一 個 淋 巴 結 的 轉 移 IV. 有 大 於 一 個 淋 巴 結 的 轉 移, 甚 至 有 其 他 器 官 的 轉 移 五 腎 細 胞 癌 的 治 療 腎 細 胞 癌 的 治 療 依 據 腫 瘤 大 小 分 期 的 不 同 及 有 無 轉 移 而 影 響 到 治 療 的 方 法 腎 細 胞 癌 對 傳 統 化 療 藥 物, 如 5-FU Vinblastine 等 藥 物 的 反 應 都 不 佳, 可 能 原 因 之 一 為 癌 細 胞 會 表 現 大 量 的 p-glycoprotein, 造 成 藥 物 的 多 重 抗 藥 性 一 般 而 言, 局 部 且 尚 未 轉 移 的 腫 瘤 以 手 術 治 療 為 主, 而 對 於 轉 移 性 腎 細 胞 癌 則 以 藥 物 治 療 為 主 手 術 治 療 對 於 大 部 分 尚 未 轉 移 的 局 部 腫 瘤 細 胞, 仍 然 是 以 手 術 治 療 為 第 一 優 先 考 量, 尤 其 是 I 到 III 期 的 腎 細 胞 癌, 局 部 手 術 切 除 腫 塊 有 很 高 的 治 癒 率, 但 約 有 20~30% 的 病 人 在 手 術 後 3 年 內 有 復 發 情 形, 切 除 少 部 分 非 腫 瘤 的 腎 細 胞 可 以 避 免 局 部 腫 瘤 復 發 的 情 形 另 外 如 果 腫 瘤 大 小 已 經 大 於 7 公 分 時, 進 行 腎 切 除 手 術 時, 還 是 要 考 慮 到 其 風 險 增 加 的 因 子, 在 腫 瘤 大 於 7 公 分 的 T2 腎 臟 癌 會 比 較 建 議 腹 腔 的 放 射 療 法 免 疫 療 法 免 疫 療 法 為 給 予 免 疫 調 節 劑, 刺 激 病 人 的 免 疫 系 統 以 增 加 對 腫 瘤 的 抗 性, 常 用 的 免 疫 製 劑 包 括 IL-2 (Interleukin-2) 和 IFN-a (Interferon alpha), 雖 然 臨 床 上 使 用 免 疫 療 法 的 病 人 反 應 率 約 為 15~20%, 對 於 clear cell type 的 腎 細 胞 癌 或 肺 轉 移 的 患 者, 治 療 上 仍 扮 演 著 重 要 的 角 色 若 干 擾 素 IFN-α 合 併 bevacizumab 對 於 風 險 因 子 較 少 的 患 者 會 比 干 擾 素 IFN-a 單 一 療 法 的 效 果 來 的 好 ;Interleukin-2 可 以 使 用 單 一 療 法 在 一 些 癒 後 較 好 的 患 者 身 上, 但 其 副 作 用 也 相 對 的 較 INF-a 來 的 大 標 靶 藥 物 治 療 近 年 來 標 靶 藥 物 的 治 療 在 轉 移 性 的 腎 臟 細 胞 癌 扮 演 重 要 的 角 色, 標 靶 藥 物 治 療 主 要 作 用 的 機 轉 包 括 抑 制 VEGF 或 mtor pathway, 進 而 抑 制 血 管 新 生 及 細 胞 生 17
長, 達 到 特 異 性 抑 制 腫 瘤 生 長 的 功 能 目 前 在 臨 床 上 應 用 於 治 療 腎 細 胞 癌 的 標 靶 藥 物 包 括 以 下 幾 類 : I. Tyrosine kinase inhibitors i. Sorafenib (Nexavar ) ii. Sunitinib (Sutent ) iii. Pazopanib (Votrient ) iv. Axitinib (Inlyta ) II. Monoclonal antibody against circulating VEGF i. Bevacizumab (Avastin ) combined with IFN-α III. Mammalian target of rapamycin (mtor) inhibitors i. Temsirolimus (Torisel ) ii. Everolimus (Afinitor ) 標 靶 藥 物 的 單 一 及 合 併 療 法 仍 然 在 繼 續 研 究 中, 沒 有 資 料 顯 示 哪 一 個 新 藥 對 於 治 療 腎 細 胞 癌 有 顯 著 的 效 果, 但 在 延 長 病 人 壽 命 仍 然 有 顯 著 的 意 義 無 論 如 何, 在 治 療 上 面 仍 然 要 考 慮 到 藥 物 所 帶 來 的 毒 性 以 及 副 作 用, 和 病 人 的 生 活 品 質 上 面 作 一 個 衡 量, 目 前 單 一 的 藥 物 治 療 仍 然 是 轉 移 性 腎 細 胞 癌 的 主 要 療 程 2009 年 10 月 美 國 FDA 核 准 治 療 轉 移 性 腎 細 胞 癌 的 新 藥 Pazopanib (Votrient ) 上 市, 隔 年 6 月 於 歐 盟 核 准, 提 供 給 已 有 轉 移 且 無 法 接 受 手 術 治 療 病 人 新 的 藥 物 選 擇 六 Votrient (Pazopanib) 簡 介 藥 品 結 構 Pazopanib 分 子 式 為 5-[[4-[(2,3-Dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-18
methylbenzolsulfonamide 作 用 機 轉 Pazopanib 是 一 個 口 服 的 小 分 子 多 重 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 劑, 主 要 作 用 的 地 方 包 括 血 管 內 皮 生 長 因 子 受 體 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR), 血 小 板 衍 生 生 長 因 子 受 體 (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), 和 纖 維 母 細 胞 生 長 因 子 受 體 (fibroblast growth factor receptor, FGFR), 以 及 細 胞 激 素 受 體 (cytokine receptor, c-kit), 可 藉 由 影 響 不 同 的 訊 息 傳 遞 路 徑 而 抑 制 血 管 新 生 藥 物 動 力 學 吸 收 : 口 服 pazopanib 後 達 到 最 高 血 中 濃 度 的 時 間 中 位 數 為 2 至 4 小 時 在 Phase I 的 研 究 中,Pazopanib 每 日 劑 量 超 過 800 mg 時,AUC 或 Cmax 並 沒 有 同 時 增 加, 因 此 每 日 建 議 劑 量 不 超 過 800mg Pazopanib 口 服 生 體 可 用 率 約 14%~39%, 錠 劑 壓 碎 後 服 用 會 增 加 pazopanib 的 生 體 可 用 率 約 46%,Cmax 可 增 加 至 2 倍,Tmax 減 少 2 小 時, 因 此, 為 避 免 增 加 藥 物 暴 露 量,VOTRIENT 錠 劑 不 建 議 壓 碎 服 用 若 與 食 物 併 服 會 增 加 pazopanib 的 全 身 暴 露 量, 與 高 脂 或 低 脂 食 物 併 服 也 會 使 AUC 與 Cmax 增 加 大 約 2 倍, 因 此,pazopanib 應 於 空 腹 服 用, 至 少 餐 前 1 小 時 或 餐 後 2 小 時 服 用 分 佈 :Pazopanib 與 人 體 血 漿 蛋 白 結 合 比 例 超 過 99% 在 10 至 100 μg/ml 之 間, 此 結 合 比 例 不 受 濃 度 影 響 體 外 試 驗 結 果 顯 示 pazopanib 是 P- 醣 蛋 白 (P-glycoprotein, P-gp) 及 乳 癌 阻 抗 蛋 白 質 (breast cancer resistant protein, BCRP) 的 受 質 代 謝 : 體 外 試 驗 顯 示 pazopanib 主 要 由 CYP3A4 代 謝, 少 部 分 由 CYP1A2 與 CYP2C8 代 謝 排 除 : 服 用 建 議 劑 量 800 mg pazopanib 後, 平 均 半 衰 期 為 30.9 小 時 主 要 是 經 由 糞 便 排 除, 腎 臟 排 除 的 部 分 僅 佔 投 予 劑 量 的 <4% 在 中 度 肝 功 能 不 全 的 病 人 (Total bilirubin >1.5~3 x ULN) 中 Pazopanib 的 排 除 會 降 低 至 一 半, 因 此 在 中 度 肝 功 能 不 全 的 病 人 建 議 每 日 劑 量 為 200mg 藥 物 交 互 作 用 體 外 試 驗 結 果 顯 示,pazopanib 在 人 體 肝 臟 微 粒 體 內 的 氧 化 代 謝 主 要 受 到 19
CYP3A4 的 影 響,CYP1A2 與 CYP2C8 的 影 響 較 少 因 此 CYP3A4 抑 制 劑 及 誘 發 劑 可 能 會 影 響 pazopanib 的 代 謝 CYP3A4 抑 制 劑 : 併 用 pazopanib 與 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 ( 例 如 : ketoconazole ritonavir clarithromycin) 可 能 會 增 加 pazopanib 的 濃 度 若 必 須 併 用 強 效 CYP3A4 抑 制 劑, 則 應 考 慮 降 低 VOTRIENT 的 劑 量 葡 萄 柚 汁 會 抑 制 CYP3A4 的 活 性, 可 能 因 而 增 加 pazopanib 的 血 中 濃 度, 故 應 避 免 飲 用 CYP3A4 誘 導 劑 :CYP3A4 誘 導 劑 ( 例 如 rifampin) 可 能 會 降 低 pazopanib 的 血 中 濃 度 若 無 法 避 免 而 需 長 期 服 用 強 效 CYP3A4 誘 導 劑, 則 不 應 使 用 Votrient 臨 床 療 效 Pazopanib 的 臨 床 療 效 在 Phase III 臨 床 試 驗 中 得 到 證 實 在 一 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 為 對 照 組 的 臨 床 試 驗 中, 共 收 入 435 個 局 部 晚 期 或 轉 移 型 腎 細 胞 癌 病 人, 所 有 病 人 依 2:1 的 方 式 隨 機 分 配 到 Pazopanib 或 是 安 慰 劑 組, 試 驗 設 計 的 主 要 評 估 指 標 為 無 惡 化 存 活 期 Progression free survival (PFS), 次 要 終 點 為 整 體 存 活 期 Overall survival (OS) 結 果 顯 示,Pazopanib 治 療 期 中 位 數 為 7.4 個 月, 相 對 安 慰 劑 組 為 3.8 個 月 無 惡 化 存 活 期 的 Pazopanib 組 為 9.2 個 月, 相 對 安 慰 劑 組 為 4.2 個 月, 比 安 慰 劑 組 之 風 險 比 值 為 0.46 (P<0.0001) 而 在 次 群 組 風 險 值 分 析 當 中, 不 管 在 不 同 年 齡 層 之 前 接 受 過 的 治 療 次 數 疾 病 部 位 或 是 分 期 等, 接 受 Pazopanib 治 療 均 可 以 降 低 死 亡 風 險 在 副 作 用 方 面, 常 見 的 副 作 用 包 括 高 血 壓 (46%) 髮 色 改 變 (39%) 腹 瀉 (38%) 食 慾 不 振 (24%) 和 噁 心 (24%), 在 實 驗 數 值 上 的 不 良 反 應 包 括 低 血 鈉 (7%) 和 肝 指 數 升 高 (AST/ALT: 7%/6%), 在 試 驗 中 有 兩 例 嚴 重 不 良 反 應, 分 別 為 猝 死 和 胃 腸 道 出 血 根 據 上 述 Phase III 臨 床 試 驗,FDA 和 EMEA 通 過 Pazopanib 作 為 腎 細 胞 癌 的 新 藥,NCCN guidelines 也 將 Pazopanib 定 位 為 治 療 復 發 或 第 四 期 腎 細 胞 癌, 且 無 法 以 手 術 治 療 之 病 人 的 第 一 線 用 藥, 對 先 前 已 使 用 過 免 疫 療 法 治 療 無 效 的 病 人 仍 可 使 用 目 前 並 無 與 其 他 標 靶 藥 物 療 效 比 較 的 文 獻, 在 NCCN guideline 中 將 Pazopanib 與 其 他 標 靶 藥 物, 包 括 Sorafenib Sunitinib Temsirolimus 並 列 為 第 一 線 用 藥 七 結 語 20
腎 細 胞 癌 治 療 主 要 以 手 術 為 主, 包 括 部 分 腎 臟 保 留 性 手 術 根 除 性 腎 臟 切 除 術 或 加 上 淋 巴 結 切 除 術 細 胞 減 量 性 腎 切 除 (cytoreduction nephrectomy) 放 射 線 治 療 作 為 腦 轉 移 或 骨 轉 移 的 緩 和 治 療 晚 期 或 轉 移 性 腎 細 胞 癌 對 化 學 治 療 或 荷 爾 蒙 治 療 的 效 果 很 差, 過 去 主 要 依 賴 細 胞 激 素 (cytokines) interferon-α 或 interleukin-2 的 免 疫 治 療, 一 般 而 言, 免 疫 治 療 無 法 大 幅 延 長 病 人 存 活 期, 高 劑 量 interleukin-2 治 療 可 使 一 小 部 分 病 人 長 期 存 活, 但 毒 性 太 強, 能 承 受 的 人 少 近 幾 年 標 靶 治 療 已 逐 漸 成 為 轉 移 性 腎 細 胞 癌 的 治 療 選 擇, 雖 然 研 究 缺 乏 標 靶 藥 物 間 的 臨 床 療 效 比 較, 依 目 前 的 文 獻 來 看 Pazopanib 與 其 他 標 靶 藥 物 的 副 作 用 類 似, 同 樣 能 增 加 無 惡 化 存 活 期 與 整 體 存 活 期, 對 於 治 療 晚 期 或 轉 移 性 腎 細 胞 癌 適 應 症 的 核 准, 給 予 治 療 多 了 一 個 新 的 選 擇 參 考 文 獻 1. Escudier B, Kataja V. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2009;20:81-iv2. 2. Price P, Sikora K, Illidge Y, eds. Treatment of Cancer. fifth ed. Oxford: Oxford University Press; 2008. 3. Guidelines on Renal Cell Carcinoma (Full Guideline - 2010 - ENGLISH). European Association of Urology, 2010. 4. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase iii trial. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1061-8. 5.Votrient 藥 品 仿 單 21
附 件 一 votrient 用 藥 資 訊 學 名 pazopanib 商 品 名 Votrient 適 應 症 晚 期 腎 細 胞 癌 之 第 一 線 治 療, 或 用 於 已 接 受 細 胞 激 素 (cytokine) 治 療 失 敗 之 晚 期 腎 細 胞 癌 患 者 機 轉 為 口 服 的 血 管 新 生 抑 制 劑, 主 要 作 用 的 地 方 包 含 血 管 內 皮 生 長 因 子 受 體 (vascular endothelial growth factor receptor) VEGFR, 血 小 板 衍 生 生 長 因 子 受 體 (platelet-derived growth factor receptor) PDGFR, 和 纖 維 母 細 胞 生 長 因 子 受 體 (fibroblast growth factor receptor) FGFR, 以 及 細 胞 激 素 受 體 (cytokine receptor) (c-kit) 建 議 劑 量 VOTRIENT 之 建 議 劑 量 為 800mg 初 次 劑 量 調 降 時 應 調 整 為 400 mg, 接 續 的 劑 量 減 少 或 增 加 應 根 據 個 別 患 者 的 耐 受 性, 每 次 調 整 200 mg VOTRIENT 之 劑 量 不 應 超 過 800 mg 用 法 一 天 一 次, 空 腹 時 口 服 800 mg( 至 少 於 用 餐 前 1 小 時 或 用 餐 後 2 小 時 ), 不 可 壓 碎 使 用 藥 物 交 互 作 用 懷 孕 分 級 授 乳 婦 女 劑 量 調 整 避 免 與 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 及 誘 導 劑 併 用 D 依 狀 況 考 慮 停 藥 或 是 停 止 哺 乳 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 的 VOTRIENT 劑 量 應 調 降 至 每 日 200 mg 輕 度 肝 功 能 不 全 患 者 不 須 劑 量 調 整 目 前 沒 有 嚴 重 肝 功 能 不 全 患 者 的 資 料 尚 未 分 析 完 畢, 因 此,VOTRIENT 不 建 議 用 於 此 類 患 者 健 保 給 付 規 定 1. 可 用 於 第 一 線 治 療 晚 期 或 轉 移 性 腎 細 胞 癌, 其 病 理 上 為 亮 細 胞 癌 (clear cell renal carcinoma) 2. 本 品 使 用 無 效 後, 不 得 申 請 使 用 temsirolimus 或 其 他 酪 胺 酸 激 酶 阻 斷 劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 等 藥 品 3. 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用, 每 次 申 請 之 療 程 以 三 個 月 為 限 送 審 時 需 檢 送 影 像 資 料, 每 三 個 月 評 估 一 次 22
4. 病 人 若 對 藥 物 產 生 耐 受 性 不 佳 (intolerance), 則 以 原 來 藥 物 減 量 為 原 則, 若 嚴 重 耐 受 性 不 佳, 可 以 換 其 他 TKI (Tyrosine kinase inhibitor) 副 作 用 可 能 出 現 的 嚴 重 副 作 用 : 肝 毒 性 QT 延 長 Torsades de pointes 出 血 事 件 動 脈 血 栓 事 件 胃 腸 道 穿 孔 及 瘻 管 常 見 副 作 用 : 腹 瀉 高 血 壓 髮 色 改 變 噁 心 疲 勞 食 慾 不 振 嘔 吐 23
藥 劑 部 102 年 4 月 -102 年 6 月 藥 品 異 動 通 告 主 旨 : 藥 品 異 動 通 告 事 由 : 因 藥 品 缺 貨 或 停 產, 經 附 醫 萬 芳 雙 和 醫 聯 合 藥 委 會 決 議 通 過 取 代 藥 品 異 動 藥 品 名 稱 取 代 藥 品 名 稱 藥 品 適 應 症 及 藥 品 相 關 資 訊 ( 院 內 代 碼 ) ( 院 內 代 碼 ) (OULE500) (Cephalexin) (OCEPH) ULEXIN '500mg' Cephanmaycin (Cephalexin) 500mg cap. 1. 適 應 症 : 葡 萄 球 菌 鏈 球 菌 肺 炎 雙 球 菌 腦 膜 炎 球 菌 及 其 他 具 有 感 受 性 細 菌 引 起 之 感 染 Vitamin K1 Tab. (Phytomenadione) (OVITK1) Hicalol 0.25mcg (Calcitriol) (OHICA) Bacitracin-Neomycin oint 30gm/tube (TBAC-N) Phytomenadione (Vit. K1) tab. (Phytomenadione) (OPHYT) U-CA 0.25mcg (Calcitriol) (OU-CA) Biomycin oint. 40 g (TBIOM) 2. 本 品 項 為 同 成 分 同 劑 量 取 代 1. 適 應 症 : 凝 血? 元 過 低 症 外 科 手 術 之 出 血 預 防 及 治 療 閉 塞 性 黃 疸 新 生 兒 黃 疸 2. 本 品 項 為 同 成 分 同 劑 量 取 代 1. 適 應 症 : 佝 僂 症 軟 骨 病 促 進 鈣 磷 吸 收 變 他 命 D 缺 乏 症 過 敏 性 疾 患 2. 本 品 項 為 同 成 分 同 劑 量 取 代 1. 適 應 症 : 急 救 預 防 及 減 緩 皮 膚 刀 傷 刮 傷 燙 傷 之 感 染 2. 本 品 項 為 不 同 成 分 不 同 劑 量 不 同 包 裝 量 取 Ulexin 250mg (Cephalexin) (OULE250) Cephalexin 250mg (Cephalexin) (OCEP250) 代 3. 本 品 項 成 分 為 Neomycin 5mg/g + Tyrothricin 0.5mg/g,40g/tube 1. 適 應 症 : 有 感 受 性 細 菌 所 引 起 之 泌 尿 生 殖 道 呼 吸 道 柔 組 織 及 皮 膚 等 感 染 症 2. 本 品 項 為 同 成 分 同 劑 量 取 代 通 告 主 旨 : 藥 品 異 動 通 告 事 由 : 經 附 醫 萬 芳 醫 雙 和 醫 聯 合 藥 委 會 決 議 通 過 取 代 藥 品 異 動 藥 品 名 稱 取 代 藥 品 名 稱 藥 品 適 應 症 及 藥 品 相 關 資 訊 ( 院 內 代 碼 ) ( 院 內 代 碼 ) Diltelan SR 90mg Nakasser SR 90mg (Diltiazem) (Diltiazem) 1. 適 應 症 : 高 血 壓 (ODILT) (ONAK) 2. 本 品 項 為 同 成 分 同 劑 量 取 代 Antipain patch (Flurbiprofen 40mg) Flurbi PAP 40mg/patch 1. 適 應 症 : 變 形 性 關 節 症 肩 關 節 周 圍 炎 肌 腱 腱 24
(TANT) (Flurbiprofen 40mg) (TFLUR) 鞘 炎 腱 周 圍 炎 上 腕 骨 上 髁 炎 筋 肉 痛 外 傷 後 之 腫 脹 疼 痛 等 諸 症 狀 的 鎮 痛 消 炎 2. 本 品 項 為 同 成 分 同 劑 量 取 代 通 告 主 旨 : 新 進 藥 品 通 告 事 由 : 經 附 醫 萬 芳 醫 雙 和 醫 聯 合 藥 委 會 決 議 通 過 為 緊 急 採 購 藥 品 藥 品 名 稱 藥 品 相 關 資 訊 ( 院 內 代 碼 ) Exforge FC Tab 5/160mg (Amlodipine besylate/valsartan) 1. 適 應 症 : 治 療 高 血 壓, 此 複 方 藥 品 不 適 合 用 於 起 始 治 療 2. 本 品 項 為 複 方, 成 分 為 :Amlodipine besylate 5 mg / Valsartan (OEXFO) 160 mg PG2 Inj. 500mg (Astragalus Membranaceus) 1. 適 應 症 : 適 用 於 癌 症 末 期 因 疾 病 進 展 所 導 致 中 重 度 疲 勞 症 (IPG2) 狀 之 改 善 25